现在比较熟悉的就是PARP抑制剂，它主要是针对BRCA突变这一类肿瘤，特别在一些妇科肿瘤里比较常见，包括胰腺癌也获批了，这是一个很大的市场，首先上市的是阿斯利康的奥拉帕尼现在全球销售额已经突破30亿美金。

 

最近几年，“合成致死”由PARP抑制剂也扩展到其他的一些靶点。属于第二梯队的一些靶点，比如ATR、Wee1、DNA-PK等等，包括PRMT5，国内外研究也比较多，可能有些公司也在做，当然还有一些其他新的公司，他们可能会采用高通量的基因敲除，包括利用组学的数据去分析找一些新的靶点做。

 

“合成致死”的概念最开始是从生物里发现的一个现象，就是如果两个非致死的基因，如果同时敲除的话，它可能会导致细胞的死亡或者发育的障碍，但是你如果单独地敲除一个细胞对它的生长没有影响的。所以它相当是要一个配对才能发生，那么在肿瘤的治疗里，它的意义在什么呢？就是我们现在一些靶向药的治疗，大概就是针对致癌基因的疗法，针对这个致病的蛋白来抑制这个蛋白的功能。

 

比如TP53这些转录因子，它的功能是发挥抑癌的作用，我们从小分子的角度上，像TP5这样的转录因子，它的表面非常光滑，你很难用小分子激动它，即发挥它的功能。但是对于抑癌基因的突变，你能不能找出它的一个搭档？我不直接针对TP53，我干预它的搭档，抑制搭档的功能，达到抑制TP53突变肿瘤的效果，所以是这样的一个概念。

 

我们同诺康在“合成致死”靶点这方面的布局考虑。首先我们联合创始人是同济大学的刘琦教授，他主要是做人工智能跟多组学的，“合成致死”就是针对基因两两之间的关系，其实是针对组学的分析，包括加入人工智能的算法，这个可以解决很多问题。

 

首先是靶点发现的问题，我们也构建了一个知识图谱的平台，把所有“合成致死”的靶点，包括肿瘤的数据形成一个抑制的网络，在这个基础上我们可以借助一些人工智能的算法，根据已知“合成致死”的靶点，就是已知的两个基因之间的配对去预测一些新的“合成致死”的配对，这样我们可以发现一些有意思的靶点，当然包括老药新用，因为我们在这个平台里已经整合了药物跟肿瘤，像这三者数据，我们可以找一些老药新用的机会，包括联合给药的机会。

 

另外肿瘤其实也是非常复杂的一个疾病，我们另外搭建了一个多维度前景评估的平台。我们希望在多个维度数据的情况下评估肿瘤的靶点，我们结合了一些单细胞测序的数据，包括临床病人组学的数据，在这个平台的基础上，我们可以评估每个适应里面不同“合成致死”的靶点，并且对每个靶点进行打分以及结合临床上的一些数据，包括病人的预后的数据，所以就可以做到在立项的时候给我们提供很多的参考。

 

第三个方面就是AI在临床方面的应用，AI跟多组学的一些数据，包括临床病人组学的数据，以及高通量基因敲除的数据，再加组学数据的分析，其实这个适合找一些针对我们某个“合成致死”靶点的药物，它到底适合哪些病人？这个是可以找一些标志物，我们现在这一块做得少一点，因为我们可能在正式推临床前的时候，我们可能才会做这样的工作。

 

另外就是我们也在搭建其他的平台，比如根据临床病人组学的数据，怎么找靶点，找致病的驱动基因，在找到驱动基因的情况下，我们再找主要的致病驱动基因它的“合成致死”靶点，从而干预它，在这个方面我们也在搭相关的一些平台。

 

分子设计的平台，我们也有。但是我们的重点还是跟组学的数据结合起来，因为“合成致死”本来就是基因之间的关系，所以它更多的是根据组学的数据来的，这就是我们在“合成致死”方面的考虑。另外就是对于靶点来说，我们会做更新的靶点，瞄准现在没有很好解决的一些肿瘤，就是靶向治疗跟免疫治疗没有很好解决方案的一些肿瘤，所以我们的主要精力在“合成致死”，我们布局了四个管线，其中最快的一个管线已经确定了PCC主要针对TP53突变的肿瘤，TP53也是实体瘤里非常常见的肿瘤，大概占到40%以上的突变。我们这个靶点国外有一家公司已经推到了临床一期，我们在临床前的药效数据跟他比，在停药以后我们可以持续地抑制肿瘤，肿瘤不反弹，所以我们也是在筹划正式的临床前研究，尽快进行IND申报。包括我们在“合成致死”也布局了其他三个靶点，有两个靶点做得比较快，有一个靶点我们已经做的动物实验有比较好的效果，另外一个靶点即将进入动物实验阶段，这是我们大概在“合成致死”方面的布局情况。

人的代谢其实有一个司令部，这个司令部就是GDF 15，还有一个是GFRAL。GDF 15是肿瘤细胞会高表达，GFRAL主要表达在脑垂体里面，当GDF 15跟GFRAL结合之后，就把整个代谢改变了。一方面它会减少进食，使得人没有食欲，即使吃进去，消化了，但是它不能够转化成人体的脂肪，还有蛋白，另外它会把人体现有的脂肪跟蛋白分解掉，分解掉使它排除体外，所以会消瘦。

 

其实GDF 15蛋白本身是可以减肥的，但是有些病人会忧虑太瘦，像晚期的肿瘤病人，过度节食导致的厌食症、神经性呕吐，还有天生一些营养不良的儿童等等其实这些人都是需要增加它的同化功能，使他可以更多的地摄入营养，营养摄入之后能够更好地被利用，我们这个品种是阻断的GDF 15与GFRAL的结合，我们做的是一个GFRAL的抗体。

 

当前国外走得最快就是NGM Bio公司，他们在1B期的时候，在晚期的胰腺癌里面看到了非常积极的效果，这个效果一方面是包括肿瘤病人体重的下降被逆转，另外就是实实在在地看到肿瘤组织的缩小，所以这个结果还是非常惊艳的，所以他现在也进入了二期的研究。

 

在国外来讲，其实做靶点，其实我们看到就是NGM，还有辉瑞，还有其他的一些公司做的GDF 15抗体，这两个一个是配体，一个是抗体，其实做哪个我觉得都有异曲同工之妙，但是有不同的选择。当然我们看到的是GFRAL的数据非常好。辉瑞现在针对GDF 15，这个品种，也进入了临床二期，当时他发了个简报说1B期的结果是积极的，但是我们没看到他的效果，所以我们觉得心里还是有点没底的，我们就做了GFRAL抗体。

 

国内的话，石药他们获得了一个IND，现在正在做临床一期，我们是比他们稍微慢了一点。那么我们现在报了Pre IND，可能比他们实施晚了几个月。国内还没有看到其他的公司在做这个品种。

在我们团队里面最多的时候有五六位是从FDA出来的，其实是在两年多一点的时间把五个IND都已经申报上了，我觉得一个是因为我们来自于FDA，对FDA的审评，对他的这些途径，对他的要求这方面我们理解的程度可能比一般的新创公司要更全面一点。

 

还有一个就是在应用上，我们早一点是用505b（2）的方式来做新药，我们选择的开发难度和开发的时间都比较适合于我们。第二个就是我们充分应用了我们的技术专长和技术背景。结合这两点，我们才能做出5个IND，还不在印度和拉美国家做的。

 

另外从临床操作上，我们拿到IND后，就把第一个临床试验推进下去，大概4个多月就把一期临床试验做出来了，其他的二期、三期我们也有的在做，有的在做前期的准备工作，所以我们能做的尽快把他做起来，同时后期比较花钱的临床二期、三期，我们也会掌握进度，所以我们在控制速度，优化管线安排上应该算做的比较不错的。

 

第二个方面就是AI我们用到哪些地方？我们的AI并不像传统的AI，我们没有花功夫在分子设计、分子筛选上面，我们是用到临床上，在临床上应用主要有几个方面，一个是临床设计，一个就是新靶点的筛选，特别是新靶点的筛选，这个需要的数据量是非常大的，对靶点、通路的理解，你光靠人的认知或者运算是远远不够的，所以AI在这些方面能够帮助到我们，在筛选品种上的确是有帮助的，包括筛选以后验证我们的筛选是不是对的？在这个方面我觉得起到了非常重要的作用。

 

另外一点就是AI能在临床试验的设计（Clinical Trial Design），包括临床操作方面帮助我们，其实AI在用到我们自己的产品之外，我们现在也会做一些服务方面的工作，我们建立了自己的AI软件，还有数据库，对于我们40多人的公司，这个产能是超过我们的需求。所以我们除了自己用以外，我们也在帮助有需要的企业或者机构。

我们主要瞄准的是肿瘤病人的并发症，一方面就是癌症病人的疼痛，其实疼痛是癌症病人迫切需要解决的一个问题，后期的癌症病人基本上是个个都疼的，现在一些肿瘤药、靶向药，还有免疫调节的药都是以延长病人的寿命为目标的。现在很少有药着重于提高病人的生活质量，我觉得生活质量提高是非常重要的一个方面。

 

我们第一个药就是针对癌症病人疼痛的，靶向神经生长因子（NGF）

 

最早做这个靶点的其实是辉瑞，当时他就选择了两个适应症，一个是骨关节炎，另外一个就是慢性下腰痛，其实效果还是不错的，比如在骨关节炎里，它的药效其实比现在临床上用的比较多的奥施康定的效果还是要好的。在慢性下腰痛里，它也跟曲马多进行对比，发现它的药效其实也强于曲马多的，既然有这么好的药效，那为什么它没有上到临床呢？主要就是发现他会造成个别病人关节炎进展的加速，因为在慢性病里，其实安全性是第一位的，其次是药效，而且发现随着用药周期的变长，关节炎加速的比例也会增加，那会带来一个问题，就是当非常长期的用药的时候，这个比例会不会变得非常惊人不可接受，这个时候辉瑞是没办法回答这个问题的，所以这个药在申请骨关节适应症上市的时候，它就被毙掉了。

 

我们就是看到它药效不错，这个药在关节炎里不行，那是不是有其他的适应症？那我们觉得非常好的适应症就是癌痛，因为癌痛有两点我觉得是非常适合用这个药，第一点就是他没有长期用药的需求，因为癌症病人可能过个一年半载，他已经不在了，在这类病人中主要以提高他的生活质量为主要目的。另外就是这些病人基本上是不动的，他得了癌症，他不可能再去打羽毛球或者是自己登山、跑步这些事情，所以也就避免了这个药，在骨关节炎里出现关节炎进一步加快的问题。

 

所以基于这两点，我觉得这个药用癌痛里是一个非常完美的选择。我们觉得这个品种一旦成药之后就可以解决很大的问题，因为吗啡这类阿片类药物耐药之后，病人的痛苦是没办法得到解决的。特别是我们国家的阿片类药物的用量是受到非常大的限制，如果我们这个药做成之后，就有可能是全球第一个给饱受癌痛困扰的病人提供一个新的选择。

 

基于这个主线，我们还有两个品种是针对晚期肿瘤病人消瘦。

 

因为我们知道晚期的癌症病人都特别的瘦，当特别瘦的时候，其实更大的问题就是他的免疫力会很低下。我们知道免疫反应是极度需要能量的，我们的免疫细胞会快速地扩增，这个扩增需要大量的能量，如果没有一个能量的支持，免疫系统的激活其实是不可能充分的，你再用PD-1这些抗体激活它是没有用的，所以改善这类病人的营养状况其实非常重要的，但只是增加营养其实是没有用的，因为肿瘤细胞会分泌大量的GDF15，GDF 15跟它的受体GFRAL结合之后，就把它的同化作用给大大的减弱了，而把它的异化作用给激活了，导致他的食欲不振，这些病人没办法通过补充营养的方式来克服过度消瘦的问题，所以我们现在就做了这样一个抗体。国际上也有另外一家公司，他们做了一个类似的抗体，他们在胰腺癌里发现就是这个还是非常有效的，能够促进晚期的胰腺癌病人体重恢复，通过增加他的营养恢复它的免疫力达到了肿瘤缩小的效果。我们这个药是一个快速跟随的项目，通过治疗肿瘤病人的并发症，真正地提高病人的生活质量，使病人的生命不管是长度还是宽度得到拓宽，我觉得对病人其实是非常有意义的。

刚成立的时候，我们的主旨是做创新药的，但是我们面临的第一个问题就是，作为一个新公司，如何生存到10年，因为在2012年的时候在国内做创新药研发，基本上是找不到融资的，这个是在战略选择上第一个需要解决的问题，所以我们公司可能跟大部分中国新药研发公司不一样，就是我们从一开始就特别注重如何创造自己的造血能力，我们公司现在的战略是两句话，叫做仿制助力创新、创新驱动未来，也就是我们公司是仿制药、创新药两条腿一起走的。

 

其实仿制药从2016年国家药政改革到现在一系列的药政改革，其实有非常大的机遇。我觉得我们公司实际上是在仿制药层面抓住了这个机遇。主要有几个政策，一个是MAH制度，另外一个就是仿制药的一次性评价，接下来是国家药品集采这三大关键点。

 

利用仿制药这条腿，在2020年我们有了第一个仿制药批文上市，接着马上就赶上集采，所以我们到2021年的时候第一次实现了盈利，2021到2023年我们是连续3年实现盈利，这应该算是我们公司第一层次的发展。其实仿制药这条腿的发展最重要的作用，是它给了我们创新药研发比较有底气的现金流，让我们新药研发团队非常有底气，不管我们的创新药项目遭遇什么困难甚至失败，都不会影响到我们公司的生存。

 

对于创新药，我们觉得如果要创新药一定要有差异化，一定要抢美国市场，这才能有更大的发展，确实我们公司所有的产品都是做小分子，在这里面真正要找到有差异化的项目，竞争美国市场，其实真的非常不容易。我一直认为耐心非常重要，不管是五年、十年甚至二十年、三十年，这条路我要一直坚持走下去。对于创新药到底选什么项目，什么方向，我认为基本上找不到一个固定模式思路，所以我们公司在创新药方向一直在探索，尝试各个不同的方向。目前我们创新药应该渐入佳境，第一个进入临床的项目，现在刚刚准备要启动三期研究，后续的项目我认为都是真正非常具有差异化的，基本上我们这个方向可能基本上没人在做。