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能否利用合成生物学手段改造水稻种子,实现亩产万斤的目标?

张以恒体外合成生物学中心主任
其实这是由植物本身天性决定的,水稻你通过改造提高产量50%,我觉得是可行的,一倍我也觉得可行,但亩产万斤是不可能的,从理论分析就已经知道碳三植物的光合作用效率是4%,现在全株来说,它的效率只有2%,只有1/ 3变成了淀粉,所以算下来亩产万斤就是不可能,因为这是植物本身性质,植物不可能做全光谱吸收,只吸收了48%的光,是蓝光和红光,绿光是不吸收的。在合成途径中有大量的损耗,同时生物体自我繁殖要浪费大量能量,所以造成它的能量效率不可能很高。当你要把粮食实现超高产的时候,有几个必要的条件,一个是水一定要跟得上,要足够多的水,第二件事你要有足够的肥料。也就是把植物通过基因改造的方向实现亩产万斤,我的分析是不可能。但是人造光合作用是绝对可能的,比如那时候我们就提出了,用光伏电池板效率20%,你拿到光,光产生电,电产生氢,氢将二氧化碳合成淀粉,这个效率实现亩产万斤是绝对有可能的。
2024-03-29 20
将来人造肉技术成熟后,是否会减少对动物饲料的需求?合成生物学技术在这个领 域是否会面临冲突?

张以恒体外合成生物学中心主任
现在很多人做人造肉,其实我对人造肉不太看好,因为人造肉有很多种,第一种是用植物蛋白的,就是做高级豆腐,这肯定能产业化,生产成本肯定可行。第二种是微生物蛋白,比较高级的可能是用蘑菇一类的,就是真菌类发酵,这个从发酵成本来说不见得有太多的优势替代大豆蛋白,因为大豆蛋白现在售价差不多是1万人民币每吨,也就是你用替代的方法如果做不过1万块钱每吨,作为替代大豆蛋白这件事就可能很难做下去了。
 
但是做蘑菇肉的成本可能是15, 000或2万,它取代鸡鸡肉蛋白,猪肉蛋白倒是可以。谈到另一个方向,就是用组织培养生产肉,我觉得根本永远不可能产业化,它的产业化只能满足某些人的特殊需求,但是绝对无法替代传统饲料。传统饲养行业生产的蛋白,牛肉猪肉的价钱是不一样的,还有饲料转化率,考虑到这些成本,像用组织细胞培养的蛋白,它的成本永远不可能降到这个水平,因为它的培养基和转化率一看就知道它的成本怎么也降不下来。
 
有时候我觉得人造肉有点像个伪命题,看得很热,但是大家可能没有仔细地思考。在现有阶段,中国比较便宜的蛋白还有一个来源就是全蛋粉,全蛋粉的价钱就是1万多块钱一吨,你要做得比它便宜,几乎用现有的手段都很难实现。
2024-03-29 0
如何选择健康糖品种?阿拉伯糖是一个可行的选择吗?

张以恒体外合成生物学中心主任
健康糖这个领域比较大,糖首先是一个万亿产值的巨大产业,所以不可能存在一个新的糖品种能取代所有的糖,我们必须要区分不同的领域、不同的使用空间。对我来说,比如蔗糖本来是1.7亿吨,你不可能取代,那么针对蔗糖领域一种方法就是帮现有的蔗糖变得更健康,那阿拉伯糖可能就是很好的选择,因为在蔗糖中添加3.5%-5%的阿拉伯糖,人体就不会代谢蔗糖了,那么蔗糖行业就变成健康的了。
 
另一方面我们可以看到果葡糖浆全球差不多是2,000万吨,那么大家现在都知道果葡糖浆越来越不健康,那么取代果葡糖浆更好的糖应该是阿洛酮糖和塔格糖。在一些细分领域,有些糖具有特殊的功能,比如抗肿瘤的糖,你可以用甘露糖,对老人健康来说,乳果糖是最好的,所以对于糖这个领域来说,根据不同的产品、不同的应用场景,会出现很多复配的糖,满足不同的需求,比如对饮料、烘培和普通保健食品,他们要求是完全不一样的,谈不上谁是最终的赢家,应该是很多产品同时共存的。
2024-03-29 1
在制糖过程中采用合成生物学方法可能面临的监管问题是什么?对于微生物引入等 问题,监管机构持什么样的态度?
关于监管其实也是比较头大的问题,尤其我回来以后,我意识到在中国用替代方法来生产,尤其用生物方法取代传统方法,对产品申报来说其实是有不同门槛的,其实最难做的可能是食品,国家对食品的安全管理特别深,其次最容易的可能是动物饲料添加和医药,尤其医药的生产的时候,API只要产品质量好,只要做总能做过去的。
 
在食品添加领域,国家的监管特别严,比如现在健康糖领域比较热门的阿洛酮糖,其实过了这么多年国家算是批了,对生产企业来说,我们可以学习参考的就是可以玩一些“擦边球”,一开头可能就是为海外生产,再考虑为海外进口来使用,也就是一开头其实国家可能不批准,但是睁只眼闭只眼,就让你们偷偷摸摸做了,起码你可以出口满足海外需求,因为对海外来说,他认为只要你能保证原料完全是对的,比如多肽酶的残留、核酸的残留,所有的残留都很低就可以直接使用了。
 
在海外,尤其欧盟的标准在转基因都是比较低的,但在中国可能需要很多时间做,比如去年阿洛酮糖,因为中粮来做,就做过了,所以这也是为什么中国现在有很多企业都开始集中生产阿洛酮糖。这里面就存在监管怎么过去?但是很多时候我们也意识到监管其实很多时候是可以做过去的,只是一般企业如果市场不够大,可能没有足够的动力去做这件事,比如我们现在所做的塔格糖的生产方法,我们现在正在进行食品安全申报,根据我们跟农业部和卫健委的沟通其实是可以过去的,但是需要很长的时间,你要把文件做得非常完美,一级级报是可以做的。
 
从整体方向来说,国家是支持用生物法替代传统生产方法,但是可能对于行政管理部门他们存在一些风险,因为中国对转基因有时候是终身追责的,大家不愿意冒风险,把它卡在那,但实际操作起来可能还是有擦边球可以用的。
 
如果是另一些领域,比如秸秆制粮,其实我们讲的“粮”不是给人吃的,是给动物吃的,那么做动物饲料添加物的门槛就放得非常低了,也就是非常容易过,这是国家的重大需求,尤其国家已经批准首钢朗泽的梭菌蛋白作为动物饲料添加,其实它的安全性并不是那么好,国家都同意添加。其实饲料添加从长远来说,我们并不担心国家审批。如果做能源领域,只要性能足够好,价格足够便宜,其实国家是不管这件事的。
合成生物学制造的药物中,监管机构对于酶残留、核酸残留等杂质的要求是怎样的?
从监管的角度,还是关注你用新的制造方法制造的产品本身的安全性问题。我们用酶法的方法制造原料药实际上从监管的角度就担心酶的残留和核酸的残留,还有发酵微生物的残留。在监管方面,之前用合成生物学的方法制造的原料申报就是比较麻烦,现在因为国家就是对这个领域是鼓励的,所以这方面的项目的申报会越来越多。实际上我们只需要在做质量研究的时候,通过相应的方法检测我们的产品是不是有酶的残留,核酸的残留,当然这里包括降解的多肽残留都有相应的一些方法可以做检测,提供相应的文件给CDE,目前从难度上来讲不是很大,只是工作量会非常大。
合成生物学技术制备的新型蛋白在医疗器械和化妆品中的法规限制是什么?这些新 型成分的申报周期有多长?
化妆品和医疗器是完全两种监管,但胶原蛋白为什么市场这么火呢?因为它既是化妆品原料,又是医疗器械原料,所以它是医美和化妆品同时可以用。目前在我们国家化妆原料目录有8000多种。其实比国际上少,国际上化妆品原料目录比我们多一些,有的地方可以达到2万多种,像蛋白类的其实不算多,目前主要在护肤品市场用的蛋白原料有胶原蛋白、杏仁蛋白、弹性蛋白,还有贻贝提取物,它在医疗器械目录叫贻贝粘蛋白。还有一些提取蛋白,丝素蛋白,目前没有用合成生物学做丝素蛋白的,但是丝素蛋白也可以用合成生物学来做,不过还是要考虑经济效益。
 
在医疗器械中的蛋白,主要还应用在医美,医美主要就是胶原蛋白和贻贝粘蛋白,主要还是皮肤的创面敷料,另外胶原蛋白还可以作为填充,还可以填充注射使用的,所以种类不断多,现在我们也在尝试报一些创新的原料,比如丝聚蛋白就是天然保湿因子的前提,另外它的丢失会导致一些特性皮炎和湿疹,像这个蛋白既不在化妆品目录,又不在医疗器械目录,那怎么办?这就需要走创新原料的申请,创新原料的申请流程有点类似于原料药,但是流程要少些,主要是生物相容性一系列的实验,围绕你产品的功效有不同的验证方法和指标。基本上一年能把实验做完,申报周期可能取决于你材料本身的质量好坏。不过现在国家也鼓励创新原料的申请。
 
另外像胶原蛋白有很多亚型,不同的胶原蛋白有不同的功能,一型胶原蛋白和三型胶原蛋白是比较多的,但是不同的胶原蛋白在化妆品和医疗器械领域又不一样,在国家化妆品目录叫可溶性胶原的,在医疗器械里统一叫胶原蛋白,在新版的医疗器械申请材料中一般都是统一叫胶原蛋白不分型,但是每个厂家做的分型可能不一样。
如何在胶原蛋白行业中取得竞争优势?有哪些方法?
做胶原蛋白的企业非常多,那我们如何在这一领域迅速出圈呢?我们总结起来就八个字,就是“人无我有,人有我优”。
 
第一,怎样做到“人无我有”,我举个例子,因为生物护肤的蛋白种类是挺多的,胶原蛋白只是其中的一种,其实不同的蛋白具有不同的功效,有些蛋白其实构建起来难度就比较大了,像弹性蛋白,因为它疏水性氨基酸比较多的,但它功效是确切的,让皮肤富有弹性,所以像这些蛋白,市场上做的相对比较少,我们也有些独家的品种,我们是围绕着皮肤科所需要各种各样的蛋白而开发,而不仅仅局限于单一的胶原蛋白。
 
第二,怎么做到“人有我优”。比如胶原蛋白其实做起来难度不大的,因为它可以是天然提取的,也可以用合成生物学表达起来的,我觉得表达也不是很难,但是你要做好,其实它是有难度的。其实我刚才也跟大家交流了两点,第一点就是你的胶原蛋白能不能重现?用合成生物学手段做的胶原蛋白能不能重现天然胶原蛋白的结构和性能?比如天然胶原蛋白具有三螺旋结构,还可以自交联形成凝胶状。我们能做到的胶原蛋白,通过红外光谱、色谱,最后到电镜下面检测,它确实有三螺旋结构的功效,而且我们的蛋白含量在10毫升低于8摄氏度就会自组装形成一个胶冻状的胶原蛋白,像天然胶原蛋白一样的特性。
 
也就是我们用合成生物学手段能够做到天然蛋白材料的结构性能,而且能够做到人源化即使是从猪牛提取的天然胶原蛋白,也做不到人源化,我们还可以做到100%人源化的特点,这是一个。第二个,即便是天然胶原蛋白,它的稳定性依然是有限的。其实它DIC检测温度只在40- 60度,但如何能够做到突破化妆品生产中间的70- 80度,乳化15-30 分钟,其实这个点上是非常难做的,那在我们这个上通过一些结构生物学的手段,比如定向糖基化和羟基化的修饰,就DIC检测我们蛋白变性温度可以做到90多度,放在100 摄氏度水乳中间煮沸30分钟,蛋白也不会发生变性析出,这个就解决了行业的一些痛点。
基于活性成分多靶点运用的药食同源理念如何理解与应用?
首先这是个认知问题,其实我们过去对中药的认知可能有些偏差,就是我们要遵古、溯源、求实、创新,但是古人对有效成分是没有理解的,用现在的科技手段有可能有条件解决某一个植物,在某一个疾病上或在某一个靶点上是有效果的。
 
到底是什么起作用?通过不断的努力是能够发现的。举个例子来讲,我们普遍认为三七是皂苷起作用,通过认知以后发现皂苷的类别很多,至少有80多个,现有二醇类皂苷,还有三醇类皂苷,最后慢慢逐步发现真正起到活血化瘀的物质越来越清晰,所以从这个理论来讲,可能真正起价值的活性成分是很少的。
 
当这个东西活性成分已经确认,可能就是一个单体,当然也可能是一个组合物,比如我们上家服务的企业,他实际上是用三个成分组合形成的一个制剂。当我们确定这三个是活性成分的时候,那么我们可以采取合成生物的技术手段解决他的增量,所以合成生物技术是个手段,他可能能解决我们三七种子过程中存在的很多些问题,比如三七能够安神的化合物,可能就是单一的成分,可能是个微量成分,我们可以采取合成生物的技术来解决扩大它的含量,我们就是按照这样的逻辑关系来做。
 
所以实际上作为中药来讲,我们做的是传承精华,基于古人几千年、几亿人的病例应用,我们找到它发挥活性作用点到在哪里,犹如屠呦呦老师发现青蒿素,找到最后的活性单体成分,我们采取合成生物的方式呈现它,这是未来的一个趋势。
如何在合成生物学项目中构建技术壁垒以增加竞争优势?
其实从技术保密来说的确很重要,但是在中国菌种盗窃是非常普遍的,也就是从本科的时候老师就教你怎么偷菌种,一个菌种的确可以创造一个产业,甚至几个成功的公司,但是这些东西是很难持续的。中国工业生物制造存在一个问题,就是生产量很大,但是没有技术壁垒,从来都是红海,其实他们的利润率是非常低的,比如维生素C现在就做得非常惨,它就是赔钱的,这就造成一个新的技术只能维持3到5年的领先优势,随着菌种的流失,不能持续发展,就没有领先优势,剩下的结果就是比资源、比管理、比市场,实际对技术就不在意了。所以我们开始做的时候就想到怎么样增加护城河。
 
首先,像我们这样做体外,有个最大的好处就是不能繁殖复制,不能繁殖复制的结果就是很难让对手偷到你的菌种,你要偷菌种,那也是好多个菌种,所以它是一个互配的过程,有个很深的护城河。
 
第二件事,很重要的是怎么选择产品,因为我们是做制造,所以我们一般来选择大宗低值产品,当你做到大宗低值产品,它的规模本身也是一层护城河。比如在酶的生产上我们追求极致,我们用大肠杆菌或者枯草芽孢杆菌生产重组酶的时候,我们把酶的成本打到了250人民币每公斤,就是在制造上已经比别人便宜。很多实验室、工厂里能做到五百或一千,但是他不见得能做到二百五十人民币每公斤。
 
另外我们加了另一个护城河,就是我们的酶肯定都是改造的,绝对不会是天然酶,我们做了很多酶的改造,很多酶的改造点都是保密的,专利写得比较模糊。最后在工业生产的过程中,我们加了固定化酶,固定化酶其实是个很核心的壁垒,在医药中间体合成用的固定化酶,他们用树脂法,这些树脂法的固定化酶是特别贵,在我们大规模制造里是用不起的。所以我们对固定化的方法进行了深度开发,把成本压得很低。
 
所以我们是从酶的生产、酶的选择、图形的设计,还有互配,在整个过程中至少是加到 3到5个独立的技术门槛,进行组合,创造一个很深的门槛,最后还有一个规模效应也是门槛,这样能挡住绝大部分竞争对手。
卡波姆在国内和国际市场的表现如何?
卡波姆总体来说分日化型和药用型。日化型像我们在日常的洗手凝胶里或者疫情期间用的消毒凝胶里,包括你用的高级化妆品里可能都含有卡波姆。药用级和日化级主要就是合成的形式不一样,一个含苯,一个不含苯。
 
国内卡波姆主要是外用凝胶上,比如999皮炎平或者女性私护的产品,真正用在口服固体制剂里,在国内据我所知非常少,因为它比较难用,属于高端制剂,不好掌握。
 
而真正口服型的卡波姆大部分是在印度,我们知道印度是最大的仿制药生产国家,印度他对于API的专利他不认可,他认可制剂的专利,所以一个新的API出现了,他通过不同的制剂技术,绕过专利壁垒,进行仿制。我们都做过一致性评价,你要没有高端的药用辅料,完全依靠原来的配方,那你肯定就会侵权,所以他就是用卡波姆绕过其他缓控释制剂的专利。所以卡波姆的市场在国内和国外还是不一样的,我们希望我们新合成的CP颗粒能占有一部分卡波姆71G 颗粒市场。
哪些高级辅料目前还没有国产替代品?
目前没有实现国产替代的产品还是很多,比如羟丙纤维素,虽然也有国产,但是基本上中高端市场全部是被国外的供应商垄断,这是一个方面。
 
还有像高端的甘露醇,虽然我们国产甘露醇量很大,但是都是供应低端的。那么中高端像默克、日本富士、美国SPI的技术水平远高于我们,特别甘露醇是有晶型的,有个晶型叫Delta, Delta晶型目前来讲都是被国外垄断,但是最近好像有突破。
 
我们中国的辅料现在药典登记的只有335种,我们在用的大概543种,北美大概有2, 000 种,欧洲大概有3,000多种,实际上有很多的辅料,我们可能听都没听说过,因为有很多剂型我们都没见过。
 
包括我们现在一些高端微晶纤维素,其实国外的供应商占比也都是比较高的。还有一些像交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠,虽然我们国内有些企业可以生产,但是竞争力还是偏弱一点,所以我们呼吁国内的企业多支持中国的辅料。
直服颗粒是否属于新剂型?其定义和特点是什么?
直服颗粒实际上他们在研发的时候叫无水吞服颗粒,像颗粒剂或者是干混悬剂,我们是要用水冲服,这种剂型也是做成颗粒,但是它的颗粒并不是冲水,它是放到你口腔内,直接利用你的唾液分泌量直接服用,这里面需要的就是掩味技术特别强,对辅料的要求也非常高,那它是不是一个新剂型呢?它至少是在颗粒剂下面的一个亚型,我认为它应该是一个新剂型。其实刚开始申报的时候是无水吞服,但是唾液里面也含有水,最后药监委员会最后批的时候我没参与,但是我认为应该是一个新剂型。