什么是“合成致死”?在该策略的布局中需要考虑哪些方面?

药物合成
王波 2024-04-19
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樊后兴
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现在比较熟悉的就是PARP抑制剂,它主要是针对BRCA突变这一类肿瘤,特别在一些妇科肿瘤里比较常见,包括胰腺癌也获批了,这是一个很大的市场,首先上市的是阿斯利康的奥拉帕尼现在全球销售额已经突破30亿美金。
 
最近几年,“合成致死”由PARP抑制剂也扩展到其他的一些靶点。属于第二梯队的一些靶点,比如ATR、Wee1、DNA-PK等等,包括PRMT5,国内外研究也比较多,可能有些公司也在做,当然还有一些其他新的公司,他们可能会采用高通量的基因敲除,包括利用组学的数据去分析找一些新的靶点做。
 
“合成致死”的概念最开始是从生物里发现的一个现象,就是如果两个非致死的基因,如果同时敲除的话,它可能会导致细胞的死亡或者发育的障碍,但是你如果单独地敲除一个细胞对它的生长没有影响的。所以它相当是要一个配对才能发生,那么在肿瘤的治疗里,它的意义在什么呢?就是我们现在一些靶向药的治疗,大概就是针对致癌基因的疗法,针对这个致病的蛋白来抑制这个蛋白的功能。
 
比如TP53这些转录因子,它的功能是发挥抑癌的作用,我们从小分子的角度上,像TP5这样的转录因子,它的表面非常光滑,你很难用小分子激动它,即发挥它的功能。但是对于抑癌基因的突变,你能不能找出它的一个搭档?我不直接针对TP53,我干预它的搭档,抑制搭档的功能,达到抑制TP53突变肿瘤的效果,所以是这样的一个概念。
 
我们同诺康在“合成致死”靶点这方面的布局考虑。首先我们联合创始人是同济大学的刘琦教授,他主要是做人工智能跟多组学的,“合成致死”就是针对基因两两之间的关系,其实是针对组学的分析,包括加入人工智能的算法,这个可以解决很多问题。
 
首先是靶点发现的问题,我们也构建了一个知识图谱的平台,把所有“合成致死”的靶点,包括肿瘤的数据形成一个抑制的网络,在这个基础上我们可以借助一些人工智能的算法,根据已知“合成致死”的靶点,就是已知的两个基因之间的配对去预测一些新的“合成致死”的配对,这样我们可以发现一些有意思的靶点,当然包括老药新用,因为我们在这个平台里已经整合了药物跟肿瘤,像这三者数据,我们可以找一些老药新用的机会,包括联合给药的机会。
 
另外肿瘤其实也是非常复杂的一个疾病,我们另外搭建了一个多维度前景评估的平台。我们希望在多个维度数据的情况下评估肿瘤的靶点,我们结合了一些单细胞测序的数据,包括临床病人组学的数据,在这个平台的基础上,我们可以评估每个适应里面不同“合成致死”的靶点,并且对每个靶点进行打分以及结合临床上的一些数据,包括病人的预后的数据,所以就可以做到在立项的时候给我们提供很多的参考。
 
第三个方面就是AI在临床方面的应用,AI跟多组学的一些数据,包括临床病人组学的数据,以及高通量基因敲除的数据,再加组学数据的分析,其实这个适合找一些针对我们某个“合成致死”靶点的药物,它到底适合哪些病人?这个是可以找一些标志物,我们现在这一块做得少一点,因为我们可能在正式推临床前的时候,我们可能才会做这样的工作。
 
另外就是我们也在搭建其他的平台,比如根据临床病人组学的数据,怎么找靶点,找致病的驱动基因,在找到驱动基因的情况下,我们再找主要的致病驱动基因它的“合成致死”靶点,从而干预它,在这个方面我们也在搭相关的一些平台。
 
分子设计的平台,我们也有。但是我们的重点还是跟组学的数据结合起来,因为“合成致死”本来就是基因之间的关系,所以它更多的是根据组学的数据来的,这就是我们在“合成致死”方面的考虑。另外就是对于靶点来说,我们会做更新的靶点,瞄准现在没有很好解决的一些肿瘤,就是靶向治疗跟免疫治疗没有很好解决方案的一些肿瘤,所以我们的主要精力在“合成致死”,我们布局了四个管线,其中最快的一个管线已经确定了PCC主要针对TP53突变的肿瘤,TP53也是实体瘤里非常常见的肿瘤,大概占到40%以上的突变。我们这个靶点国外有一家公司已经推到了临床一期,我们在临床前的药效数据跟他比,在停药以后我们可以持续地抑制肿瘤,肿瘤不反弹,所以我们也是在筹划正式的临床前研究,尽快进行IND申报。包括我们在“合成致死”也布局了其他三个靶点,有两个靶点做得比较快,有一个靶点我们已经做的动物实验有比较好的效果,另外一个靶点即将进入动物实验阶段,这是我们大概在“合成致死”方面的布局情况。
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