那么我们这个伊利替康大家就是看到的这个申报的情况，这个仿制药也好，是改良性信药也好，这几个概念对吧在坐着。那么伊利替康本身就是如果我们严格的就按照美国的这个原因药仿制，那么我们希望买到这个原因药，但是这个原因药的这个参比之剂没进来。然后我们要买这个成皮树上参比之剂的话，一支就要两三万块钱。这可能是一个开发的，挡住了一些人的因素。哇那个成本。然后再说技术，那技术这个脂质体企业这个事情刚才概念上咱们都讲了，就这个不不再重复了。这个这个开发脂质体开发一个脂质体的项目，你有这个技术，这刚才说了开发成本有技术的门槛，还有一个市场这个伊利替康几年前有人提出了就是伊利替康脂质体的这个产品的临床确定性。那么有人质疑这个东西不管是从什么概念，就是脂质体这个概念没有像这个紫杉醇白蛋白这个概念这么清晰呀优势我说是临床治疗的优势。

 

然后这个大家为什么没有在我这是第二个因素，这是说了第二个因素，这个简就是回答为什么没有这么多的人去搞这个东西？然后再说这个技术上。那么就从脂质体你检验脂质体，就是纯分析的脂质体分析。那么从物理的一大串的这个就是从显微镜这个就是滤镜分布这些物理的这一套的检验设备。然后再说化学的分析的，因为这个脂质体都是没有这个紫外吸收的，你又是教室什么，什么电喷雾的这个CAD 检测器智普这些检测器对吧，这个接方法跟分析有机的就是放环的这些路数也是不一样的。

    

作为任何一个药企，如果它的这个就是职级，不是它的一个长期的方向，那么你是不是想系列化的去把这个平台给建起来，把这个事对任何一个公司都可能当时一个门槛儿对不对？这个国内做这个脂质体位球儿的这几公司大家也都知道几家，我就不具体点名字了，就是说你是不是脂质体是你想系列化作为长期你一个公司的发展方向。

 

然后你的团队产品线分析仪器这个制剂设备这么多的方方面面，我们的投入其实全世界在这个方向上并不是太多，包括微球都就是团队公司都不是特别多，对吧，都不是主流的这个制剂制制剂的技术方向。那么这两年因为想差异化一些比较高端的公司，然后他们的产品线不管是出于什么这个考虑，就是投资讲故事还是投于某一种技术突破，还是这个差异化就跟普通的这个纺织要差异化这种不同的思维，在走脂质体微球这些方向上。那么我们刚才提到了这个大概是四个主要的方向，团队产业线生产线、检测线这个东西。那么我就希望是紧伊力康脂质体刚才说连参米之际我都说了，那么这个在开发这些东西就是这一类东西。脂质体要考虑的问题有这么多，不光是前边的一个系列的问题，咱们讲的都是那些技术的东西。对吧，这个敷料什么的，这个就是仪器设备这投资团队什么的。那么这两个系列的问题就是讨论以后，大家对这个职题我想有一个比较直观的一个理谢了。然后在真正你上手做针，就是针对这个伊利替康或者是某一个脂质体的话，大家不用怕，建理理论上指尸体这个概念至少是 20 年了，这 20 年以上这个成功的例子也都有这个大家不用怕，但是如果你想只是耍一耍玩一玩这个事情，这个是不一，不一定合适。因为你再走一走，遇到真正的难题的时间，不管是工艺就是制剂工艺的难题，还是分剂检测的难题的时间，你可能会知难而退或者是半途而废，或者是做得很慢，这种就要慎重考虑。

脂质体这个 liposm 对吧，这个是它的特点，就是用这那个磷脂胆固醇可能是一两种磷脂加胆固醇，然后形成一个像油珠在这个 100 纳米左右，这么一个小的油珠把这个药包在里边。那么这个药可能是水溶性的或者是油溶性的。然后这个药在里边可能就是在在被物理的包裹，也可能这个药直接嵌在这个这个脂质体的双层对吧，它是一个脂质体内外两层，然后包了一层一层油或者一层水。然后这个芯是溶剂。

  

那癌细胞它为什么能够吸引脂体，癌细胞是快速增长的这个情况。那么它对这个营养的因素是吸收的比较快。对这个这个脂质体的这些东西，像也包括白蛋白这些东西有一定的亲和力对吧，它的叫什么呢？对我们包在这个脂质体里边的药，如果说是被癌细胞这个能够到他的这个癌细胞的器官上，这个就是对我们的癌症组织的聚集的效果是很好的。另外一个是抗菌类的药物对吧，这是两类的药物，是比较多的用脂质体。那么这个这个就它的目的都是为了这个传递有保靶向传递，然后降低它的毒性，然后延长它的半衰期，是这几个目的。

 

那么讲一讲这个脂质体，我们现在的这个就是主要的几个考虑的方面。一个是又讲到互料对吧，这个磷脂非常高纯度的这个磷脂，日本的，德国的这个德艳，包括我在美国做了这个项目的时间也是从这两个国家主要的公司去买。

 

好，然后再说一说这个就是脂质体的它的质量是几几个几个方就是几个要求。像这个物理的稳定性对吧，你形成了这个比如说 100 纳米一百一一一百三五十的纳米的粒径，它的均匀度，它，药的包封率对吧，百分之九十五九十九和什么？然后物理的稳定性，它过 10 天 20 天它多久能露出来。

 

不我们现在就这么说，我自己在做第一个脂质体项目，那是 20 年前，这个是一个抗癌药，我们就是涉及的一个具体的例子。当时超生非常的这个顺利，就是我们做包封，这个药实验室规模非常的扎顺利，这个始终能够达到百分之九十八九十九的这个报封率，就是超盛党史。然后这就是这个分子，我们小分子这边一个抗癌药，它的急性这个这个这个这个就是跟脂质体的这个急性不匹配。然后它在这个就是脂质体的这个注射液里边这个状态情况下，它的 load 这个速度超过了稳定性的要求，也就是说当时在 10 天 20 天它就漏出去 10% 以上。我们的制剂这个项目是一个失败的，这个要注射剂是成功的，但是这个脂质体当时这个项目是失败的，这是我做过第一个东西。那么我为什么讲这个例子呢？讲这个例子就是说我们在做把它做一个作为一个产品的时间，现在能。

  

 

现在的这个叫什么呢？生产设备和研究设备不一定都是一个路上的对吧，咱们说了微摄流几处，什么高压菌质这些东西都可能用上。然后你们再就是这个这个各个各个就是给大家这一些思考的方向吧。就是我们还是对原因要或者是你这仿制的这个目标，或者你设计你的分子就是改良制剂就是二类药，你改良改改良创新药这些在设计时间还是吃透你自己的分子？刚才我讲了一个创新药失败的例子，吃透你自己的分子，也吃透这个脂质体。好吧，我就说到这。

卡马西平是一个诺华的产品，是治疗癫痫和三叉神经痛的，它最开始上市的时候是一个速食片。那么后来这个它又上市了一个渗透泵技术的一个这个缓释片或者叫控释片。但是有一家这个仿制药和他批准了。但是自从这个仿制药批准以后，在 10 年期间没有第二家仿制药，这个当时这个就是我们这个就在想是为什么后来也问到了，就是说当初那一家这个企业在 10 年前这个上市的时候，因为那时候这载治疗窗的这个生物等效对这个指南要求不高。

 

就是后来就意识到对于载治疗窗的产品，它的这个 be 指南的这个接受限度要收窄。那么自从 FDA 收载了这个指南以后，就很难有人去仿它了，就是说按照打的那个标准就比较难了。那这个要的就是说一个它本身是渗透泵技术的。

 

第二个。总而言之就是既是渗透泵，同时它用到了多容积的这个系统，也用到了这个这个有毒的这个容器，还用到了不同规格的醋酸纤维素这个是在渗透控当中是比较少见，而且他还用到了其他的不同的致孔剂，一般都不同于这个传统的这个渗透泵的这个技术当中的这个质控器，就这是他一个有意思的地方，难的地方。

 

那么还有一个就是这个药大家都知道它是一个载治疗创的药，那么而且的话它的这个特别时间特别长，就是说它这个采血的点需要这个 70 天就是 240 个小时。所以说种种的问题，就是说 be 等效接收也难。制剂技术也是也有一定的壁垒，然后用到的一些辅料也比较难。这个片芯的筛选辅料也是一个难点，因为你它没有双层，它要有一定的渗透性，所以说这个片芯要有合理的这个就是这个辅料的一个组成，所以我们当时也做了很多设计。

 

另外一个这个产品就是刚才讲的这个渗透泵，那么这个需要多溶剂，但是我们又不能用这个二氯甲烷，所以说就需要改变它的一些这个醋酸纤维素和它的这个致孔剂的比例。也就是还是不是由于专利的限制，而是由于这个产业化的要求，就是需要变化它的这个辅料这个模控的辅料，当然它还要有这个压片过程也有挑战，包括这个包衣过程也有挑战，最后还要进行机构方的打孔。

 

还有要印字，所以专门为了这个产品的印字，我们专门到美国去买了它的印字机，高速的印字机要印的清楚等等。就是由放大的问题，有溶出曲线的随时间变化有稳定性的问题。我们一开始做的配方确实出现过这些问题，就是随着时间它溶出会下降，包括在最后的时间就是不能够溶解出来。那么这些问题也都是通过制剂里不断的摸索，就解决了这些融出的问题以及融出稳定性的问题。然后又去做预试验。实际上我们这个产品并不是说一次就能做成的。然后在这个基础上又去做这个正式的实验等等。就是也经历了这个这个辅料的绕过辅料的问题，经过经历了这个包衣的问题就是怎么样大规模的去把它包均匀的问题，包括激光打孔的问题，包括印制的问题，然后还要经历这个预实验的 be 的问题。所以还有最后正式实验，因为这个正式实验代价也很高。那么这个产品我们把美国的就在中国报了，应该现在是中国就是第一家报这个产品的，现在也到了综合审评阶段，应该是这很快就会批准的。

因为我知道的话就说，本身十年前这不是七二之前中国的话自己做空腹对象，那个时候的话主要是以药学为主，比如说你那个体外溶出，含量均匀度，阳光物质和参比制剂是一样的。我就基本上这个品种的话基本上差不多了，而且空腹的一样，一般仓位空腹相对比我们等下去。

 

这后来自从企业之后，中国向美国学习，就是不仅要空腹等效，还有参考也等效，这叫真正的生物等效性。那么一做的话对自己的标准的话，自己的难度就提高了很大的要求。所以创新要新，仿制要同，什么要同呢？就是药学相同，生物等效要相同。因为等效和疗效是紧密相连的，所以的话这就是他得做。

 

但是我们其实体外溶出和体内的话有时相关性不太好。它的体内和它的体外的话有时候目的不太一样。这就说你不做预BE的话，可能正式BE有可能会失败。你不做预BE的话，仅仅是说体外的话去看起来的话可能正式实验就会失败。正式实验现在一失败的话就成本就特别高。所以说预BE是对处方工艺的话一个前置的预判。这里的话是极其要帮助的，有是极有经济价值，而两个节省的大量的时间，这是它的必要性。它的前提条件常规般做了什么？看体外溶出看怎么样。

   

你转数太高了，体积太大了，有可能体内一下子有可能习惯很多项目的话相似很好，提的差异很大。是什么原因呢？因为我们的体量空浮的话可能是两个市场的水，可能为什么有容易它是餐后，因为大量食物食物完之后就是药物加进去之后它就可能差别很大。所以的话我们就是这次预BE的必要条件。

 

预BE和处方工艺的关联性什么原因呢？这边强调很好，所谓的社会等效就是一个要不然体外的一个释放崩解药物的什么的行为一般的 cmax 的话和药物的溶出速度有关系，速度越快，它 tmax 靠前， cmax 偏高。如果你用的速度变慢，tmax是靠后， Cmax 偏低。

 

所谓的所谓药材体的崩解，首先是崩解为颗粒，颗粒使得胃肠蠕动，那么颗粒的话再到那个肠道绒毛种植在绒毛中的局部的环境下面再去崩解，使用起 API ，API 的话再溶解成单一分子才穿透肠膜。那么影响这个过程的话就要处方的工艺，比如说你这个生了棒变成膜孔技术，你不做的话可能停留行为它不太一样，还你的辅料的变化也会影响。BE这些影响的因素还是基因型的变化，比如国外行的经济型发生了一些保护了，你变得突破另外一个基因型，你也才提的兴趣行为也要变化，这都会影响还利益的关系，还智力的应急度等等的话，可能你体外的话看不出来，体内的马上显出来，还比较还表面活凝剂，因为表面活力加完之后，它的油剂增强，它的渗透性变差了，还有工作数量。

不管是中国还是美国，IND申报都是一个进入临床试验的必经之路。

美国分为两个阶段：

pre IND：签了保密协议后才开始洽谈意向，按照他要做的要求提交资料给团队，随后根据美国FDA的要求对资料的完整性、规范性做评估，完善资料后对这些资料逐个翻译和润色，做完后才会进行提交申报。

申报IND：在美国提交IND申请后的一个月时间内，如果它没有提出反对意见，就可以在美国开展临床试验，但是通常会需要解释一些问题，因此提交后的沟通也很重要。

 

中国：基本上和美国阶段一样，但是中国会比美国要求的资料更多，所需时间也更多，虽然说是60个工作日，但是如果不经过preIND的提交和沟通，直接申报IND成功的概率比较低。