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谈一谈一期临床或者零期临床的注意点

刘富鑫CMO
其实能上一期,基本上药物在动物上安全性和有效性也看到了,但一期我们最主要观察其实是它的安全性跟耐受性。
 
针对不同的适应症,比如肿瘤和非肿瘤,它临床设计方案上是有差别的,所以核心点是方案设计这块一定要搞清楚。
 
第二点是一期的时候尽可能收集不同人种的差异,不要放在二三期再去做深度差异,一期就会给指向性你的药物在哪里做会更好。ICH E17提出的新观念,尽可能在早期阶段爬坡阶段就引入不同人种进行考察。ICH还提出要增强患者的多样性,受试者多样性。里面有一点我觉得很好的,对于药效,如果你的药物明显就对健康人没有任何获益的,本来就是试验药物,它有可能会带来一些潜在风险的情况下,其实可以适当的引入患者。引入患者的好处是它本身就是因为疾病本身导致没有药可治,我可以在一期的时候来看它的 PK PD,主要还是安全。这样把你的患者跟健康人进行更多的放大后,可以及早的获得你想得到能不能进到二期的数据。
 
第三点,还要回归到你药物本身的靶点的机制在哪里,这个靶点的机制决定了你是单一疗法治疗还是末线疗法治疗还是add on,因为像美国很多的药都是add on,它已经有SOC在那放着,我在SOC的基础上,再加上我的疗法让你的基标准法做得更好或者让你的标准方法需要的时间更短,疗效更好。
 
总之,如果以安全作为最主要核心的指标话,要看你的适应证,要看你怎么爬坡。
 
零期是用小样本,小剂量,低于15个患者,一般是7到8个患者,给他非常低的剂量,看他的反应,他会尽最早的时候获得人体数据,知道你一期的设计,但是也有人把零期再往前延伸一下动物跟人相互结合的。所以这个对你药物本身的了解或认知。

2022-12-15 64
很多企业在疼痛领域的研发都是想解决传统药物成瘾性的问题,也尝试过NGF、抗体这些方面,但是都失败了。熙源安健做疼痛领域,有什么差异化的策略?

刘富鑫CMO
差异化从临床设计上,可能是适应症的差异化,适应人群的差异化,但是往前推应该更多的是分子的作用机上有没有差异化,它在PK上有没有差异化,它的药效上有没有差异化,才能更多地去临床转化。
 
如果要做差异化,我觉得第一点应该要对疾病有一定的了解。疼痛有两类,一类是伤害刺激疼痛,比如刀割伤、化学物刺激等等,另一类的是神经病因疼痛,如糖尿病足、带状疱疹、HIV等。 2021年的时候,其实国际社会已经对疼痛又加了新的分类,叫可塑性一次性伤害疼痛,第三种疼痛是在前两种疼痛无法解释的情况下产生的新疼痛。
 
第一种伤害刺激疼痛,它大部分的原因是因为外周伤害感受刺激器受到了伤害刺激,这个伤害刺激可以是炎症、化学物质、机械伤、物理灼伤。当产生刺激的时候,在外周伤害刺激感受器终端就会形成所谓的炎症“汤”,里面包含各种炎症因子,如NGF、TNF、pge2等。所以这些伤害刺激在前端的时候,如果想差异化,就只能是差异化引起这个疾病的病因是什么样子,我的药是不是针对某一种病因能够导致它。
 
第二种神经类的疼痛,用阿米替林等中枢调控抑制传输的药物。所以要做差异化,其实最先还是要找到差异化这个疾病的分类。
 
以NGF抑制剂为例,NGF抑制剂其实是个非常大的药物,礼来花了21亿美元,入组18000人,在2021年的时候,FDA 拒绝获批。我看了其中的数据,其实它可以做部分差异化的,如果能把引起RPOA这些人群区分出来是有可能上市的。
 
做了骨关节痛失败后,又转战做癌症疼痛,礼来做了100患者,里面有两到三个人出现了骨坏死,最终这个项目又停掉了。后面又开发成兽药,最终获批了。
 
所以差异化我觉得很简单,其实是你要找到最核心的点在哪里,是你的患者可以差异化还是疾病的程度可以差异化还是在前端的靶点就可以差异化,这样你的产品才能做出差异化。
 
临床异质性很强,同一个疾病,它的发病原因都是不一样的,哪怕有同样的表现,可能不是同样的疾病。比如AD和遗传痴呆症状有重合,但是发病机制不一样,很有可能在一些人群上都可以作为你的靶点来看,但是在药物研发的时候就要把这部分人给区分开,不然就可能失败。

2022-12-15 63
从临床的角度,谈一谈桑枝总生物碱最终能获批,它的价值体现有哪些?

杨红振副总经理
有效、安全、依从性好,这是做临床的三大准则。在糖尿病这块,它的不同靶点的新药,也是按照西药的模式去开发的。
 
其实我们中药这方面有中药的优势在,西药的单独靶点,它的作用相对会比较强一些,但是它的不良反应也会更多。所以很多时候是疗效和安全的均衡,怎么均衡最好,这是第一点。
 
第二点,我们很多时候在产品差异化开发的时候要考虑到,我们现在的很多的慢性疾病,实际上它的异质性是特别强的,不管是肿瘤、糖尿病,它的发病特点,发病原因,发病时空的差别实际上都非常大。每一个患者,尽管体现出来的一些症状是类似的,但是可能背后的病因,细节上的差异是非常的。所以从这个角度,用单一靶点的药物针对于异质性很强的疾病,它可能针对部分的患者是有一定疗效的,但是整体上还是有限的。我们通过一些药物的组合,实际上有可能达到更好的疗效。
 
像桑枝总生物碱三个组合,它实际上是很明确的三个成分组合或者复方。而恰恰每一个都发挥一定的作用,每一个产生的毒性都没这么强,所以从这个角度才真正在临床上能够体现出来,才能真正跟西药比。因为在做三期临床的时候,我们除了跟安慰剂比,也跟西药做了头对头的比较,跟西药比,疗效这块是可以相当,但是安全性比它更好。所以这个结果一出来,不管是CDE还是相关的专家,对这个产品立刻就认可。
 
因为有不同的成分,所以能够减少单一成分长期服用所造成耐药的情况。其实我们三个成分都是直接从天然的桑枝里提取出来,而且这三个成分的配比都是平移,没有改变。
 
未来针对异质性很强的慢性疾病,将来组方是大趋势。我们这个产品恰好迎合了这个趋势。

2022-12-15 56
关于“中国医生还是偏诊疗”观点
在美国,我们原来的PI,工作是五天,其实只有两天是看门诊跟病房的,其他两到三天是可以教学跟科研的。美国的PI会详细记录下病人的发病情况,用药的情况,预后的情况,他会挑出特别好的发文章。如果没有特别好的,他也会想这些人群是不是可以纳入到对某些药物的RCT或者可以划到RWS上。因为如果他不去思考这些的时候,他只是变成接受方做临床试验是很难的,因为每个人的精力都有限。
 
但是在中国,知名的PI非常的忙,而小医生又没有资源。当我们去追求大PI或者知名PI的时候,有时候PI的资源是没办法普及到下面的项目。第一,他精力不够,第二,他也没有更多人手来做的事情。
 
比如我们当时做脑卒中项目,请天坛医院王院长做我们的牵头PI,他挑出几个骨干,做我们骨干PI,但是我们核心的底牌是下面三四线城市想做临床试验,但是没有机会做试验,又爱学习想学习的医生,他们就会特别上心来做临床试验,而且他们的配合度也非常高,愿意倾听。
 
我其实是感觉中国的医生,尤其像肿瘤大量发展的情况下的这几年,能看到中国的临床医生想做临床试验,也在逐渐地接受临床试验,但是对临床试验的思考还是不够多,因为他没有时间。对于申办方,其实我们也非常希望借助像CRO力量或者借助其他力量跟PI谈,可以更从容,花更多时间去了解这个方案,吃透这个方案,这样做出的数据才是好的数据。

根据以前的工作经验,谈一谈临床的痛点
实际上我们临床医生的用药,它对药或者药和药之间的差别,在西医体系里,它是由临床药师来指导合理用药的。我国的医生主要是诊断,药物的治疗更多是临床药师。而我国的体系没有临床药学,国外都是读了临床,博士毕业再读药学才能成为临床药师。而我国不具备这个土壤,仿制药是没问题,但是随着创新药越来越多,以现在的临床医生传统的学科,包括他的经历不能很好的支撑。所以我们要做认知的平台,更好的把门槛降低,让更多的医生和患者了解。
 
另外,现在的临床试验入组标准非常严苛,都是肝肾功能各方面非常好,疾病非常窄。实际上是非常窄的人群,身体各方面状态非常好,而且没有合并疾病,合并用药的问题,但是实际在临床应用中不是这样的环境。在这个环境里,我们就更强调个体化用药,这是国家提了十多年个体化用药。个体化用药如果没有个体化人群的医药研发,怎么可能走到个体化用药,而且临床医生又忙,他在医药的领域上又有天然的学科缺失,这就是很大的问题。这就是为什么凯普顿要把速度提快,以终为始地让病人参与到药物研发,让医生参与到药物研发里,其实是为了尽可能把个体化人群做到医药研发中。
 
我们凯普顿就是围绕着四大人群,围绕着申办方,做研发投入的人群,围绕着科学家医药从业者,研发从业者的人群,再围绕着临床应用的医生,再围绕着患者患,凯普顿现在围绕着四大人群的生态圈经营。
 
我们现在是用临床试验,用某一个疾病把我们的申办方、从业人员以及医生和患者串起来,争取每一个疾病这四类人群能够串起来,形成一个闭环,更加高效地为科学家服务。

复盘桑枝总生物碱片这款新药的开发策略,从临床前、临床阶段及监管各方面
我们的产品要从三到四个维度进行开发。
 
第一个维度,在获批上市前,从面对监管的角度,中药标准化这块是非常重要的。这也是中药说了二十多年的现代化,但是真正要落地实际上还是很艰难的原因。能把几个主要的成分做得很清晰,并且每个成分的含量比较稳定,从而能够纳入标准,实际上是这个药物从药学方面成功的最重要方面。
 
第二维度,扩大这个产品的适用范围。在临床前实际上要提前做一些布局,从而能够让我们的产品从上市之日起,逐渐地能够把一个产品能够做得更大,并且做的更精。所以从这个角度,上市只是这个产品的起点,像桑植总生物碱片的作用特点是多重药理的作用,能够在多个方面调节人体的代谢,包括糖的代谢、脂的代谢等等,从而让它能够有更多的用途,它除了降血糖外,还可以进一步改善其他代谢相关的症状。那就要在它上市前,根据它的特点布局一些非临床的研究,在药物上市后,我们可以再进一步地去拓展它新的适应症。
 
第三个维度,我们把它的使用范围再进一步地增大,走国际化。目前这个产品是在中国一个地方使用,我们未来是可以推广到整个全球的范围。也是很多药企要走的一步,就是国际化的一步。
 
第四个维度,我们可能还会在这个基础上逐渐地研发新的产品。我们从临床前的研究把它的科学做得很深入,用来支持临床。上市用到临床后,又会反馈出一些新的线索,我们把这些新的线索再用到临床前,再去研发相当于这个产品的第二代、第三代或者下一代更好的产品出来构成一个循环。这个循环除了国内外还要推向国际。

对于创新药公司,在临床试验哪个阶段我们需要考虑专家等各方面的布局,面对国内巨头对市场的垄断有什么破局之策?
首先在产品做动物实验,包括药效学,IND立项环节上的时候,我觉得这个时候就可以找牵头PI。牵头PI不一定是诊疗的大咖,其实这个时候可能还是要找针对零期、一期比较聚焦有经验的临床PI。
 
这个环节渡过后,凯普顿现在创新药有二三期联动,实际上是三条线,围绕申办方如何把二期的统计数据和服务方分析出来,包括跟CDE如何做沟通及可能还要量产的产品要生产,这是一条线。再一个就是围绕着二期的结果,怎么去找趋势,找证据能够证明三期能够成功。这个环节上我觉得就需要去考虑二三期的牵头以及接下来要开展三期试验中心的布局。
 
凯普顿现在已经形成了一个标准化的经验,叫“1”“3”“6”,一般是10%的中心,负责学术,30%的中心基本上是各个二线城市、省会城市的学科带头人,这都是为了以后药品的销售,产品的推广;另外我们还有60%的中心是布局在三线甚至四线城市。因为我们尤其是做的像CNS,慢病,因为最终不管是医保还是病源,真正发病的时候都还在三四线。
 
这样的布局还不能解决他们通路完全解决的事情,最后我们凯普顿就是希望聚焦在某个领域上的医生和患者能够走到线上化。我觉着应该有一些平台,能够把专业门槛降低,能够让老百姓听得懂,横向地做比较,甚至能拿出我们临床试验中的数据及患者医生的一些客观的评价,让老百姓更好的获知,同时他们也能够高效地线上进行购买。
 
总之,在临床立项的时候找一期的专家就可以,到二三期再去布局有全国影响力的领头PI,在各个省市布局一些中心。最后我觉着还是要让真正有需要的人不在传统的渠道里被限制死,能够进行自由的购买,这样才能实现突围。

像CNS疾病缺少相关的动物模型,因为动物模型和人还是存在很大差距,从专业性角度,有哪些建议尽量来减少在临床过程中的麻烦?
如果从转化上,动物模型确实很难做到纯粹模拟CNS疾病发病的状态或者疾病病因的模型,20来年的发展,我们发现神经科学的进展,其实对疾病了解越深,它在不停地找所谓替代的评判指标。
 
我们以疼痛为例,很难找到一个慢性肌肉痛的患者,动物模型怎么做慢性肌肉痛呢?但是它有可能在慢性肌肉痛的基础上,能看到反射的环路是可以有更多去了解的。比如脊神经分布到四肢,分布到不同皮肤,不同区域的时候,它相对应的躯干部的皮结是已经固定的,所以当外周刺激的时候,信号会传导到脊髓,脊髓会传递到大脑,这是痛觉的感觉。不管是大鼠、小鼠、猴子、狗人,这个环路是一样的。所以可以更精简化看这个环路有没有发生改变,这是可以做到的。
 
但是还是有它局限性,因为确实在疾病慢性的进展过程中,它已经不是单纯的一次性环路的改变,它是个长期的变化,而且还带来情绪的变化。而情绪变化是动物是没办法来表现的。这个方面我觉得可能还是要通过一些image甚至看一些小动物的机电脑电,通过这些变化来看是否有变化。
 
比如偏头痛的患者,FDA已经把偏头痛认定为只靠解决疼痛是不能获批的。它的终点除了疼痛,还有一些恶心、呕吐、眩晕,这些很难通过动物来表现,但是它可以通过影像、脑电图可能来预测的。所以我们是不是也要跟临床大夫更多地沟通这个疾病,除了普通的诊断,有没有更多的手段在临床上发现了一些 biomarker,它可能不是蛋白或者激素升高,而是一种表现形式,比如是一种影像的表现,还是一种机电图的表现,这种表现是不是可以在反推在动物上可以实现,从而达到非常好的衔接或者相互印证的过程。

如何以终为始(基于临床价值的角度)来考虑新药研发的相关问题?
真正研发的链条非常长,会涉及接近60个学科,真正把一个药物推上市,非常复杂。在复杂的过程中,每一个过程的特点实际上是不一样。我们之前很多时候在进行临床前开发的时候,是以科学家的思维,从前往后做,先做成效性评价,再按照IND申报的要求去做相应的临床前研究,申报临床后,再具体地开展临床一期、二期、三期。
 
按照这个常规的节奏,实际上我们到了临床会发现很多问题。而这些问题恰恰是我们没有提前从临床的思维去指导临床前的研发。
 
所以我们要以终为始,对于药物开发最重要的是用临床的思维来指导临床前的研发,这块是非常重要的。我们尽管是在临床前开发的过程中,实际上提前要思考好我们药物未来在临床的定位,未来要实现的临床价值是什么,从而再返过头,去引导我们临床前要做哪些工作。
 
比如我们做一个抗肿瘤的药物。按照CDE申报,可能做两三个cdx模型就够了。但是如果要真正到了临床后,开展更顺利,做得更好。我们一定要进一步去开展相应的pdx模型,也就是患者来源的肿瘤模型。这样我们既可以顺利地申报,也可以无缝衔接,让我们的临床设计能够更加的合理,成功率也要高得多。
 
因为大量的数据表明,pdx模型有效和临床有效,它们之间相关性有80%以上,而pdx模型无效,临床无效,相关性也在80%左右。所以通过临床的思维提前考虑,有相应的数据作为支撑,就会大大提高临床阶段的成功率。

四个创新
疾病机制和靶点上的创新;研发操作模式的创新;临床治疗的创新;把药品推广让老百姓认知上创新

智能化装置能不能将其他装置替换掉?
智能装置这块倒有可能是一个弯道超车的机会,因为我国的人工智能包括大数据、互联网,还有一些传感器,这块的发展跟国外相比差别并不是很大。
 
未来的智能装置它核心的不能只是技术,而是要知道吸了多少药,吸入气流是对不对的。现在有三种主流,一种是靠声音,声音比较特殊,它只能是胶囊型的,因为胶囊震动有频率,通过听频率可以换算成流速,只适用于高频震动胶囊型,但是它也会被噪音污染。第二是靠压力传感器,压力传感器需要内置挑战比较大;第三是靠流量传感器,流量传感器是可以外置,但流量传感器需要非常小。
 
智能装置核心挑战还是传感器,其他的蓝牙互联网交互,App的开发以及未来可能把AI用在训练上可以更准确地预测,疾病的预警等,我觉得挑战并不是很大。
 
未来其实在智能化装置这块,我倒觉得我国可能会有弯道超车的机会或者缩小与国外的差距的机会。

谈一谈我国仿制装置和创新装置的设计、生产及审评这块的现状
大家可能觉得装置这块都是机械的问题,其实装置这块涉及的问题很多,它涉及材料学、结构设计、流体力学、粉体工程,其实它是个多学科组合。包括现在的仿真技术都要应用在里面。
 
从仿制装置,我们即使照着国外的装置超一模一样的抄,其实里面还是有很多难点的。哪些尺寸是关键的,哪些是非关键的,这要靠流体力学的仿真来解答。也就是仿制装置就很难,设计新的装置就更难。
 
我国新装置设计这块,能够完全理解装置核心,有交叉学科思维的人才现在还是很匮乏的,因为未来还要通过审查,对交互性、人因工程、还涉及到工业设计,药物递送时吸入制剂的一些要求,药典的要求、递送剂量的均一,还要对审评规则还要了解。
 
我国现在仿制装置可能做差不多,但是创新装置跟国外还是有很大的差距。

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