其实CQA也是一个lifecycle，它开始有Pre CQA，CQA，最后还有不断地升级，它不是固定的东西，它一直在升级，实际上确实是一个动态的CQA。

 

实际上我们对工艺的理解的程度还是很不够。真正CQA影响安全性和有效性这几个方面，就像我们讲的抗体聚体，如果聚体多了高了，大家都知道会引起免疫原性，但是聚体多高会又怎么样？因为我做了很多商业化生产，可能给大家分享一些更后期的，市场会有些不良反应反馈，那我们收集出来，真正分析，这种聚体是不是对免疫原性或者真的有些什么影响，还是真正对酸碱区会有些影响，我们的发现跟大家有些不同的看法，因为以前你临床可能几十例、几百例，你还没有真正到商业化生产，你真正用到的病人多，你才能真正发现哪些是我们该控制的。根据现在监管有个上市后持续的一个工艺验证，这时候也是我们不断地修正我们CQA的一个过程。

 

几个阶段的CQA是在不断发展的，所以你开始尽量争取跟监管部门让他们把我们的范围放宽一点，因为确实批次性间的检测和工艺都会有很多的差异，批间差异会有很大的范围，你如果给自己留的空间不够，你将来真的会很痛苦，很多偏差。一定给自己灵活的范围，将来你慢慢对工艺的理解会越来越深，我们的CQA也会不断地改进。

关于CQA的问题，实际上是整个在CMC申报当中的核心问题。第一层面就是CQA就是对分子本身的理解。第二个就是结合我们工艺控制和质量控制能够把CQA做好。所以大概有这几个层面我们可以来考虑，比如以抗体分子而言，实际上我们看放行的质量标准，所谓作为质量标准的基本逻辑就是如果中间缺了某一项，它可能就不能作为一个合格的分子，比如纯度出问题，那可能造成安全性的影响。无菌出问题，也会造成一些安全性的影响。这里有分子本身属性，也有工艺相关属性。

 

换句话就是我们如果一开始不知道，如何理解一个抗体分子的CQA，我们可以先从大家都通用理解上的放行质量标准里去看。这里面有包括纯度类的、杂质类的，包括安全性的、外观的。有时候外观为什么是CQA？或者是不是一个质量属性？因为有的分子产生了一些氧化，跟活性相关的话，有时候颜色上是看得出来的，它会偏黄或者其他颜色，那我通过外观就能看到它的问题。对于一些冻干粉针而言，如果水分或者密封性出问题，那它的外观上就会发现有塌陷，或者有些不是很好看的状态，也能够提示我们出了问题。所以如果一开始的时候我们看药典里面，包括很多文章里这些放行标准的一些基本设置，我们就能够了解大概哪些质量属性是必要的，因为本身它就跟放行的基本逻辑是符合的，这是第一个层面。

 

第二层面就是随着我对工艺的理解和对分子的理解以及在临床应用过程当中出现了一些问题或者发现，我们再来反馈到药学上，再来加深我对CQA的理解，从而制定更加符合临床表现以及工艺和质量表现的CQA。这是从分子生命周期的角度对CQA的理解。

 

还有不同维度，其实对于CQA的理解而言，它并不仅仅只是分析层面对它的了解。比如我们从工艺上来讲，如果有些参数，像细胞培养里面pH、温度，下游有不同的填料或者是剪切力、压力等等，它是能够帮助我们看见整个分子从上游细胞培养工艺到下游纯化整个过程当中的一些变化或者敏感点，我们是可以通过工艺的开发和对工艺的深入了解发现的。换句话说有些层面可能我在分析放行本身，包括成品的表征本身，我不能发现它一些变化，但是我在工艺层面就发现它特别容易受剪切力影响或者特别容易受pH、温度的影响，在这种情况下我们就可以借助一种信号或者提示做一些测试。换句话说从发现的角度，我们可以从工艺、放行、表征稳定性来综合帮助我们判断。

 

当然我们还是那句话，药品最终是服务于临床，在临床上我们发现如果有任何一个药学指标会和临床使用的安全性跟有效性会有一定挂钩，那就往往提示它就是一个CQA。

有的是非常关键的变更，比如马博士提的培养基变更，本身是比较关键的，如果跟其他一起做，我觉得问题还是比较大的。实际上整个药物开发过程中，从IND前的一些工艺到上市时的工艺，其实整个过程中会有很多变更，除了培养基之外，可能还有填料、过滤器，包括袋子等等，每一个变更从GMP角度都要慎重地解决。从产品质量角度来说，你可能都需要做一些详细的评估。培养基方面我觉得变化确实比较大，因为它可能会影响产品的表达量、杂质，还有可能会影响内部的一些结构等等，所以如果都搁到三期变更，我觉得你可能走不通。尤其像培养基这种大的变更，可能整个变更过程中要跟法规部门沟通，提供充足的数据来证明你这东西对产品质量本身没有变化。

 

我的建议是case by case，一点点去做变更。大的变更也要重视，最好不要把很多东西都绑一起，最终你都不知道哪个起作用，哪个没有作用，这样风险太大。

培养基是个关键原材料，所以它的变更对产品来讲是一个大事。首先肯定是越早期变更越容易，最晚应该在三期之前做变更，这样临床使用的原材料和上市的原材料是一样的，生产完了之后变更，肯定挑战会更大一些，但是主要比三期前变更的好处就是它不影响产品的上市，就是你上市之后一边卖一边在做你的变更。

 

希望就是在变更的过程中，它的产品质量没有明显的变化，尤其是关键质量指标（CQA）没有太大的变化，这样通过QC的方法做可比性的研究，最多就是做一些动物实验，做一下体内的PK，说明对PK没有影响，在这个阶段这些实验应该是足够的，除非是关键质量指标有非常大的区别，遇到这种情况，我觉得也就不会去做变更。所以我觉得变更的目的，主要还是通过QC的验证能够支持，这是首选。次选就是需要做一些动物可比性的体内研究，这是次选。

刚才胡博士也说，要想做共线，风险评估是一个必要的步骤。风险评估实际上做的是针对产品，针对整个工艺，还有设施、人员等等这些都做一些评估。主要就是防止交叉污染。

 

你要做共线必须要做到隔离。两种方式可以做，一种是从时间上做隔离。另外一个是从物理上进行隔绝。时间上就是不同的时间段我只允许同样一个东西做，如果从物理的角度，在同样时间内，我可以用不同的物理隔离方式保证这两种产品没有交叉污染。当然你根据不同产品的特性，对于环境的敏感度等等，可能有不同的手段，例如通过标识，还有时间方面的控制等等，没有一个解决方案适合全部，主要就是要做隔离。风险评估是一个必要的阶段，做风险评估的过程中要确定风险点，在这个基础上你要提出一些措施做到位，再加上合理的有规则执行，这样就可以避免交叉污染。共线并不是法规上不允许，只是在共线的情况下，你怎么样降低它的风险，采取什么样的措施避免交叉污染的发生？