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“合成致死”的概念最开始是从生物里发现的一个现象，就是如果两个非致死的基因，如果同时敲除的话，它可能会导致细胞的死亡或者发育的障碍，但是你如果单独地敲除一个细胞对它的生长没有影响的。所以它相当是要一个配对才能发生，那么在肿瘤的治疗里，它的意义在什么呢？就是我们现在一些靶向药的治疗，大概就是针对致癌基因的疗法，针对这个致病的蛋白来抑制这个蛋白的功能。

比如TP53这些转录因子，它的功能是发挥抑癌的作用，我们从小分子的角度上，像TP5这样的转录因子，它的表面非常光滑，你很难用小分子激动它，即发挥它的功能。但是对于抑癌基因的突变，你能不能找出它的一个搭档？我不直接针对TP53，我干预它的搭档，抑制搭档的功能，达到抑制TP53突变肿瘤的效果，所以是这样的一个概念。

我们同诺康在“合成致死”靶点这方面的布局考虑。首先我们联合创始人是同济大学的刘琦教授，他主要是做人工智能跟多组学的，“合成致死”就是针对基因两两之间的关系，其实是针对组学的分析，包括加入人工智能的算法，这个可以解决很多问题。

首先是靶点发现的问题，我们也构建了一个知识图谱的平台，把所有“合成致死”的靶点，包括肿瘤的数据形成一个抑制的网络，在这个基础上我们可以借助一些人工智能的算法，根据已知“合成致死”的靶点，就是已知的两个基因之间的配对去预测一些新的“合成致死”的配对，这样我们可以发现一些有意思的靶点，当然包括老药新用，因为我们在这个平台里已经整合了药物跟肿瘤，像这三者数据，我们可以找一些老药新用的机会，包括联合给药的机会。

另外肿瘤其实也是非常复杂的一个疾病，我们另外搭建了一个多维度前景评估的平台。我们希望在多个维度数据的情况下评估肿瘤的靶点，我们结合了一些单细胞测序的数据，包括临床病人组学的数据，在这个平台的基础上，我们可以评估每个适应里面不同“合成致死”的靶点，并且对每个靶点进行打分以及结合临床上的一些数据，包括病人的预后的数据，所以就可以做到在立项的时候给我们提供很多的参考。

第三个方面就是AI在临床方面的应用，AI跟多组学的一些数据，包括临床病人组学的数据，以及高通量基因敲除的数据，再加组学数据的分析，其实这个适合找一些针对我们某个“合成致死”靶点的药物，它到底适合哪些病人？这个是可以找一些标志物，我们现在这一块做得少一点，因为我们可能在正式推临床前的时候，我们可能才会做这样的工作。

另外就是我们也在搭建其他的平台，比如根据临床病人组学的数据，怎么找靶点，找致病的驱动基因，在找到驱动基因的情况下，我们再找主要的致病驱动基因它的“合成致死”靶点，从而干预它，在这个方面我们也在搭相关的一些平台。

分子设计的平台，我们也有。但是我们的重点还是跟组学的数据结合起来，因为“合成致死”本来就是基因之间的关系，所以它更多的是根据组学的数据来的，这就是我们在“合成致死”方面的考虑。另外就是对于靶点来说，我们会做更新的靶点，瞄准现在没有很好解决的一些肿瘤，就是靶向治疗跟免疫治疗没有很好解决方案的一些肿瘤，所以我们的主要精力在“合成致死”，我们布局了四个管线，其中最快的一个管线已经确定了PCC主要针对TP53突变的肿瘤，TP53也是实体瘤里非常常见的肿瘤，大概占到40%以上的突变。我们这个靶点国外有一家公司已经推到了临床一期，我们在临床前的药效数据跟他比，在停药以后我们可以持续地抑制肿瘤，肿瘤不反弹，所以我们也是在筹划正式的临床前研究，尽快进行IND申报。包括我们在“合成致死”也布局了其他三个靶点，有两个靶点做得比较快，有一个靶点我们已经做的动物实验有比较好的效果，另外一个靶点即将进入动物实验阶段，这是我们大概在“合成致死”方面的布局情况。

2024-04-19 0

治疗子宫内膜异位症的新药分享：作用机制和脱发副作用情况是怎样的？

娄实联合创始人

对于做药人来说，安全有效、质量可控是不可回避的问题。子宫内膜异位症是由于经血倒流进入到子宫之外，着床，产生感染，产生疼痛。子宫内膜本来是在子宫内部，产生周期性脱落，它会随经血排出体外，如果它跑到输卵管或者其他子宫之外的部位，那就会导致炎症的发生。随着各种激素周期性的影响都会刺激它，在月经来潮的时候发生疼痛，疼痛多半是轻度、中重度，一旦发生中重度以上可能就需要休息，当女性荷尔蒙的各种激素恢复到一定水平，它就会缓解，实际上这是针对女性荷尔蒙分泌导致的问题，但是这些荷尔蒙的分泌又是人体所必需的，所以在现有的疗法很大程度上都是通过假性的避孕或者是荷尔蒙截断让患者出现假性绝经的状态，绝经以后雌激素水平降到最低，当然也就不来月经了，也就没有周期性疼痛，但是这不可避免会带来假性绝经所产生的副作用，像潮红、偏头痛、骨质疏松、更严重的还会产生抑郁和自杀倾向等等。

当我们用现在这种疗法都是可以把它彻底回避的，也就是我们不以减少雌激素的分泌为目的，我们只是对泌乳素的受体给它这个通道加了一个开关，所以它完全不影响其他雌激素的分泌，所以由雌激素降低所带来的副作用就没有了。同时很多患病女性都是在育龄期，而恰恰这些女性在生育有很大的需求，在服用其他子宫内膜异位症的药物，也就是在绝经的状态下它们是不可能怀孕的。我们这个药的治疗将为患有子宫内膜异位症的女性的生育需求带来很大的可能性，虽然现在还没有临床数据来测试，但是从原理的分析上它能够带来这样的获益。

针对脱发我们在临床前动物动物身上做了非常严谨的研究，直接数据告诉我们只是在脱发严重的区域，它会出现生发的状态。，而在不脱发的区域基本上是在百分之十几的范围之内波动，基本上从统计学上来讲，它基本上等于没有副作用。之所以这样，是因为毛发的多少是由毛囊来决定的，只有那些已经处于脱发或者睡眠状态的毛囊，你去刺激它的时候，它才会有复苏的可能，好好的毛囊，你再怎么刺激它都不会过度地生长。这样的逻辑就很好地能够解释为什么当一些生理的状态、激素水平出现不正常的时候，你要把它调回来。我觉得这有点像当年陈列平教授讲的，你要有一个正常的PD-1的水平，才能保持一个微环境的正常状态。就是在激素水平太高太低都不行，保持让它恢复到一个正常状态的时候，由激素水平不正常导致的这些疾病就会被克制。

在动物身上我们不但看到了它治疗脱发，而且在停药以后，我们在两年、三年、四年都看到当时生长出来的头发还继续存在，至于这样的效果能不能在人身上得到复现，肯定是需要时间的考量我们给到患者身上顶多才有一年的时间，可能需要有更长的时间观察才能得出这个结论，但至少到目前为止我们所有看到的数据都是支持这个方向的，它不会发生像米诺地尔，你给药的时候它会有生发的效果，停药以后就立刻反弹，这样就导致实践当中能不能停止用药。而我们希望看到的是系统给抗体药两周一次，能够在一个疗程，不管是六个月还是以后停下相当长的一段时间，它的毛发生长能够保持，三个月、六个月甚至一年、两年，我们是希望能够看到这样的一个机制，所以它就不是一个局部用药，你涂它就生发，你不涂就没有。

关于价格方面，一个抗体药，无论你再怎样去生产，做出来它都会是一个相对比较昂贵的生物药，在这个方向上我们对标的是更多的是现在的植发。在米诺地尔、非那雄胺广泛使用，但是不能满足患者需求的情况下，只能靠手术移植的方案，但是很多植发的人都不想植第二次，所以大家对我们这个药寄予了很高的期望。

2024-04-19 1

如何应对肿瘤患者消瘦适应症？全球针对GDF 15和GFRAL的研发现状如何？

王春河创始人兼首席科学官

人的代谢其实有一个司令部，这个司令部就是GDF 15，还有一个是GFRAL。GDF 15是肿瘤细胞会高表达，GFRAL主要表达在脑垂体里面，当GDF 15跟GFRAL结合之后，就把整个代谢改变了。一方面它会减少进食，使得人没有食欲，即使吃进去，消化了，但是它不能够转化成人体的脂肪，还有蛋白，另外它会把人体现有的脂肪跟蛋白分解掉，分解掉使它排除体外，所以会消瘦。

其实GDF 15蛋白本身是可以减肥的，但是有些病人会忧虑太瘦，像晚期的肿瘤病人，过度节食导致的厌食症、神经性呕吐，还有天生一些营养不良的儿童等等其实这些人都是需要增加它的同化功能，使他可以更多的地摄入营养，营养摄入之后能够更好地被利用，我们这个品种是阻断的GDF 15与GFRAL的结合，我们做的是一个GFRAL的抗体。

当前国外走得最快就是NGM Bio公司，他们在1B期的时候，在晚期的胰腺癌里面看到了非常积极的效果，这个效果一方面是包括肿瘤病人体重的下降被逆转，另外就是实实在在地看到肿瘤组织的缩小，所以这个结果还是非常惊艳的，所以他现在也进入了二期的研究。

在国外来讲，其实做靶点，其实我们看到就是NGM，还有辉瑞，还有其他的一些公司做的GDF 15抗体，这两个一个是配体，一个是抗体，其实做哪个我觉得都有异曲同工之妙，但是有不同的选择。当然我们看到的是GFRAL的数据非常好。辉瑞现在针对GDF 15，这个品种，也进入了临床二期，当时他发了个简报说1B期的结果是积极的，但是我们没看到他的效果，所以我们觉得心里还是有点没底的，我们就做了GFRAL抗体。

国内的话，石药他们获得了一个IND，现在正在做临床一期，我们是比他们稍微慢了一点。那么我们现在报了Pre IND，可能比他们实施晚了几个月。国内还没有看到其他的公司在做这个品种。

2024-04-19 0

如何借助FDA经验和AI技术，实现临床推进的高效路径？

在我们团队里面最多的时候有五六位是从FDA出来的，其实是在两年多一点的时间把五个IND都已经申报上了，我觉得一个是因为我们来自于FDA，对FDA的审评，对他的这些途径，对他的要求这方面我们理解的程度可能比一般的新创公司要更全面一点。

还有一个就是在应用上，我们早一点是用505b（2）的方式来做新药，我们选择的开发难度和开发的时间都比较适合于我们。第二个就是我们充分应用了我们的技术专长和技术背景。结合这两点，我们才能做出5个IND，还不在印度和拉美国家做的。

另外从临床操作上，我们拿到IND后，就把第一个临床试验推进下去，大概4个多月就把一期临床试验做出来了，其他的二期、三期我们也有的在做，有的在做前期的准备工作，所以我们能做的尽快把他做起来，同时后期比较花钱的临床二期、三期，我们也会掌握进度，所以我们在控制速度，优化管线安排上应该算做的比较不错的。

第二个方面就是AI我们用到哪些地方？我们的AI并不像传统的AI，我们没有花功夫在分子设计、分子筛选上面，我们是用到临床上，在临床上应用主要有几个方面，一个是临床设计，一个就是新靶点的筛选，特别是新靶点的筛选，这个需要的数据量是非常大的，对靶点、通路的理解，你光靠人的认知或者运算是远远不够的，所以AI在这些方面能够帮助到我们，在筛选品种上的确是有帮助的，包括筛选以后验证我们的筛选是不是对的？在这个方面我觉得起到了非常重要的作用。

另外一点就是AI能在临床试验的设计（Clinical Trial Design），包括临床操作方面帮助我们，其实AI在用到我们自己的产品之外，我们现在也会做一些服务方面的工作，我们建立了自己的AI软件，还有数据库，对于我们40多人的公司，这个产能是超过我们的需求。所以我们除了自己用以外，我们也在帮助有需要的企业或者机构。

针对癌痛与晚期肿瘤消瘦的药物创新：解析一家公司的差异化立项策略

我们主要瞄准的是肿瘤病人的并发症，一方面就是癌症病人的疼痛，其实疼痛是癌症病人迫切需要解决的一个问题，后期的癌症病人基本上是个个都疼的，现在一些肿瘤药、靶向药，还有免疫调节的药都是以延长病人的寿命为目标的。现在很少有药着重于提高病人的生活质量，我觉得生活质量提高是非常重要的一个方面。

我们第一个药就是针对癌症病人疼痛的，靶向神经生长因子（NGF）

最早做这个靶点的其实是辉瑞，当时他就选择了两个适应症，一个是骨关节炎，另外一个就是慢性下腰痛，其实效果还是不错的，比如在骨关节炎里，它的药效其实比现在临床上用的比较多的奥施康定的效果还是要好的。在慢性下腰痛里，它也跟曲马多进行对比，发现它的药效其实也强于曲马多的，既然有这么好的药效，那为什么它没有上到临床呢？主要就是发现他会造成个别病人关节炎进展的加速，因为在慢性病里，其实安全性是第一位的，其次是药效，而且发现随着用药周期的变长，关节炎加速的比例也会增加，那会带来一个问题，就是当非常长期的用药的时候，这个比例会不会变得非常惊人不可接受，这个时候辉瑞是没办法回答这个问题的，所以这个药在申请骨关节适应症上市的时候，它就被毙掉了。

我们就是看到它药效不错，这个药在关节炎里不行，那是不是有其他的适应症？那我们觉得非常好的适应症就是癌痛，因为癌痛有两点我觉得是非常适合用这个药，第一点就是他没有长期用药的需求，因为癌症病人可能过个一年半载，他已经不在了，在这类病人中主要以提高他的生活质量为主要目的。另外就是这些病人基本上是不动的，他得了癌症，他不可能再去打羽毛球或者是自己登山、跑步这些事情，所以也就避免了这个药，在骨关节炎里出现关节炎进一步加快的问题。

所以基于这两点，我觉得这个药用癌痛里是一个非常完美的选择。我们觉得这个品种一旦成药之后就可以解决很大的问题，因为吗啡这类阿片类药物耐药之后，病人的痛苦是没办法得到解决的。特别是我们国家的阿片类药物的用量是受到非常大的限制，如果我们这个药做成之后，就有可能是全球第一个给饱受癌痛困扰的病人提供一个新的选择。

基于这个主线，我们还有两个品种是针对晚期肿瘤病人消瘦。

因为我们知道晚期的癌症病人都特别的瘦，当特别瘦的时候，其实更大的问题就是他的免疫力会很低下。我们知道免疫反应是极度需要能量的，我们的免疫细胞会快速地扩增，这个扩增需要大量的能量，如果没有一个能量的支持，免疫系统的激活其实是不可能充分的，你再用PD-1这些抗体激活它是没有用的，所以改善这类病人的营养状况其实非常重要的，但只是增加营养其实是没有用的，因为肿瘤细胞会分泌大量的GDF15，GDF 15跟它的受体GFRAL结合之后，就把它的同化作用给大大的减弱了，而把它的异化作用给激活了，导致他的食欲不振，这些病人没办法通过补充营养的方式来克服过度消瘦的问题，所以我们现在就做了这样一个抗体。国际上也有另外一家公司，他们做了一个类似的抗体，他们在胰腺癌里发现就是这个还是非常有效的，能够促进晚期的胰腺癌病人体重恢复，通过增加他的营养恢复它的免疫力达到了肿瘤缩小的效果。我们这个药是一个快速跟随的项目，通过治疗肿瘤病人的并发症，真正地提高病人的生活质量，使病人的生命不管是长度还是宽度得到拓宽，我觉得对病人其实是非常有意义的。

医药公司创业故事分享：创业成功的关键是什么？

刚成立的时候，我们的主旨是做创新药的，但是我们面临的第一个问题就是，作为一个新公司，如何生存到10年，因为在2012年的时候在国内做创新药研发，基本上是找不到融资的，这个是在战略选择上第一个需要解决的问题，所以我们公司可能跟大部分中国新药研发公司不一样，就是我们从一开始就特别注重如何创造自己的造血能力，我们公司现在的战略是两句话，叫做仿制助力创新、创新驱动未来，也就是我们公司是仿制药、创新药两条腿一起走的。

其实仿制药从2016年国家药政改革到现在一系列的药政改革，其实有非常大的机遇。我觉得我们公司实际上是在仿制药层面抓住了这个机遇。主要有几个政策，一个是MAH制度，另外一个就是仿制药的一次性评价，接下来是国家药品集采这三大关键点。

利用仿制药这条腿，在2020年我们有了第一个仿制药批文上市，接着马上就赶上集采，所以我们到2021年的时候第一次实现了盈利，2021到2023年我们是连续3年实现盈利，这应该算是我们公司第一层次的发展。其实仿制药这条腿的发展最重要的作用，是它给了我们创新药研发比较有底气的现金流，让我们新药研发团队非常有底气，不管我们的创新药项目遭遇什么困难甚至失败，都不会影响到我们公司的生存。

对于创新药，我们觉得如果要创新药一定要有差异化，一定要抢美国市场，这才能有更大的发展，确实我们公司所有的产品都是做小分子，在这里面真正要找到有差异化的项目，竞争美国市场，其实真的非常不容易。我一直认为耐心非常重要，不管是五年、十年甚至二十年、三十年，这条路我要一直坚持走下去。对于创新药到底选什么项目，什么方向，我认为基本上找不到一个固定模式思路，所以我们公司在创新药方向一直在探索，尝试各个不同的方向。目前我们创新药应该渐入佳境，第一个进入临床的项目，现在刚刚准备要启动三期研究，后续的项目我认为都是真正非常具有差异化的，基本上我们这个方向可能基本上没人在做。

改良药物剂型需要考虑哪些因素？

就是从一个剂型改到另外一个剂型，你不管改哪个剂型，你必须对这个剂型有很深入透彻地了解，因为每个剂型有不同的临床使用环境，就是你想达到什么目的，是快速释放、慢速释放、局部释放、靶向释放，你的临床需求在哪？根据临床需求，我们再选择哪些剂型适合做这些东西，再在剂型上我们再看哪些制剂技术可以让它更好地展现，这是逻辑性问题。从临床推到你对制剂的了解，从制剂推到你的制剂技术，从制剂技术推到你的人才资源储备，其实我觉得产品也就可以做了，我觉得这个产品如果真的是以临床需求，以对剂型的特殊了解，以及你的制剂技术非常好的话，我觉得市场应该是有的。

如何利用改良新药技术优化毒麻类和放射药，并为企业提供介入该领域的建议和思路？

其实我参与过两个品种的研发，一个是麻醉药品，还有一个就是戒毒药的研发。我觉得因为这类领域里有一定的准入门槛，而且有准入制门槛的限制，所以相比较而言，这类品种可能市场不是特别大，但是因为参与的选手比较少，反而可能会有比较高的市场回报，大家如果能有这样的资质可能做这样的工作其实还是非常有意义的，这是第一个基本的逻辑。

举个例子，纳曲酮这个药物是对吗啡成瘾的瘾君子口服给药以后吸吗啡就不嗨了，这个药虽然口服给药疗效非常好，但是你要盯着瘾君子每天服纳曲酮，他就不愿意或者他会各种逃避。现在有一种方式就是可以皮下埋置，纳曲酮埋下去以后埋一次管五个月到半年，瘾君子吸了毒品以后也不嗨了，依从性会大大提高，这也改变了临床的重点指标，就是复吸率，口服的复吸率会很高，但是埋置以后复吸率会大幅度下降，这就是巨大临床价值的药品，如果能把它做成，对我们中国的戒毒戒来说是一大好事情。

高端复杂制剂是否具有仿制价值？

确实有药可以仿，比如首仿，我觉得确实是有意义的，但是你也不见得仿得出来。我觉得你能做新，你一定要做新，在国外很多仿制药都是印度人一家仿出来十几家都仿出来了，如果你要做新药，那就有3-5年的市场独占期。

所以我觉着要从多方面考虑，一个是投入，一个是你产出这个产品有多少技术壁垒，如果你技术壁垒高了，你可以挺十几二十年都可能，确实要从多方面进行考虑的。从我的角度来说，我是主张你能新，你就不要仿。第一个你仿得很费劲，而且你仿出来之后，大家都仿出来了，所以我还是觉得应该是能新则新，因为新有它的独占权，也有它的技术壁垒。

在高端复杂制剂研发中，应该选择仿制成熟产品还是进行改良创新？

作为一个在医药界做了很长时间的，我宁愿做二类创新药，不做仿制药，为什么呢？因为其实仿制药特别对复杂制剂来说很难，他不比做一个新药容易，不管是从时间上还是技术挑战，甚至金钱上，也不见得省钱。因为仿照他已经有一个槛放在那，你做得不能比他好，也不能比他坏。我在回国以前都是做吸入创新药的，后来回来全做的仿制药，我才发现我对制剂的理解是来源于仿制药，而不是创新药。因为做创新药的时候你是不考虑那么复杂的，你考虑他的物理稳定性、化学稳定性、疗效就可以了，但是当你做仿料才发现为什么要加这个辅料，其实有时候加辅料，在原研的时候他没想那么多。

原来我们在国外做吸入的时候，有时候会加上一点表面活性剂，纯粹是为了绕开专利，但是当你拿到之后，你根本就不知道他是为了绕开专利，这时候你拼命地研究他为什么加表面活性剂。其实加了表面活性剂以后，对他的肺部分布和吸收真有影响，但是做创新药我不考虑他，我只是考虑避开专利，但是到做仿制药的时候你会发现这个区别对它是有影响，所以说做高端仿制药的BE是很难做的，做完以后一般对于吸入制剂来说，还要做临床，这个在时间上、金钱上不是特别省，有时候做二类创新药反而稍微好点，因为他没有标杆。

但是当你选择做二类新药，立题就很重要，你怎么来保证比他好？所以不管做仿制药还是做创新药，首先有几个一定要关注的。第一，你必须有技术平台的储备，对于复杂制剂的时候，没有一个平台的储备，你不管是仿制药还是创新药都做不出来的。第二，你必须有人才的储备。第三，还要有资源的储备，资源包括法规注册、临床前、临床的一些研究。还有资金的储备。对于高端复杂制剂来说，不管是仿制药还是创新药，这几个都是需要的。

做仿制药面临着BE等效性问题，而做创新药就面临着立项临床优势的问题，这个临床优势不是你设计出来的，而是你发现出来的，换句话就是你要对他的上市品种有全面的了解，无论是PK特征，还是临床一系列的表现，在这基础上能够克服，那就做二类创新药，但是我如果发现这类东西再做也改变不了多少，那我觉得你做二类创新药，就是为了创新而创新，意义不大，倒不如花时间做仿制药。

在投资高端复杂制剂平台（如脂质体）时，应优先选择仿制国际成熟产品还是直接进行改良创新？

因为我本身是药大的老师，同时我也作为联合创始人创办了一个临床CRO企业，目前我们做了高端制剂的探索性临床很多项目，我了解我们国内的一些企业的研发现状，我觉得一定要在CMC技术层面有个长期的积累，能够做到收放自如。不但要有工业化的成熟稳定的生产能力，还要有从小规模到大规模的放大能力，更要有一个关键处方工艺、关键质量标准和体内暴露水平之间关系的生物药剂的研发能力。所以工业药剂、物理药剂和生物药剂这三个合在一起才是真正产业化高端制剂平台的内涵，所以这块的积累不是一蹴而就的，还是要经过长期的积累。

第二个，就是每一个药我有了技术特征、给途径特征以后，还是要找合适自己有针对性的品种我能够解决什么样的问题？而恰好这个药物的药代特征、安全特征和有效性特征，适合我这个技术平台。对已上市药物特征的理解和不足的调研，两者的结合才有可能是一个真正的高端制剂，拥有很好的CMC门槛，有高临床价值，才会真正获得高的市场回报，所以按照我的理解，没有一个捷径。

如何有效减少不必要的临床试验并控制研发成本？

我看到群里也在问“我怎么能够少做临床呀？我怎么能够省钱呀？”我觉得这里面不是省钱少做的问题，如果你抛不开这个思路，势必就造成内卷，不管是二类新药，甚至一类新药也内卷，内卷就内卷在这方面，他们不是抱着一个做药的思路去做，而是抱着投机的思想去做药，我觉得这个思路是不合适的。

关于这个钱我觉得是这样，如果你有大钱，你可以多做几个项目，做得快一些，但如果你钱少，觉得这个药还挺好，那就慢工出细活，再往前走，我觉得只要你看好这个东西，钱多有钱多的做法，钱少有钱少的做法，但是我的理念是一定是我要做药，而不是投机取巧的做药。

伊立替康的难度在哪

严子梦首席科学家

那么我们这个伊利替康大家就是看到的这个申报的情况，这个仿制药也好，是改良性信药也好，这几个概念对吧在坐着。那么伊利替康本身就是如果我们严格的就按照美国的这个原因药仿制，那么我们希望买到这个原因药，但是这个原因药的这个参比之剂没进来。然后我们要买这个成皮树上参比之剂的话，一支就要两三万块钱。这可能是一个开发的，挡住了一些人的因素。哇那个成本。然后再说技术，那技术这个脂质体企业这个事情刚才概念上咱们都讲了，就这个不不再重复了。这个这个开发脂质体开发一个脂质体的项目，你有这个技术，这刚才说了开发成本有技术的门槛，还有一个市场这个伊利替康几年前有人提出了就是伊利替康脂质体的这个产品的临床确定性。那么有人质疑这个东西不管是从什么概念，就是脂质体这个概念没有像这个紫杉醇白蛋白这个概念这么清晰呀优势我说是临床治疗的优势。

然后这个大家为什么没有在我这是第二个因素，这是说了第二个因素，这个简就是回答为什么没有这么多的人去搞这个东西？然后再说这个技术上。那么就从脂质体你检验脂质体，就是纯分析的脂质体分析。那么从物理的一大串的这个就是从显微镜这个就是滤镜分布这些物理的这一套的检验设备。然后再说化学的分析的，因为这个脂质体都是没有这个紫外吸收的，你又是教室什么，什么电喷雾的这个CAD 检测器智普这些检测器对吧，这个接方法跟分析有机的就是放环的这些路数也是不一样的。

作为任何一个药企，如果它的这个就是职级，不是它的一个长期的方向，那么你是不是想系列化的去把这个平台给建起来，把这个事对任何一个公司都可能当时一个门槛儿对不对？这个国内做这个脂质体位球儿的这几公司大家也都知道几家，我就不具体点名字了，就是说你是不是脂质体是你想系列化作为长期你一个公司的发展方向。

然后你的团队产品线分析仪器这个制剂设备这么多的方方面面，我们的投入其实全世界在这个方向上并不是太多，包括微球都就是团队公司都不是特别多，对吧，都不是主流的这个制剂制制剂的技术方向。那么这两年因为想差异化一些比较高端的公司，然后他们的产品线不管是出于什么这个考虑，就是投资讲故事还是投于某一种技术突破，还是这个差异化就跟普通的这个纺织要差异化这种不同的思维，在走脂质体微球这些方向上。那么我们刚才提到了这个大概是四个主要的方向，团队产业线生产线、检测线这个东西。那么我就希望是紧伊力康脂质体刚才说连参米之际我都说了，那么这个在开发这些东西就是这一类东西。脂质体要考虑的问题有这么多，不光是前边的一个系列的问题，咱们讲的都是那些技术的东西。对吧，这个敷料什么的，这个就是仪器设备这投资团队什么的。那么这两个系列的问题就是讨论以后，大家对这个职题我想有一个比较直观的一个理谢了。然后在真正你上手做针，就是针对这个伊利替康或者是某一个脂质体的话，大家不用怕，建理理论上指尸体这个概念至少是 20 年了，这 20 年以上这个成功的例子也都有这个大家不用怕，但是如果你想只是耍一耍玩一玩这个事情，这个是不一，不一定合适。因为你再走一走，遇到真正的难题的时间，不管是工艺就是制剂工艺的难题，还是分剂检测的难题的时间，你可能会知难而退或者是半途而废，或者是做得很慢，这种就要慎重考虑。

2022-12-14 32

脂质体的作用，适用于哪一类的药，脂质体的壁垒

严子梦首席科学家

脂质体这个 liposm 对吧，这个是它的特点，就是用这那个磷脂胆固醇可能是一两种磷脂加胆固醇，然后形成一个像油珠在这个 100 纳米左右，这么一个小的油珠把这个药包在里边。那么这个药可能是水溶性的或者是油溶性的。然后这个药在里边可能就是在在被物理的包裹，也可能这个药直接嵌在这个这个脂质体的双层对吧，它是一个脂质体内外两层，然后包了一层一层油或者一层水。然后这个芯是溶剂。

那癌细胞它为什么能够吸引脂体，癌细胞是快速增长的这个情况。那么它对这个营养的因素是吸收的比较快。对这个这个脂质体的这些东西，像也包括白蛋白这些东西有一定的亲和力对吧，它的叫什么呢？对我们包在这个脂质体里边的药，如果说是被癌细胞这个能够到他的这个癌细胞的器官上，这个就是对我们的癌症组织的聚集的效果是很好的。另外一个是抗菌类的药物对吧，这是两类的药物，是比较多的用脂质体。那么这个这个就它的目的都是为了这个传递有保靶向传递，然后降低它的毒性，然后延长它的半衰期，是这几个目的。

那么讲一讲这个脂质体，我们现在的这个就是主要的几个考虑的方面。一个是又讲到互料对吧，这个磷脂非常高纯度的这个磷脂，日本的，德国的这个德艳，包括我在美国做了这个项目的时间也是从这两个国家主要的公司去买。

好，然后再说一说这个就是脂质体的它的质量是几几个几个方就是几个要求。像这个物理的稳定性对吧，你形成了这个比如说 100 纳米一百一一一百三五十的纳米的粒径，它的均匀度，它，药的包封率对吧，百分之九十五九十九和什么？然后物理的稳定性，它过 10 天 20 天它多久能露出来。

不我们现在就这么说，我自己在做第一个脂质体项目，那是 20 年前，这个是一个抗癌药，我们就是涉及的一个具体的例子。当时超生非常的这个顺利，就是我们做包封，这个药实验室规模非常的扎顺利，这个始终能够达到百分之九十八九十九的这个报封率，就是超盛党史。然后这就是这个分子，我们小分子这边一个抗癌药，它的急性这个这个这个这个就是跟脂质体的这个急性不匹配。然后它在这个就是脂质体的这个注射液里边这个状态情况下，它的 load 这个速度超过了稳定性的要求，也就是说当时在 10 天 20 天它就漏出去 10% 以上。我们的制剂这个项目是一个失败的，这个要注射剂是成功的，但是这个脂质体当时这个项目是失败的，这是我做过第一个东西。那么我为什么讲这个例子呢？讲这个例子就是说我们在做把它做一个作为一个产品的时间，现在能。

现在的这个叫什么呢？生产设备和研究设备不一定都是一个路上的对吧，咱们说了微摄流几处，什么高压菌质这些东西都可能用上。然后你们再就是这个这个各个各个就是给大家这一些思考的方向吧。就是我们还是对原因要或者是你这仿制的这个目标，或者你设计你的分子就是改良制剂就是二类药，你改良改改良创新药这些在设计时间还是吃透你自己的分子？刚才我讲了一个创新药失败的例子，吃透你自己的分子，也吃透这个脂质体。好吧，我就说到这。

2022-12-14 43

缓控释制剂中美双报降低成本的方式

雷继锋董事长/总经理

因为美国市场这个尤其是仿制药它是要进入这个连锁药店，它们都是也是和国内一样，也是招标采购，基本上也是按价格来维低价中标的。实际上在和中国的这个这个带量采购的形式是一样的。而且的话它比中国更差的是中国一旦中标以后，你会直接通过配送系统就进入有医院了。但是美国的话你中标往往都是这个中间是卖给了他的批发商了，然后批发商再卖给零售商，还不是说能够到了这个零售或者医院这个环节中标，所以说它实际上还多了一两个这个渠道。那拼成本的话，我们第一个就是一定是要有这个批量优势的。所以说也就是刚才我们讲你无论是做速式之际还是缓控式之际，你的批量一定要大，因为你同样花费实验，同样花费检验。如果说你的批量不够大，你肯定是没有成本优势。但是你如果说要批量大，那你就要有比较大的这个工业化的设备，那么你就要把这个放大的问题要解决好。就是就和我们刚才讲的，因为我们做了很多魔控片或者是那个微这个微丸，那么你这个微丸的话，你如果说做做小事的时候能够把它做得很均匀，这个质量很好。但是你如果说放大的时候就要解决很多设备和工具就是这是就是一定要追求批量大。

第二就是这个我们现在实际上在做缓控设计当中，我们用的这些设备很多其实并不是我们认知当中说做航空设备就一定要用进口的，德国的、美国的、日本的这些这个这个很很很金贵的设备。

这样一来的话就是目前来讲的话，我觉得就是你无论是在参与国内这个竞争，还是这个美国的竞争，那那都都要考虑这个成本。再一个就是成本也是设计出来。还有一个设计就是质量是设计出来的，这个成本也是设计出来的。所以说在设计成本当中，我们确确实实会考虑就是你选用什么辅料，选用多大的这个批量。

2022-12-14 43

研发到产业化的一个过程，控释片的一个情况

卡马西平是一个诺华的产品，是治疗癫痫和三叉神经痛的，它最开始上市的时候是一个速食片。那么后来这个它又上市了一个渗透泵技术的一个这个缓释片或者叫控释片。但是有一家这个仿制药和他批准了。但是自从这个仿制药批准以后，在 10 年期间没有第二家仿制药，这个当时这个就是我们这个就在想是为什么后来也问到了，就是说当初那一家这个企业在 10 年前这个上市的时候，因为那时候这载治疗窗的这个生物等效对这个指南要求不高。

就是后来就意识到对于载治疗窗的产品，它的这个 be 指南的这个接受限度要收窄。那么自从 FDA 收载了这个指南以后，就很难有人去仿它了，就是说按照打的那个标准就比较难了。那这个要的就是说一个它本身是渗透泵技术的。

第二个。总而言之就是既是渗透泵，同时它用到了多容积的这个系统，也用到了这个这个有毒的这个容器，还用到了不同规格的醋酸纤维素这个是在渗透控当中是比较少见，而且他还用到了其他的不同的致孔剂，一般都不同于这个传统的这个渗透泵的这个技术当中的这个质控器，就这是他一个有意思的地方，难的地方。

那么还有一个就是这个药大家都知道它是一个载治疗创的药，那么而且的话它的这个特别时间特别长，就是说它这个采血的点需要这个 70 天就是 240 个小时。所以说种种的问题，就是说 be 等效接收也难。制剂技术也是也有一定的壁垒，然后用到的一些辅料也比较难。这个片芯的筛选辅料也是一个难点，因为你它没有双层，它要有一定的渗透性，所以说这个片芯要有合理的这个就是这个辅料的一个组成，所以我们当时也做了很多设计。

另外一个这个产品就是刚才讲的这个渗透泵，那么这个需要多溶剂，但是我们又不能用这个二氯甲烷，所以说就需要改变它的一些这个醋酸纤维素和它的这个致孔剂的比例。也就是还是不是由于专利的限制，而是由于这个产业化的要求，就是需要变化它的这个辅料这个模控的辅料，当然它还要有这个压片过程也有挑战，包括这个包衣过程也有挑战，最后还要进行机构方的打孔。

还有要印字，所以专门为了这个产品的印字，我们专门到美国去买了它的印字机，高速的印字机要印的清楚等等。就是由放大的问题，有溶出曲线的随时间变化有稳定性的问题。我们一开始做的配方确实出现过这些问题，就是随着时间它溶出会下降，包括在最后的时间就是不能够溶解出来。那么这些问题也都是通过制剂里不断的摸索，就解决了这些融出的问题以及融出稳定性的问题。然后又去做预试验。实际上我们这个产品并不是说一次就能做成的。然后在这个基础上又去做这个正式的实验等等。就是也经历了这个这个辅料的绕过辅料的问题，经过经历了这个包衣的问题就是怎么样大规模的去把它包均匀的问题，包括激光打孔的问题，包括印制的问题，然后还要经历这个预实验的 be 的问题。所以还有最后正式实验，因为这个正式实验代价也很高。那么这个产品我们把美国的就在中国报了，应该现在是中国就是第一家报这个产品的，现在也到了综合审评阶段，应该是这很快就会批准的。

对于BE的一个我们的相关的一个前提条件和必要性，以及预BE和处方工艺的关联性

因为我知道的话就说，本身十年前这不是七二之前中国的话自己做空腹对象，那个时候的话主要是以药学为主，比如说你那个体外溶出，含量均匀度，阳光物质和参比制剂是一样的。我就基本上这个品种的话基本上差不多了，而且空腹的一样，一般仓位空腹相对比我们等下去。

这后来自从企业之后，中国向美国学习，就是不仅要空腹等效，还有参考也等效，这叫真正的生物等效性。那么一做的话对自己的标准的话，自己的难度就提高了很大的要求。所以创新要新，仿制要同，什么要同呢？就是药学相同，生物等效要相同。因为等效和疗效是紧密相连的，所以的话这就是他得做。

但是我们其实体外溶出和体内的话有时相关性不太好。它的体内和它的体外的话有时候目的不太一样。这就说你不做预BE的话，可能正式BE有可能会失败。你不做预BE的话，仅仅是说体外的话去看起来的话可能正式实验就会失败。正式实验现在一失败的话就成本就特别高。所以说预BE是对处方工艺的话一个前置的预判。这里的话是极其要帮助的，有是极有经济价值，而两个节省的大量的时间，这是它的必要性。它的前提条件常规般做了什么？看体外溶出看怎么样。

你转数太高了，体积太大了，有可能体内一下子有可能习惯很多项目的话相似很好，提的差异很大。是什么原因呢？因为我们的体量空浮的话可能是两个市场的水，可能为什么有容易它是餐后，因为大量食物食物完之后就是药物加进去之后它就可能差别很大。所以的话我们就是这次预BE的必要条件。

预BE和处方工艺的关联性什么原因呢？这边强调很好，所谓的社会等效就是一个要不然体外的一个释放崩解药物的什么的行为一般的 cmax 的话和药物的溶出速度有关系，速度越快，它 tmax 靠前， cmax 偏高。如果你用的速度变慢，tmax是靠后， Cmax 偏低。

所谓的所谓药材体的崩解，首先是崩解为颗粒，颗粒使得胃肠蠕动，那么颗粒的话再到那个肠道绒毛种植在绒毛中的局部的环境下面再去崩解，使用起 API ，API 的话再溶解成单一分子才穿透肠膜。那么影响这个过程的话就要处方的工艺，比如说你这个生了棒变成膜孔技术，你不做的话可能停留行为它不太一样，还你的辅料的变化也会影响。BE这些影响的因素还是基因型的变化，比如国外行的经济型发生了一些保护了，你变得突破另外一个基因型，你也才提的兴趣行为也要变化，这都会影响还利益的关系，还智力的应急度等等的话，可能你体外的话看不出来，体内的马上显出来，还比较还表面活凝剂，因为表面活力加完之后，它的油剂增强，它的渗透性变差了，还有工作数量。

从法规申报来说，中美有什么差异？

不管是中国还是美国，IND申报都是一个进入临床试验的必经之路。

美国分为两个阶段：

pre IND：签了保密协议后才开始洽谈意向，按照他要做的要求提交资料给团队，随后根据美国FDA的要求对资料的完整性、规范性做评估，完善资料后对这些资料逐个翻译和润色，做完后才会进行提交申报。

申报IND：在美国提交IND申请后的一个月时间内，如果它没有提出反对意见，就可以在美国开展临床试验，但是通常会需要解释一些问题，因此提交后的沟通也很重要。

中国：基本上和美国阶段一样，但是中国会比美国要求的资料更多，所需时间也更多，虽然说是60个工作日，但是如果不经过preIND的提交和沟通，直接申报IND成功的概率比较低。

赛道拥挤的情况下，怎么做临床试验

1、一个药品的临床价值，只有在做了临床试验以后才可以逐渐清除，在没有做之前都没有办法去预测药品的临床价值，或者是否超越了前者的临床价值，所以说不管前面有多少药品在竞争或是后方有多少在排队，从审批的角度来看都应该有上临床的机会，通过临床试验来找出自身优势。

2、如果跟之前的临床试验方案设计相似，大概率是不会被批准的，因为找不出自身优势。

临床方案设计导致的项目失败是如何造成的？

a.忽略了临床试验关键点：有效性和安全性

b.极致追求方案严谨性和科学性，忽略了可操作性

c.违背了临床试验方案的科学性和伦理要求

总的来说，临床试验方案的设计有许多灵活性，既有科学性又有灵活性需要根据具体的项目来进行判断。

对于我国CRO公司的临床研究方案设计的看法

临床研究方案设计能力短缺：在2015年前，中国的创新药实际很少，所以中国的CRO公司在这之前很少有创新药的临床方案设计经验。即使有些大公司做了国外项目也很少有这方面经验，这是因为跨国公司的项目通常是医学部定的临床方案，不需要CRO公司再提供意见，因此这就造成了我国CRO公司在临床研究方案设计方面能力的短缺。

CRO团队稳定性差：

这是一个普遍现象，几乎每家CRO公司都面临这个问题。一方面会带来不利，另一方面也说明临床研究行业人才短缺，需求旺盛，公司之间在相互竞争，但是未来总体的人才供应会越来越多。

高变异药物定义和产生原因？

高变异药物是指一个或多个生物等效性评价指标的个体内变异性大于等于30%的药物制剂，也就是同一个个体吃两次同一种药物，药代动力学参数之间的变异超过了30%。

原因：

1、本身批量变异

2、两个周期之间人体对药物处置的差异

3、分析测试方法的偶然误差

尽管很多人说高变异药物遍地都是，但是美国FDA官方网站上只有28个高变异药物，所以大家不要被这个吓倒，这不是药物本身的属性，这是临床药物制剂的批量变异、临床研究过程产生的周期变异控制能力以及偶然误差三者造成的。

企业往后应该如何进行差异化发展

1、发展技术。通过实体经济来改变世界，深耕技术，在每个领域里有专精的项目，例如在创新业务的早期临床和仿制BE研究里做到国际国内少有对手。

2、覆盖一个赛道作为核心的全产业链，技术就不会达到天花板。

3、自己走自己的道路，做出自己的特色。

辅料变更是否还需要去做BE试验？

一般情况下是要做的，但具体还是要看辅料变更了什么。

两个案例：

1、历史上有一次整个欧洲地区的药物失效了就是因为更换了一个辅料，所以人们才发现辅料对疗效的影响很大。

2、最近做的项目中，辅料名是一样的，只是型号不一样，结果发现和国外一致的产品无论是空腹还是餐后，它的生物利用度都很好，是等效的，更换了的辅料就不等效。

所以辅料的变更要证明从量上来说没有本质差别，明确不可能影响生物利用度，当很难证明这点的时候就需要通过BE来解决，所以建议如果真正要变更辅料是要做BE的。

能否利用合成生物学手段改造水稻种子，实现亩产万斤的目标？

张以恒体外合成生物学中心主任

其实这是由植物本身天性决定的，水稻你通过改造提高产量50%，我觉得是可行的，一倍我也觉得可行，但亩产万斤是不可能的，从理论分析就已经知道碳三植物的光合作用效率是4%，现在全株来说，它的效率只有2%，只有1/ 3变成了淀粉，所以算下来亩产万斤就是不可能，因为这是植物本身性质，植物不可能做全光谱吸收，只吸收了48%的光，是蓝光和红光，绿光是不吸收的。在合成途径中有大量的损耗，同时生物体自我繁殖要浪费大量能量，所以造成它的能量效率不可能很高。当你要把粮食实现超高产的时候，有几个必要的条件，一个是水一定要跟得上，要足够多的水，第二件事你要有足够的肥料。也就是把植物通过基因改造的方向实现亩产万斤，我的分析是不可能。但是人造光合作用是绝对可能的，比如那时候我们就提出了，用光伏电池板效率20%，你拿到光，光产生电，电产生氢，氢将二氧化碳合成淀粉，这个效率实现亩产万斤是绝对有可能的。

2024-03-29 20

将来人造肉技术成熟后，是否会减少对动物饲料的需求？合成生物学技术在这个领域是否会面临冲突？

张以恒体外合成生物学中心主任

现在很多人做人造肉，其实我对人造肉不太看好，因为人造肉有很多种，第一种是用植物蛋白的，就是做高级豆腐，这肯定能产业化，生产成本肯定可行。第二种是微生物蛋白，比较高级的可能是用蘑菇一类的，就是真菌类发酵，这个从发酵成本来说不见得有太多的优势替代大豆蛋白，因为大豆蛋白现在售价差不多是1万人民币每吨，也就是你用替代的方法如果做不过1万块钱每吨，作为替代大豆蛋白这件事就可能很难做下去了。

但是做蘑菇肉的成本可能是15, 000或2万，它取代鸡鸡肉蛋白，猪肉蛋白倒是可以。谈到另一个方向，就是用组织培养生产肉，我觉得根本永远不可能产业化，它的产业化只能满足某些人的特殊需求，但是绝对无法替代传统饲料。传统饲养行业生产的蛋白，牛肉猪肉的价钱是不一样的，还有饲料转化率，考虑到这些成本，像用组织细胞培养的蛋白，它的成本永远不可能降到这个水平，因为它的培养基和转化率一看就知道它的成本怎么也降不下来。

有时候我觉得人造肉有点像个伪命题，看得很热，但是大家可能没有仔细地思考。在现有阶段，中国比较便宜的蛋白还有一个来源就是全蛋粉，全蛋粉的价钱就是1万多块钱一吨，你要做得比它便宜，几乎用现有的手段都很难实现。

2024-03-29 0

如何选择健康糖品种？阿拉伯糖是一个可行的选择吗？

张以恒体外合成生物学中心主任

健康糖这个领域比较大，糖首先是一个万亿产值的巨大产业，所以不可能存在一个新的糖品种能取代所有的糖，我们必须要区分不同的领域、不同的使用空间。对我来说，比如蔗糖本来是1.7亿吨，你不可能取代，那么针对蔗糖领域一种方法就是帮现有的蔗糖变得更健康，那阿拉伯糖可能就是很好的选择，因为在蔗糖中添加3.5%-5%的阿拉伯糖，人体就不会代谢蔗糖了，那么蔗糖行业就变成健康的了。

另一方面我们可以看到果葡糖浆全球差不多是2,000万吨，那么大家现在都知道果葡糖浆越来越不健康，那么取代果葡糖浆更好的糖应该是阿洛酮糖和塔格糖。在一些细分领域，有些糖具有特殊的功能，比如抗肿瘤的糖，你可以用甘露糖，对老人健康来说，乳果糖是最好的，所以对于糖这个领域来说，根据不同的产品、不同的应用场景，会出现很多复配的糖，满足不同的需求，比如对饮料、烘培和普通保健食品，他们要求是完全不一样的，谈不上谁是最终的赢家，应该是很多产品同时共存的。

2024-03-29 1

在制糖过程中采用合成生物学方法可能面临的监管问题是什么？对于微生物引入等问题，监管机构持什么样的态度？

关于监管其实也是比较头大的问题，尤其我回来以后，我意识到在中国用替代方法来生产，尤其用生物方法取代传统方法，对产品申报来说其实是有不同门槛的，其实最难做的可能是食品，国家对食品的安全管理特别深，其次最容易的可能是动物饲料添加和医药，尤其医药的生产的时候，API只要产品质量好，只要做总能做过去的。

在食品添加领域，国家的监管特别严，比如现在健康糖领域比较热门的阿洛酮糖，其实过了这么多年国家算是批了，对生产企业来说，我们可以学习参考的就是可以玩一些“擦边球”，一开头可能就是为海外生产，再考虑为海外进口来使用，也就是一开头其实国家可能不批准，但是睁只眼闭只眼，就让你们偷偷摸摸做了，起码你可以出口满足海外需求，因为对海外来说，他认为只要你能保证原料完全是对的，比如多肽酶的残留、核酸的残留，所有的残留都很低就可以直接使用了。

在海外，尤其欧盟的标准在转基因都是比较低的，但在中国可能需要很多时间做，比如去年阿洛酮糖，因为中粮来做，就做过了，所以这也是为什么中国现在有很多企业都开始集中生产阿洛酮糖。这里面就存在监管怎么过去？但是很多时候我们也意识到监管其实很多时候是可以做过去的，只是一般企业如果市场不够大，可能没有足够的动力去做这件事，比如我们现在所做的塔格糖的生产方法，我们现在正在进行食品安全申报，根据我们跟农业部和卫健委的沟通其实是可以过去的，但是需要很长的时间，你要把文件做得非常完美，一级级报是可以做的。

从整体方向来说，国家是支持用生物法替代传统生产方法，但是可能对于行政管理部门他们存在一些风险，因为中国对转基因有时候是终身追责的，大家不愿意冒风险，把它卡在那，但实际操作起来可能还是有擦边球可以用的。

如果是另一些领域，比如秸秆制粮，其实我们讲的“粮”不是给人吃的，是给动物吃的，那么做动物饲料添加物的门槛就放得非常低了，也就是非常容易过，这是国家的重大需求，尤其国家已经批准首钢朗泽的梭菌蛋白作为动物饲料添加，其实它的安全性并不是那么好，国家都同意添加。其实饲料添加从长远来说，我们并不担心国家审批。如果做能源领域，只要性能足够好，价格足够便宜，其实国家是不管这件事的。

合成生物学制造的药物中，监管机构对于酶残留、核酸残留等杂质的要求是怎样的？

从监管的角度，还是关注你用新的制造方法制造的产品本身的安全性问题。我们用酶法的方法制造原料药实际上从监管的角度就担心酶的残留和核酸的残留，还有发酵微生物的残留。在监管方面，之前用合成生物学的方法制造的原料申报就是比较麻烦，现在因为国家就是对这个领域是鼓励的，所以这方面的项目的申报会越来越多。实际上我们只需要在做质量研究的时候，通过相应的方法检测我们的产品是不是有酶的残留，核酸的残留，当然这里包括降解的多肽残留都有相应的一些方法可以做检测，提供相应的文件给CDE，目前从难度上来讲不是很大，只是工作量会非常大。

合成生物学技术制备的新型蛋白在医疗器械和化妆品中的法规限制是什么？这些新型成分的申报周期有多长？

化妆品和医疗器是完全两种监管，但胶原蛋白为什么市场这么火呢？因为它既是化妆品原料，又是医疗器械原料，所以它是医美和化妆品同时可以用。目前在我们国家化妆原料目录有8000多种。其实比国际上少，国际上化妆品原料目录比我们多一些，有的地方可以达到2万多种，像蛋白类的其实不算多，目前主要在护肤品市场用的蛋白原料有胶原蛋白、杏仁蛋白、弹性蛋白，还有贻贝提取物，它在医疗器械目录叫贻贝粘蛋白。还有一些提取蛋白，丝素蛋白，目前没有用合成生物学做丝素蛋白的，但是丝素蛋白也可以用合成生物学来做，不过还是要考虑经济效益。

在医疗器械中的蛋白，主要还应用在医美，医美主要就是胶原蛋白和贻贝粘蛋白，主要还是皮肤的创面敷料，另外胶原蛋白还可以作为填充，还可以填充注射使用的，所以种类不断多，现在我们也在尝试报一些创新的原料，比如丝聚蛋白就是天然保湿因子的前提，另外它的丢失会导致一些特性皮炎和湿疹，像这个蛋白既不在化妆品目录，又不在医疗器械目录，那怎么办？这就需要走创新原料的申请，创新原料的申请流程有点类似于原料药，但是流程要少些，主要是生物相容性一系列的实验，围绕你产品的功效有不同的验证方法和指标。基本上一年能把实验做完，申报周期可能取决于你材料本身的质量好坏。不过现在国家也鼓励创新原料的申请。

另外像胶原蛋白有很多亚型，不同的胶原蛋白有不同的功能，一型胶原蛋白和三型胶原蛋白是比较多的，但是不同的胶原蛋白在化妆品和医疗器械领域又不一样，在国家化妆品目录叫可溶性胶原的，在医疗器械里统一叫胶原蛋白，在新版的医疗器械申请材料中一般都是统一叫胶原蛋白不分型，但是每个厂家做的分型可能不一样。

如何在胶原蛋白行业中取得竞争优势？有哪些方法？

做胶原蛋白的企业非常多，那我们如何在这一领域迅速出圈呢？我们总结起来就八个字，就是“人无我有，人有我优”。

第一，怎样做到“人无我有”，我举个例子，因为生物护肤的蛋白种类是挺多的，胶原蛋白只是其中的一种，其实不同的蛋白具有不同的功效，有些蛋白其实构建起来难度就比较大了，像弹性蛋白，因为它疏水性氨基酸比较多的，但它功效是确切的，让皮肤富有弹性，所以像这些蛋白，市场上做的相对比较少，我们也有些独家的品种，我们是围绕着皮肤科所需要各种各样的蛋白而开发，而不仅仅局限于单一的胶原蛋白。

第二，怎么做到“人有我优”。比如胶原蛋白其实做起来难度不大的，因为它可以是天然提取的，也可以用合成生物学表达起来的，我觉得表达也不是很难，但是你要做好，其实它是有难度的。其实我刚才也跟大家交流了两点，第一点就是你的胶原蛋白能不能重现？用合成生物学手段做的胶原蛋白能不能重现天然胶原蛋白的结构和性能？比如天然胶原蛋白具有三螺旋结构，还可以自交联形成凝胶状。我们能做到的胶原蛋白，通过红外光谱、色谱，最后到电镜下面检测，它确实有三螺旋结构的功效，而且我们的蛋白含量在10毫升低于8摄氏度就会自组装形成一个胶冻状的胶原蛋白，像天然胶原蛋白一样的特性。

也就是我们用合成生物学手段能够做到天然蛋白材料的结构性能，而且能够做到人源化即使是从猪牛提取的天然胶原蛋白，也做不到人源化，我们还可以做到100%人源化的特点，这是一个。第二个，即便是天然胶原蛋白，它的稳定性依然是有限的。其实它DIC检测温度只在40- 60度，但如何能够做到突破化妆品生产中间的70- 80度，乳化15-30 分钟，其实这个点上是非常难做的，那在我们这个上通过一些结构生物学的手段，比如定向糖基化和羟基化的修饰，就DIC检测我们蛋白变性温度可以做到90多度，放在100 摄氏度水乳中间煮沸30分钟，蛋白也不会发生变性析出，这个就解决了行业的一些痛点。

基于活性成分多靶点运用的药食同源理念如何理解与应用？

首先这是个认知问题，其实我们过去对中药的认知可能有些偏差，就是我们要遵古、溯源、求实、创新，但是古人对有效成分是没有理解的，用现在的科技手段有可能有条件解决某一个植物，在某一个疾病上或在某一个靶点上是有效果的。

到底是什么起作用？通过不断的努力是能够发现的。举个例子来讲，我们普遍认为三七是皂苷起作用，通过认知以后发现皂苷的类别很多，至少有80多个，现有二醇类皂苷，还有三醇类皂苷，最后慢慢逐步发现真正起到活血化瘀的物质越来越清晰，所以从这个理论来讲，可能真正起价值的活性成分是很少的。

当这个东西活性成分已经确认，可能就是一个单体，当然也可能是一个组合物，比如我们上家服务的企业，他实际上是用三个成分组合形成的一个制剂。当我们确定这三个是活性成分的时候，那么我们可以采取合成生物的技术手段解决他的增量，所以合成生物技术是个手段，他可能能解决我们三七种子过程中存在的很多些问题，比如三七能够安神的化合物，可能就是单一的成分，可能是个微量成分，我们可以采取合成生物的技术来解决扩大它的含量，我们就是按照这样的逻辑关系来做。

所以实际上作为中药来讲，我们做的是传承精华，基于古人几千年、几亿人的病例应用，我们找到它发挥活性作用点到在哪里，犹如屠呦呦老师发现青蒿素，找到最后的活性单体成分，我们采取合成生物的方式呈现它，这是未来的一个趋势。

如何在合成生物学项目中构建技术壁垒以增加竞争优势？

其实从技术保密来说的确很重要，但是在中国菌种盗窃是非常普遍的，也就是从本科的时候老师就教你怎么偷菌种，一个菌种的确可以创造一个产业，甚至几个成功的公司，但是这些东西是很难持续的。中国工业生物制造存在一个问题，就是生产量很大，但是没有技术壁垒，从来都是红海，其实他们的利润率是非常低的，比如维生素C现在就做得非常惨，它就是赔钱的，这就造成一个新的技术只能维持3到5年的领先优势，随着菌种的流失，不能持续发展，就没有领先优势，剩下的结果就是比资源、比管理、比市场，实际对技术就不在意了。所以我们开始做的时候就想到怎么样增加护城河。

首先，像我们这样做体外，有个最大的好处就是不能繁殖复制，不能繁殖复制的结果就是很难让对手偷到你的菌种，你要偷菌种，那也是好多个菌种，所以它是一个互配的过程，有个很深的护城河。

第二件事，很重要的是怎么选择产品，因为我们是做制造，所以我们一般来选择大宗低值产品，当你做到大宗低值产品，它的规模本身也是一层护城河。比如在酶的生产上我们追求极致，我们用大肠杆菌或者枯草芽孢杆菌生产重组酶的时候，我们把酶的成本打到了250人民币每公斤，就是在制造上已经比别人便宜。很多实验室、工厂里能做到五百或一千，但是他不见得能做到二百五十人民币每公斤。

另外我们加了另一个护城河，就是我们的酶肯定都是改造的，绝对不会是天然酶，我们做了很多酶的改造，很多酶的改造点都是保密的，专利写得比较模糊。最后在工业生产的过程中，我们加了固定化酶，固定化酶其实是个很核心的壁垒，在医药中间体合成用的固定化酶，他们用树脂法，这些树脂法的固定化酶是特别贵，在我们大规模制造里是用不起的。所以我们对固定化的方法进行了深度开发，把成本压得很低。

所以我们是从酶的生产、酶的选择、图形的设计，还有互配，在整个过程中至少是加到 3到5个独立的技术门槛，进行组合，创造一个很深的门槛，最后还有一个规模效应也是门槛，这样能挡住绝大部分竞争对手。

色谱填料在GLP-1多肽类成本构成中的重要性体现在哪些方面？国内外供应状况如何？你们在这方面有何优势？

像GLP-1比较关键的就是硅胶机制的色谱填料。十几年之前，我们国内跟国外的差距是非常大的。在国内的企业努力十年，先把分析的硅胶色谱填料的水平提升上来了。

据我了解，我们国产分析色谱柱，目前在国内应该已经能够达到差不多30%的规模，2004我们国产的色谱柱连10%都不到，这还是一个非常可喜的成果。

在工业制备的色谱填料这块，近五年实际上从性能、质量各个方面，我们国产的材料还是在突飞猛进，跟国外顶级的像欧洲Kromasil各有千秋，大家基本上可以达到很接近的水平。

色谱的产品可能跟保护氨基酸原料或者其他的化学原料有很大的不同点，就是它没有绝对的好和不好，有些性能，比如耐压、抗腐蚀、耐碱等等还是有些统一的指标，但是在具体的应用上，到底是哪一个填料分离的效果更好？实际上是要看具体被分离的化合物，不光是要看目标物，还要看杂质。

我们做填料和做有机小分子原料不一样的地方是，硅胶基球看起来很简单，虽然它的原料是二氧化硅，最后产品也是二氧化硅，但是我们的工艺和产品要求的结构不一样，最简单大概在三四步，复杂的可能要七八步。

对于硅胶基球材料，尤其是大规模生产，它的难点是在硅胶基球本身上。据我们了解，现在一般进口的能够用于多肽纯化的硅胶基球，成本基本上是在8000到2万之间，也就是硅胶基球本身的成本，所以如果我们硅胶基球本身如果不能解决，就是不能自己开发和生产硅胶需求，那你就没有办法实现真正的成本控制，也就没有办法在成本上跟国外的主要供应商形成竞争。另外如果我们自己没有开发硅胶基球的能力，就不能真正提升填料的纯化性能，甚至定制化水平。第三个就是在质量保证上，因为硅胶基球本身的差异性实际上是很大的，包括我们从国外买的硅胶基球，像合格的产品，比表面的误差就是可能在百分之正负10%的水平，如果做成填料，对我们的纯化会有很大的影响。

第四个，从供货的保证上，最近我们也拜访了很多做胰岛素，多肽，包括GLP-1厂家，他们也深深地感受到了进口硅胶原料受制于人的痛苦。即使疫情已经结束，现在的供货依然有很大的问题。据我们这边的了解，诺和诺德的司美格鲁肽的供应基本上都是由欧洲的Kromasil供应，所以他的产能已经出现不足的问题。所以我们也关注到了Kromasil，这几年随着司美格鲁肽市场的增加，他没有降价，反而在不断地提价，实际上也反映了市场供货不足的情况。

所以从以上四点来看，首先我们把色补填料最核心的底层技术基础必须把打好的，做到从质量、性能、成本上跟主流的硅胶色谱填料的厂家进行竞争，具备开发和生产硅胶基球的能力。

目前分析色谱填料的厂家数量要远远超过工业色谱填料厂家的数量，但是这些厂家真正能够自己做硅胶基球的能力比较有限的，目前在市场上能够提供工业制备用，而且有自己的硅胶基球的色谱材料的厂家，整个全球也只有五六家，包括国内现在能做硅胶基球的两家。我们这个行业相对来讲就是没有那么卷，欧洲那边还在不断地提价，日本前两年也是在不断地提价，说明还是供不应求的状态，这对国内的厂家是个很好的机会。

GLP-1多肽品种的原料成本降低策略是什么？

据我们统计，全球保护氨基酸主要的供应点还是集中在中国，中国主要集中在成都，成都在2000年左右就开始在做保护氨基酸，但那时候没有上量，所以在前期的研发，工艺技术的开发等等这些方面，成本是非常高的。现在随着市场量的增加，有些工艺更成熟、更稳定，并且有一定的放量，所以整体的成本是有所下降的。一个是成本的下降，还有就是大家相互的竞争，总体趋势来看价格是向下行的，这样为我们多肽原料药的合成环节也是提供一个保障。

现在还有面临的一个问题，就是产能的不足，很多公司的设备基本是饱和了，但是以后产能一旦释放出来，相当于批量化的生产，这个成本还有下降的空间，这样对我们下游的企业来说，那就是福音。还有参与人多了，自然就会竞争内卷，大家都要想存活下来，一个是看谁的量大，一个是看成本控制得好，一个是质量控制，这几个因素你能够做得最好、做得极致，我认为你在市场中肯定是站得住脚的。

多肽纯化中连续流技术的可行性和挑战是怎样的？在高纯度要求的情况下，如何解决在线监测和控制的问题？

刚才您提到的双柱的或者多柱的，包括传统的模拟移动床，尽管这种模拟移动床已经大规模地用于像维生素、EPA的纯化。但是我们也注意到这种纯化的纯度要求相对来讲没有多肽药这么高。

在类似于多肽或者是高纯度的药物上，一方面是量上没有这么大的需求，如果量没有那么大的时候，这种连续流的纯化需求也就没有这么大了。如果将来GLP-1的需求确实很大的情况下，那我们在纯化上用连续流的方式是可以大大提高效率，降低成本。

但是里面有个关键的问题就是多肽纯度允许波动的范围是非常小的，这样解决的关键问题就是怎么样实现精密控制的问题，现在的模拟移动床技术是没有办法做在线监测的，在线监测的手段或者在线监测的速度跟不上就达不到要求。因为反应液在动，空间上在动，反应的过程也在不断地变，在这种情况下一定需要非常好的监测手段，我们也在努力地开发一些新的技术把这个问题解决，这样有了精准的在线监测，就可以带动后面我们的精准控制。

连续流好处就是快，反过来做色谱纯化这块，它比较大的另外一个问题就是，比如做多肽这块，不管是上量浓度还是收集的浓度相对还是偏低的，像我们做一些有机的小分子，我们上量的浓度可以做到10%甚至更高，但是像多肽做到也就是在1%左右，尤其是在精分的情况下。如果做成连续流，后边就会有大量的溶剂要及时地处理，所以我觉得这块还是值得去做的，而且是要有一些新的突破。

五大卖场

刘小英总经理

从承销市场为主逐渐向五大卖场转移，包括了线上、线下、公立、私立诊所以及OTC 市场这种布局，通过这几年的践行，以前纯销为主的市场今后就是一个品牌、广告，所以外资公司在进驻中国的时候，可以用几年时间，一直培育顶端市场，它真正培育的这些市场的可能是在下沉的二级，甚至诊所，甚至是乡镇。它产生的是一种品牌和广告价值，同时来达成缔结。这种思路和做法实际上是值得学习和践行的。

在市场的这种渠道过程中不要以小为小，不要以大为大，也就是不要小看市场。

前者是说经常有些人分析说，这个市场足以大，但是如果不是你的目标和渠道，不是你终端能产生的缔结，何以说这个市场就是你的呢？

后者不以小为小是指，不管是网上线上线下的文章，我国有多少家诊所医院，中国人每一个人买你一块钱的药挣多少钱，这个数据也是很庞大，所以在渠道布局上一定需要多卖场，用多卖场的专业人员去做多卖场的销售。

2、报价也需要团队作战，从规则解读到市场调研，专业的人做专业的事情

3、通过市场调研之后，发现价位跌破底线就要考虑放弃，不建议为了集采中标去放弃利润，否则会很难供应。

2022-12-08 0

海外License in的项目有哪些需要注意的？

吴光美董事长兼总经理

1、清楚公司战略定位和方向是什么，专注自己的领域。2、讲信誉，国际上非常看中这一点

3、做事效率高且有条理，这样就会获得好的评价，对后续合作有利。

4、选择大的厂家去合作，小的厂有一定风险

2022-12-08 1

什么样的中药才是患者需要的好中药？

“不管是中药注射液还是其他的剂型产品，药品始终需要回归到安全有效、性价比高这几个字上。”

1、中药注射液首先肯定是安全，工艺规层包括整个体系管控、质量管控，能够做到安全，结果又是有效的，就是有生命力的。

2、发挥中成药的优势。在立项中成药的时候，不要以弱项去和别人的长项去比。

3、解决患者的需求，不管是临床医生还是制药企业，消费者和患者对你评价，就是这个药最终解决的是患者的疾病，才是关注的终极点。邓俐丽：1、需要中药有效性评价来证明其药效。随着舆论环境的改善，中药环境会迎来一个最好的历史机遇，但还不知道未来究竟会走多远，光靠舆论环境不够，中药需要和现代科学相结合，所有药品不管是西药还是中药，都要以遵循医学证据作为唯一有效评价标准，也就是说，中成药应该会面临着一个巨大的洗牌，那就是补足临床医学证据。现在上市的大部分的中成药是没有做过三期临床的，未来中成药的有效性评价就像是仿制药的一致性评价一样，中成药有没有效果，靠临床数据来说话。这投入首先是巨大的，它会比一次性评价的投入更大，更重要的是不是每一个中成药都能做出有效性来的。但是这一轮中药有效性评价能够留下来的中成药，它就是真正有效的中成药。2、二次开发，做循证医学。往后发展趋势就是有大量的临床数据来说明它的有效性，用循证医学证据得到临床医生的认可才会被学术推广，这是唯一的出路。

儿童药并不是一定要用儿童来进行临床，可以用成人数据来外推。

儿科的临床指南，明确是这么鼓励的，有一些可能只有儿童身上发生的一些疾病，没有办法那只能在他们身上来做。但是可能还是有很多基本上是成人的疾病，只是需要儿科的剂量，所以是鼓励用成人数据外推的方式。

儿童药并不是一定要用儿童来进行临床，可以用成人数据来外推。

儿科的临床指南，明确是这么鼓励的，有一些可能只有儿童身上发生的一些疾病，没有办法那只能在他们身上来做。但是可能还是有很多基本上是成人的疾病，只是需要儿科的剂量，所以是鼓励用成人数据外推的方式。

欧美日儿童药研发情况，有哪些值得借鉴？

日本：日本药品在很多小的方面都做得很好，国内许多人去日本旅游都喜欢去药店买药带回来，而且中国和日本都属于亚洲群种，因此所用的药物以及患者吃药的口感会比较接近，从药品角度来看这也是一个选药的好地方。但是日本也有弊端就是很少有日本药企在中国发展得很好，他们国家地盘也小，能生产的药物有限，即使告知他们在中国有多庞大市场，立马取得信任也不容易。欧美：不管是哪个领域都比较全，但是没有大的资本的话，美国不是很愿意跟你谈生意，为什么小而美的品种可以在美国做起来呢？因为它完全就是商业保险的定价。一个产品在国内可能顶多能卖个一两百块钱，可是在美国可以卖到上千美金，完全可以支撑他去做市场开发的，欧洲也是商业保险买单。印度：主要是仿制药，在欧美卖得好的产品。只要是能仿的，印度基本上都仿制，然后以最低的成本到市场上竞争。

我国和他们的差距就是还存在很多短缺的儿科药品，了解这些国家情况之后，可以考虑从日本欧洲美国或者是印度去选成本上可控然后又节约开发时间成本的药物，还有一些临床数据可以互认的，这样就能节约很多时间，这些都是好的方向。

企业如何向创新药转型，搭建人才方面有什么建议？

从战略的层面上就是创新药和仿制药结合。从2017年华森上市以后，战略践行是基于几个方面：1、随着国家相关政策的不断的推进，倒逼企业除了做仿制药，还得去走创新之路。2、企业有一定的基础和沉淀，能够去做创新药。在走创新路上，要以人才为基石来组建团队。首先要有人才，也就是具有医学、生物学背景的人员，同时要有能够让这个项目落地的化学合成的人员，有了人才能够去做这件事情。跟科学家团队沟通的时候，需要他们站在学术和产品的制高点，其次是随着这项工作的深入进行，每一个节点、每一个周、一个月、每一个季度、每一个半年，甚至每一个全年，都要深入和创新药科学家团队一步一个脚印的去走每一个点，才能结合企业的综合价值去考量创新药的价值。没做first in class的时候，会感觉非常难。但是随着每一个小成绩的积累，在某一天会发现豁难开朗。

传统企业如何切入创新药领域？

现在国内做创新的企业有两种类型：1、海归型企业：从国外带回一些人才和技术，然后被很多资本所追捧，发展的比较好。2、创新型企业：从市场基础出发，花上 10 年甚至 20 年的功夫一点一点积累。这两种创新药企业本质还是有差别的。天地恒一从中成药到仿制药再到创新药，对企业来说是一个必经的过程，尽管没有从国外回来的院士级的团队，但是更多的是拥有对于市场的经验和理解，在和大量的医学专家和药学专家进行沟通后，对药物的未来发展方向有一些自己的理解和看法。在长达十几年的这个团队组建的过程当中，研发体系是相对完善的，这样才能够让创新药团队在研发体系上扎根。1、创新药首先要有一个理想，需要非常坚定的信念，因为它是一个比较漫长的积累的过程。2、相对完整的研发体系，让整个团队有共同的理想和信念。3、创新持续产出，创造价值，准备好打持久战。

立项从哪些维度进行思考？

1、市场维度：不管是仿制药还是创新药，先考虑临床的需要。2、技术维度：技术有没有领先性，还需要考虑技术有没有另一个负面的东西。3、一开始去做创新药，选择相对把握要比较大的、周期比较短的，这样能够尽快给团队和市场信心。刘小英：“质量源于设计，这是所有项目成功中最重要的一步。”

立项总结来说就是科学，这是一个综合及大成的学科，也是个系统工程、逻辑工程多学科的一个项目。

技术维度：在思考的时候一定要结合公司资源状况，比如说别人推了个口服液就要去考量是否有这样的设施设备，投入产出也得进行计算，最好就是自身拥有这样的设施设备资源，来进行整合。技术团队：立项的时候，要把技术团队用到极致，让其做擅长的事情。政策法规：公司的法务人员也要学专业的东西，与公司产生链接。很多特别是仿制药物，一定要去看原研企业和上市国包括它在其他国家上市的市场不良反应的一些状况，如果一个产品已经用了三年甚至五年甚至更多的时间去培育市场，变成现金流产品的时候，突然因为这个原因而腰斩，对企业的影响是非常大的。我国对于不良反应检测很严格，一旦发现哪个国家在测试中出现了不良反应，之后大家肯定是立马就要跟进。

千里之行始于足下，这个“足下”就是立项开始。

为什么会出现这么一个情况的？

1、大家都知道小而美品种，不愿意做。2、国内的儿童药定价比欧美低很多。因为欧美的有商业保险买单，但国内是医保托底。3、部分产品口感很差。小朋友吃了要吐或者喂不下去，尤其一些 3 岁以内的小朋友，喂药是一个难题。4、大家不愿意去做研发，因为投入是同样多甚至更多，回报又少。

中国儿童药的整体情况

中国的儿童人口有2.53亿，是欧美日加起来的 1.5 倍，市场是非常庞大的，但是专属的儿科药也就是只给小朋友用的只有 70 多种，人口有这么多，但是产品却很少，这是一个完全不对等的现状。

现在儿科药在医院处方这块，大家都或多或少知道怎么使用的：首先是用成人的片剂或者是打注射剂，然后掰片、磨粉这种现状是非常常见的。尤其在一些比较窄的小众的领域里面，比方说甲状腺功能减退，那他现在就是掰片的，可是它吃多一点就不好，吃少了又没有作用，包括成年人的体重增加一点点，剂量都要相应的增加或是减少，片剂其实是很难切割的，那么这个情况对一些生长快速的小朋友该如何衡量剂量？然而这个领域里面，大家现在都是一个磨粉掰片，因此中国儿科药的现状就是人口够多，但是产品特别少。

生物类似药在东南亚市场有哪些机会？如何进行市场推广？

吴仙明国际业务部总经理

大家要出海，其实东南亚真的是不错，我特别呼吁大家去菲律宾看一看，去泰国看看。整个东南亚来讲生物类似药其实接受度还是不错的。整个当地市场，除了第一代的，像胰岛素、促红素这类的基本上是进入了医保。但是像贝伐、英夫利昔这类的，这个还是比较难进医保的，相对来讲他的价格比较高，医保的支付能力比较弱，所以生物类似药要进入东南亚，我觉得机会蛮大，因为他的中等收入阶层一直在扩大，所以我觉得进入这类市场反而对价格有比较好的保护。所以赶紧去注册，去市场准入，这是第一条。我觉得大家有的时候不要想太多，差旅预算多做一点，对现场多摸一摸，多碰一碰当地各种各样的客户，哪怕是咨询公司、贸易公司、代理商、生产商，所以多出差，了解当地的法规，当地的市场准入情况，一定会比今天收获还要多。

第二个，生物类似药有没有机会。在东南亚，特别是私立市场，如果你能够比较好地帮助你的客户进行市场推广，因为他们很多人没有生物类似药的推广经验，都是推广品牌仿制药，当然最重要的是抓住核心的KOL，像风湿科医生，血液科医生、肿瘤科医生，中国未来下一步的制剂国际化一定会面对终端渠道，谁能够控制渠道，谁就能够有话语权、定价权，所以要往这个做是不容易的。

我觉得我们从产品改变开始，第一，你的规模足够大，人家得求着你，你的渠道，你的说话能力就比较强。第二，你的产品比较丰富，比较有价值，人家也得帮你做。第三，你足够专业，你不培训他们，他们做不来，所以你还是有价格优势。

第二步，当然是你在当地自己建销售团队，但这个东西确确实实很多企业单打独做不到，因为产品不够，养不活一个团队，所以你可能只能先依靠代理商的模式，再进入自建模式，最后通过合并进入组建平台的模式逐渐养活自己，包括你生产端的模式。所以有的时候不要太纠结，不要太犹豫，认定的事情咱就好好干，干就得了。

2023-12-14 132

东南亚医药市场现状如何？从文化、政商关系到产品注册，有哪些关键因素需要考虑？

梁健董事长兼总经理

东南亚这块其实是国内大部分医药企业出海的第一站。国内大部分医药企业出海有两种模式，一种叫高举高打，像国内的头部企业，那么他们一开始就往欧美去，进入欧美市场。另外一部分企业进不了欧美的，像我们是从非洲开始，因为他相对来说门槛比较低，有好多的企业都能进去，但现在真正要出海可能大部分会选东南亚作为第一站，不管是文化、政商关系，包括地理位置，经济网络都最好的。

我们在东南亚其实还是先选点，我们是深耕新兴市场，东南亚的新兴市场最核心的，像印尼、菲律宾、泰国、马来西亚这些国家，像这些市场，每个市场有自己的准入特点。像印尼你要进去，你必须是当地的生产企业才能作为进口代理商进行持证。像泰国除了抗肿瘤药的，其它的BE要在当地重新做。像马来西亚，他是比较老牌的PICS国家，所以他整个注册认证的门槛也相对是比较高的，而且印尼和马来西亚是属于典型的穆斯林交易非常重的国家，所以你还要考虑到穆斯林的一些相关规定。菲律宾也是属于比较有特色的，他属于千岛之国，所以各个岛都有代理商，但菲律宾比较好的一个特点就是当你的产品完成注册之后，它的证可以克隆出好多子证，用不同的包装不同的品牌，你可能拿到一个证之后，希望快速地覆盖整个菲律宾，可能需要跟当地的合作伙伴沟通，怎样快速地能够复制到所有的市场和区域，他有更多的代理商加进来销售这些产品。

但整体来说，我们感觉就是整个东南亚ACTD合并了之后，他整体的文件注册门槛要求其实都提升了，但这两年的效率也提升了，像我们在菲律宾注册的有些产品快的超乎我们的预期。我们原来觉得可能需要一年半至两年才能注册下来，结果有的品种快的半年就批下来了。

如果是在欧美，尤其是欧洲上市的产品，那他在这些东南亚国家或者想要进入PICS的国家去注册的时候，他们在批的过程中也会批得比较快。

东南亚这块，我们还是以代理合作为主。但慢慢我们也在改变我们整体的商业模式，因为我们现在在东南亚做的话，一个是仿制药，我们现在也是在选一些差异化的品种，我说的差异化不是小众，而是本土也不太容易生产的，像口固这些产品，它们比较容易生产，这时候竞争，你未必竞争过它，但是你选一些特殊的剂型，包括有技术壁垒的一些产品，这样差异化的品种，因为他竞争少，它整个定价相对还可以，加上市场容量也相对大，其实是值得我们在当地做二次投入的，而且二次投入的时候可能所有的东盟国家我都能用。

2023-12-14 195

怎样建立进入非洲市场的渠道？国内制剂怎样走进非洲？

李文胜创始人、董事长

其实现在我们国内如果想出海，不缺品种，也不缺研发，更不缺人才，我觉得缺的是什么呢？是你怎么样走出来，有的企业都不敢走出来。

以非洲为例，你有没有渠道这是关键，你的品种再好，你的实力再强，你怎么销出去？这个是我认为更重要的，不管是我的感觉，不管是欧美市场，或者是巴西市场就是个渠道，你怎么样把渠道给建立起来？

我们的做法是这样，首先我们是把生产本土化，这一次我们投资家考察团到非洲以后，大佬在聊，你们想走进非洲投资建厂，你的目的是干嘛？是把你国内过剩的产能转移过来，还是把你现有的国内由于集产而过剩这种产品带到非洲来？你要弄清这个问题。我们有生产，有自己的研发，销售，我们所有的东西都是围绕着非洲最需要哪些药品，需要哪些产品，我们就做哪些东西，不是搞那些高大上的。

我们也在做研发，我们的研发可能不像国内那么高大上，我们可能从剂型改良、产品准入这些最基础的东西着手。根据不同的市场我们也是有区分的，他们的用药需求、用药的习惯来做一些不同的创新，比如非洲用药虽然简单，但他喜欢给药方式简单，喜欢固体制剂，喜欢糖浆制剂。你的产品很好，进到非洲来，它适应不适应？有人会用吗？要考虑这个问题，这是第一个。

第二个，我觉得国内的制剂要出来，你要有规模。这种规模的产生靠什么？靠渠道，你单做一个国家是做不起来的，你也不感兴趣。没有渠道，一切都是空谈，不管是高端的产品或者是低端的产品都是这样的，所以非洲是有需求的，什么产品都有需求，看我们怎么做，前提是你要达到一定的规模。

制剂怎么样走进非洲？肯定你要考虑怎么样利用渠道，要么自己建，要么接触别的渠道，比如你要走巴西，那你就可以和梁总合作就行。你要想走进非洲，你可以考虑怎么把规模做起来，这事才能谈成。比如欧洲碎片化的市场，每一个国家量很小，你必须做到一定规模的时候，你开发这个市场，才有价值，才有意义。

非洲这个地方，语言或者你的专业知识我认为不是太重要，你怎样融入当地的文化很重要，所以我们在非洲的企业文化里面，第一点就是要务实，接地气。第二点，要融合，你要懂当地人，懂当地的法规。要做好海外市场，要靠时间，希望老板们要给员工容错的机会，想赚快钱，在国际化上是不可能实现的。

2023-12-14 166

华益在欧洲CDMO市场的战略是什么？有哪些方面？大产品布局是如何助力全面市场覆盖的？

荆总刚才聊的都是关于欧洲市场选品怎么立项的问题，大家都在关注走差异化，包括欧洲市场，其实他的用药很保守。刚才波总问我，我们出过24亿片，为什么能量这么大？你们都是些什么产品？我想讲24亿片里我们大概有超过60%都是单方的扑热息痛片，在国内像这种单方的都不是特别多，基本上是复方为主，但是这种单方的药在欧洲市场依然是量非常大的品种，整个欧洲的量大概有100多亿片，像英国市场估计有二三十亿片。

我们选品种也是按照CDMO的路子来的，我们一开始是给欧洲做代工，做CDMO，做CDMO 的话，我觉得最核心的有几方面

一个是你的体系肯定要有的。接下来化药、仿制药绝对拼的就是一个成本，你的生产制造的成本，包括项目上投入的成本，包括你的项目周期的管理成本，所以规模化是很关键的。我想表达一点就是大家可能不要看不起这种量大的大陆货的一些品种，如果真的做起了规模化，像这种大陆货的品种利润也是非常可观的。而且如果我是代工的模式，都能有一定利润空间，其实我们华益做的就是往上再延伸一步，做license out，包括在欧洲的检验放行，我们都可以给当地客户提供这样的服务，相当于我们的价值空间又往上涨了一步。像这种欧洲注册的品种你不可能只在一个国家注册，我们肯定是先走主要的国家，如果后面客户有市场需求，你可以再把这些市场给补充进来。当然在周期跟你的注册费用之间取个平衡，在欧洲注册一个普通化药仿制药，投入也是挺多，像一个品种的话，你要注册四五个国家，100来万是需要打进去的，这个费用大家也是要考虑的，包括周期。大家如果想在欧洲注册，注册的时间节点一定要把控好，以免会影响到你的注册周期。

另外我们也是想继续以这种大产品在欧洲各个市场全面铺开。以这种大产品进入到欧洲市场，相对来说我们成本控制得比较不错，还是能跟印度人在欧洲PK一下的。我们后面再立一些有差异化的品种，那我跟现有的合作伙伴已经建立一些信任，我后面一些品种也能更好地能够推进去。

进入欧洲市场如何选择产品？推广过程中应该注意哪些关键点？

美国简单归它简单，但是因为所谓的简单有太多的人在里面竞争，欧洲这边很分散，那反过来玩家也就少，任何公司一出来直接面对的是世界前十大的生产企业，玩家不多，但是一个个都是世界最顶端的企业。欧洲整体来说，既可以把他看作为一个整体，同时也可以把他单作为单独市场，但是我们建议不做单一市场的进入，因为量太小。

如何选产品？其实欧洲没有那么挑产品，不用搞差异化，505（b）（2 ）这种方式很不建议大家走，直观来说就是你走了以后，你的产品会被定义成一个创新药，但是你的卖价只能按照仿制药来定位。再深入来说，你在医院里推广，招投标，人家医院和卫生体系根本不可能会因为你的一点点改变，而改变他们给药的治疗指南和SOP，这个是几乎不可能的，所以改良型制剂，在欧洲几乎不用考虑。

再说到生物类似物进欧洲，这个有很大投入，但是很大的投入肯定是有很大回报的，因为放眼整个欧洲，其实生物类物并不多，能上来那都是翘楚，甚至原研药公司也都或多或少会相对仿别人的生物药做成生物类物，但是还得看这个产品到底是怎么卖的，因为生物类似物分两类，一类是像普通仿制药一样，包括复杂类注射剂，比如脂质体、微球等缓释剂型，这一大类可以归类为仿制药。大家一定要摒弃一个概念，就是所谓的我要对标原研，我这是高端制剂，其实没有什么高端而言，在医疗体系面前，招投标面前，你就是普通的仿制药，所以一定要抛掉这种概念进行价格竞争，就是价格为王。所以在选品种的时候，其实大家就可以平心静气地按照产品的商业价值进行判断，到底要做还是不做？

第二类就是生物制剂，它变成了生物类似物，尤其是单抗类产品，其实上的都是叫做品牌仿制药，而这些药其实就是原研产品，因为它有差异化，没办法跟原研药真的保持一致，所以它的上市跟原药是几乎一致的，这些产品是不太走所谓的招投标体系，虽然也有招投标，但这招投标更像咱们国内以前进院一样，你进了院以后再进行竞争。

口服制剂在欧洲可以上，欧洲没有什么差异化需求，反而跟原研药药要保持100%的一致，这个是更重要的，一些差异化反而卖不了，因为这个市场是非常保守的市场。那回过来选什么样的产品？在这种法规市场，包括美国，做普通的小分子化合物前景会越来越艰难，第一产品的量变少了，大家其实已经慢慢地逐步跨入到了大分子或者是复杂类注射剂。他们选品选得好的，就是快，但是也不能乱快，必须要有前期的准备，所以选品上面来说，更多的还是从市场角度出发，市场怎么样，反着来推我研发应该怎么走。

中国生物药如何在巴西市场找到立足之地？本土化经营的关键在哪？

从巴西整个生物药来讲，其实刚刚梁总也讲到了他们本身的生产和研发能力还是不错的。甚至他们在整个拉美的影响力是非常巨大的，所以我特别补充一点，其实巴西的头部药企，他们在整个拉美的布局是很完善的，比如他们在哥伦比亚有分公司有生产基地，在阿根廷，在智利，甚至在墨西哥。当然我们今天先讲巴西，拉美其实就是巴西和墨西哥，基本上把这两个国家分完，大概率在拉美很多国家的准入上是有一个比较快速的fast track，就是你巴西拿到批文里可能在乌拉圭或者海地，甚至在周边智利可能有非常好的参考作用。

所以你要考虑好我们是先攻下还是先攻上，你要是有欧美的东西，拿到新兴市场是一个好东西，但是我相信，目前90%的公司没有欧美的能力。事实上我们大部分的同事都存在于新兴国家，甚至我们有的企业连欧美立项的能力都没有，所以我觉得我们很多的同事们先把新兴市场先啃掉，因为欧美更多的是研发立项，是老板立项，其实我们国际部的人连说话的权利都没有的，所以我觉得先把新兴市场啃掉，新兴市场分两类，高端和低端，把巴西和墨西哥先吃掉，其实已经占据了整个拉美估计一半以上的市场，那其他的做一个延伸。

我特别赞同梁总说的，就是目标市场本土化经营，本土化包括我们对本地所有的认知，还有对当地游戏规则的认知。所以这个又回到了差异化。巴西的生物药类要注册，首先你要有非常完善的1到3期的对比临床，他们的ANVISA要求几乎不低于FDA，所以中国的现在这么多的生物类似药，能够过ANVISA的批准屈指可数，我们已经批了将近几十款的单抗了，为什么现在巴西还没有一款单抗是中国的，这个其实已经代表了很多东西，所以我们的文件满足中国CDE的要求绝对不等于满足ANVISA的要求，甚至中国加入的PICS，这也不是等号。所以巴西生物类药增长潜力不错大，跟中国的关系也不错，但是关键是我们有没有一个过硬的产品能够在当地注册上市，我们的销售端能不能跟当地人打成一片，真正帮助他在当地卖得好，我觉得做生物药里很重要的一条是我们绝对不能简单地用底价销售的概念干这个事，生物制剂的销售除了BD商务很厉害之外，巴西还有一个PDB的项目，你要跟政府和企业合作，你有PDB项目可以拿到将近50%的市场。墨西哥也是，他之前还有国际标和本土标，如果我们能够进行当地化，跟当地的大牛合作，同时我们的产品可以给他赚个几百万美金，几千万美金，有这样一个比较好的产品，这种差异化是比较明显的。

大家都在讲差异化的时候，谁做得快，谁就占据了先机。所以我一直在讲时机，还有成本，你的成本有没有足够大的优势？第二，你的时机掌握得好不好？当然所有这些前提是你的生产技术和国际商务的团队，注册团队够不够专业，你越专业就能快速地获批，其实是相辅相成的。

哪些药品适合进入巴西医药市场？中国打入巴西市场面对的机遇和挑战有哪些？

巴西的疾病谱，跟他们饮食有关系，吃肉比较多，穷人比较多，所以肥胖人群比较多。巴西是全球最大的心脑血管的市场，像高血压沙坦类的，高血脂他汀类的，市场容量都非常大。针对这些品种，大部分产品如果是口固类的，口固类这块其实我们想要进巴西，有些问题比较难解决，一个是当地品牌的问题，因为这种口固类的产品大部分是走药房渠道的，你销售渠道怎么建？包括你的品牌怎么建。口固类还有一个问题，就是如果他有些做州政府的标单，你要解决的是当地备货的问题，你不可能我中了个标，像目前国内接受海外订单一样，生产30天-40天，我再出运，这个完全没有可操作性，所以如果这类品种你要想进巴西，你在当地肯定要做库存，你要解决整个物流即时供应的这些问题，同时还要考虑怎么跟当地巴西这些品牌竞争，就从疾病普来说，这一类在巴西市场是最大的。

因为巴西人口很大，其实你刚刚说的二三十年前做抗生素这些产品，市场也都还可以。其实选品包括前期的分析，其实非常重要，你要了解，就是你这个产品，现有的文件，以及现有的GMP是否能达到ANVISA的注册要求，这个首先是要做评估的。

其实我们的逻辑就是，你的销售是从项目立项开始的。因为我们不涉及到前期研发，如果我们涉及到研发，其实我们销售一定是研发立项开始，这样你能少走很多弯路。因为大部分的国内企业，在选品立项的时候，是基于国内市场、国内的医药法规、国内的销售模式和商业逻辑，他没有真正地做到国际化的研发和立项的概念，所以我们过去好多经历里面是遇到好多问题的，因为这里面要补文件、补稳定性，工作量非常大，甚至几乎推倒重来做一个项目的开发。

所以你们真的想要走国际化，从项目的筛选、立项、研发就要有国际化的视野或者有国际化的思维，不能等到产品出来，国内压力大了，你想出海，结果一看，一堆文件要重做，一堆工作要等你完成。

第二个，巴西这块biosimilar还是大有可为的，中国过去十年靠资本赋能，所以中国的biosimilar和biotech的发展是超过了印度，它不像仿制药，biosimilar这块在我个人看来可能还有三到五年的窗口期，因为国内整个资本寒冬寒冬正在慢慢褪去，所以能similar的产品也越来越少了，印度正在快速地赶上来。中国biosimilar企业，尤其做中欧双报的还是会有一些优势。但是如果只是做中国申报的，虽然你有一期和三期 PK和PD，但大概率在这些市场可能一个临床还是跑不掉的，所以你们要做这类产品的时候，肯定要做好额外投入的准备和预算，同时时间周期可能也会拉长，而且你还要有能在海外做临床落地的团队或者是第三方CRO，所以我个人觉得在biosimilar这块，其实在中国接下几年还是可以重点开发合作的。

巴西那边，我今年上半年去的时候给我一个很直观的感受就是这些大大小的local big pharma，他们对创新医药这块的热度比我疫情前去的时候有大幅的提升。中国创新药出海最大的难点在于大部分中国的创新药只在中国创新，没有去欧美注册申报，中国到目前为止真正在美国完成注册申报应该只有7个品种。所以中国大部分国内的me too创新药，你哪怕去这些新兴市场做，其实也还是面临着好多的挑战和壁垒。因为巴西是有定价机制的，也要看你的临床效果，你的产品是不是的的确确比现有市场的产品好，你才能拿到更好的价格。但实际上这块如果是真正me better的产品，在适应症上能够做出优效来，而不仅仅是在副作用上比人家少，这种产品我觉得可以做一些尝试，但是你肯定要做好在当地再投一个三次临床或者pre study的准备。

所以要看你的适应症，如果是抗肿瘤的大分子，这个投入是不小的，如果是小分子的，那可能看适应证是不是可控，再加上你投入的产品市场容量够不够大？它的价格定价，包括你未来价格定价的预期，他是一个完整的体系，你需要考虑的。在创新药上，我觉得中国这些年是走在印度前面的，这也是可以尝试的，但的确不是那么容易。

从CDMO的视角分析欧洲医药市场国际化究竟有何机遇？国内仿制药的国际化模式分类有哪些？

欧洲市场具有分散性跟琐碎性，这种凡是都是有两面性的，正是由欧洲市场的分散性跟琐碎性，相当于我们准入的门槛比较高，这就是一个护城河。

从我CDMO的角度来看，在这里是规范的市场，准入门槛高，所以客户的粘性也是非常强，比较稳定，欧盟市场加上英国市场的整体竞争环境是比较良好的，虽然竞争也是比较激烈的，但都是一些良性的竞争，企业可以专注一些产品本身，你可以把自己的产品成本控制，包括你的质量体系这块做好。

另外欧盟市场是世界第二大医药市场，本身仿制药的渗透率也是相对较高的，而且现在老年化的水平还在往上走，这样对仿制药市场还是在一个低速增长的空间，而且利润水平也是相对比较高的。我们在国内面临集采压力，越来越多的企业也开始有出海的欲望，与其内卷，我们不如一起出海，这样会有更多的机遇。对于国内药企来说未来国际化可能是必经之路，而且我们现在也具备一些基础，包括一致性评价改革的工作，国内仿制药的质量体系也在不断地提升，我们技术审评资料的编写水平也在慢慢跟国际接轨，这些都在一定程度上为企业出海奠定质量和法规的基础。另外我们国家现在也在申请加入PICS成员国，这也会将为以后更多国内企业出海提供一个便利条件。

所以我觉得国内的一些企业可以根据自己的资源跟能力，包括产品管线，选择一个合适的市场打入，布局国际化。欧洲市场比较分散，而且每个国家准入规则，包括医保的报销定价的机制都是不一样的，还是有差异的，所以欧洲市场应该逐个市场去打入，要扎根进去，每个国家每个市场的特色在哪里？有没有能跟自己的产品线匹配上的？

关于国内仿制药国际化模式的分类，跟大家分享一下

第一个就是产品的国际化，这也是我们国内大部分药企出口的一种类型，就是自有产品直接出口在国外注册，像汇宇，都是自己的产品直接在欧盟、英国注册的。

第二种就是供应链国际化，就是在海外设立自己的生产基地这种模式，满足当地的需求。像人福在非洲建立一个生产基地。

第三种是销售渠道的国际化，其实就是并购模式或者通过自己在当地组建销售跟团队，或者直接获取当地的市场销售渠道包括基础跟人才。

最后一种，像华益CMO模式，就是把GMP国际化，我们就是专门把自己GMP生产的能力走向国际化，走向欧洲。

我觉得国际化并不是嘴上说的这么简单，其实挑战还是蛮大的。在我看来，企业在国际化进程必须具备的条件跟能力，首先是你的生产条件要能跟上，欧洲市场的门槛也是比较高的，所以你的成生产质量体系肯定是要能跟上的。另外一点我觉得很关键的是人才，就是具备国际化的人才，不管是BD还是项目管理人员，国际注册人，这些人员都是需要具备的。提到这一点，就不得不跟印度人做一个比较，印度人在语言上有优势，性格上也比较open，我们国人来讲，可能还是比较内向一点，这样我觉得我们也是需要向印度人学习这方面的精神，能够愿意出去，走到市场里看看真正需求是什么，这样你才会获取更多的一些市场跟客户的需求信息。

巴西市场的特点是什么？有哪四大难题？如何应对？

巴西是全球第六大医药市场，人口2.2亿左右，他整个医药市场容量目前是接近400亿美金，我们当时看过一个数据，预计到2027年会达超过500亿美金。巴西的市场特点就是60%的药品是也要靠进口的，按金额来算，这些进口大部分是原研药，包括一些生物药和疫苗，但是他本土的仿制药巨头实力是很强的，排名前五的像EMS、 Eurofarma、 Cristália这些几乎他们的年销售额折算成人民币都接近50亿或者超过50亿人民币。如果按照人口1：6.5来算，这些企业搬到中国来其实体量都是超过300亿，所以反过来说巴西本土的仿制药研发和生产能力很强。

巴西市场有四难：

第一个，是法规不透明。不像美国、欧盟，你在FDA、EMA网站上指导原则都是很清晰的，但他的很多法规虽然说是借鉴欧盟EMA，但是他并不是非常透明，你找不到好多依据，所以你当地的注册沟通就很重要。

第二个，就是注册文件要求高。巴西本土，比如BE来说，FDA、EMA做的BE他也不接受，必须是当地的参比制剂，同时整个CTD文件他都会有很多额外的要求，所以做巴西的时候，其实你一开始就要做很多注册资料的差距分析，提前把这些东西全部提前要准备好，同时他会有很多额外的当地特色的要求。

第三个，就是注册周期会比较长。像5年前基本上一个仿制药你排队四五年很正常，现在可能正常资料准备好，你交上去两三年很正常。但如果涉及到biosimilar，我们在当地要投BE或者不仅是PK，可能PD还要做。比如要做bridge study，那你一个项目起步至少5年的时间。

第四个,就是营商环境复杂。因为他当地的本土制药企业很强，再加上他有政府标单，有国家的标单、州政府的标单、医院的标单，又有药房渠道，所以整个营商环境非常复杂，如果要真正把这种市场做好，那你一定是要做到目标市场本土化的，要不然这些所有的问题你是很难解决的。

巴西还有一个特点就是他属于贫富差距比较大的，其实人均GDP不低，应该是8500美金左右，这两年可能掉下来了。他有好多药房跟美国一些药房、墨西哥药房是类似的，他自己可以买原料药可以罐胶囊，可以出售，这种是卖给平民的，但是大部分正规的销售，你肯定要在ANVISA先完成注册，你才能进入药房。那么药房其实对于口固的话，他的品牌效应是很强的，如果一个新的海外品牌过去，你要跟当地这些老牌的本土企业竞争，其实在品牌上你会需要非常长时间打磨，真正把品牌建起来，要不然同样的产品人家可以卖500块钱，你可能只能卖100，还没人要，会出现这种情况。

欧洲市场仿制药的竞争环境如何？销售模式有哪些？市场准入关键是什么？欧洲市场与其他市场相比独特之处在哪里？

其实国内对于美国市场以前看的是更重，很多印度公司其实也把美国市场看成他们本土市场以外最重要的单一市场，其实很多人会忽略欧盟市场，如果从仿制药的体量来看，是大过中国市场的，欧盟加上英国整个仿制药市场体量是566亿美元，中国其实是440 亿美元。欧盟市场被很多印度企业、中国企业排在了后面，但其实他也是目前大家可以深入关注的市场，是一个没有被玩坏的市场，因为确实很多印度企业、美国企业、国内的企业在美国杀得非常厉害。

首先刚才提到欧盟作为全世界第二大的仿制药市场，目前来说印度和中国企业在当地的竞争，其实相比较中国和美国来说竞争环境会好很多，没有这么多企业在里面疯狂杀价，价格体系是比较完善的，而且也是稳定很多。欧盟这块算是仿制药招投标体系的鼻祖之一，所以他们整个招标体系是非常完善的，据我了解我们4 + 7体系也是借鉴了很多欧盟国家的卫生体系。

欧洲这块分为三大块销售模式，第一块最主要的就是招标模式，招标其实也覆盖医院渠道用药和零售渠道用药，像针剂及大部分生物制药都是走医院渠道，零售渠道又分成两小块。第一块是口服制剂，大部分肯定也都是零售的，包括一些呼吸类产品，这些大部分也是走招投标模式。同时一些预填充的产品，比如胰岛素和一些复杂类的注射剂，也是会走一部分的零售渠道。

欧洲国家众多，市场比较分散的，这也是为什么整个欧盟市场玩家少的原因，因为确实市场准入会很复杂，每个国家的医疗体系又不是非常一致，所以导致了他们的市场准入方式会有些不一样。像在一些特定的国家零售渠道，比如德国的零售渠道是招投标制的，但是法国就不是招投标制，是纯推广型的。

有个事情可以跟大家分享一下，就是我们也是在欧洲做了十几年了，发现了一个情况，就是我们很多的新兴市场，其实因为在欧洲和英国先上市了产品，从而被新兴市场的这些公司发现，主动找到我们希望做我们的产品。因为欧洲在历史上是各个区域的殖民国家，在欧洲和英国如果你有批件，如果你有产品上市，从市场准入，产品注册时间，包括注册金额上都会有额外的一些获益。比如新加坡，我们在新加坡的合作方，他们永远会等在欧洲英国批件批了以后，我们才在新加坡注册，因为这样可以缩短接近一半的时间，极大地节省注册费用。包括像新西兰，我们可以先投标，中了标以后再供货，甚至可以用我们英国这边的产品，就不需要当地的东西，所以英联邦的辐射能力、影响力甚至到中国香港都是有非常强大的注册影响力。再到中东这边，他们对于欧盟、英国的注册的产品或者上市产品也是有额外的价格体系区分的。像沙特、阿联酋、伊拉克、约旦等一系列地方，你的产品是不是在欧盟有销售，在他们当地的投标和定价其实是有不同层次的。南非其实我们进入得很早，以南非国家为据点，辐射到南部的五个国家。我们发现他们那边注册时长很长，大概在3到4年，但是也是因为我们在欧洲、英国有注册，所以能够极大地缩短相关的注册，甚至能缩短到两年。所以欧洲相比美国，他作为一个老牌的殖民区域，其实到今天为止在注册法规、商业上市和定价上其实是有额外一些优势的，这也是我们在做欧洲的时候逐步发现的，也希望分享给大家的一个经验。

欧洲这边有几个问题也希望跟大家分享，大家经常会问到的。

首先就是在欧洲申报产品，其实从注册法规来看，我们不仅仅是要注册，我们同时要考虑到注册策略以及产品从研发初期开始，我们如何定位这个产品，如何把产品在前期按照欧洲的需求进行考量，无论是参比制剂的选择，还是未来临床试验的设计。第一个问题就是在欧洲申报产品，那我们的参比制剂必须要选择欧盟境内上市的产品。同时在产品的注册策略上来说，我们会依照不同的产品，会给我们的合作方进行产品注册的策略制定，怎么注册？哪些国家？从哪开始？其实依照不同的产品会有不同的市场准入的方向。临床试验的设计上面来说，我们应该使用欧盟的参比制剂作为对比实验的对头。另外一块就是在实验设计上，很多实验其实是可以在中国做的，那在中国做的话，我们如何设计符合中国和欧盟两边的？做一次解决全部的问题，而不需要做两次增加无形的成本。大家如果未来有想法来欧洲，把这些问题都考虑在前面。

新兴市场中，制剂国际化的挑战与机遇是什么？东南亚、中东北非、南亚等市场的特点及发展趋势如何影响制药企业的进入策略？

新兴市场或者我们叫半法规市场，为什么称为半法规市场？有法可依，但是有法不依或者也执法不严，所以半法规市场的特点确实是迥异的。

如果我们现在目标是新兴市场的话，其实你很难找到一刀切的方式或者你很难找到一劳永逸的方式。我想要特别强调，大家需要有一个心理准备，制剂国际化确确实实是一件很复杂，而且是每个国家很不一样，因为大家的特点和文化、医疗法规都不一样，而且医药是涉及到老百姓的生命健康的，无论再穷的国家，实际上它还是有一些法规。

所以我们首先要做好一些法规准入的文件，产品体系、质量体系这些基本上的东西，再去打仗，千万不要打仗打到一半又被退回来了。

生物药或生物类似药的出口其实不是新兴国家没有，他还是分几个档次的，第一类，比如胰岛素，促红素，非格司亭这类的产品属于Biosimilar里面很早期的，现在已经上市快30-40年，这类的产品大部分国家已经进入集采或者招标，它是有一定的量，你可以去维持，因为从技术准入的难度来讲不是太大。

第二类，我们称之为最常规的头部的biosimilar，像英夫利西、阿达木、贝伐珠单抗、赫赛汀这类的，实际上很多国家的用法用量这块还处于比较早期，当然除了个别比较发达的新兴经济体，像金砖国家其实还是不错的，比如巴西的体量也很大，墨西哥的体量也很大，土耳其都还不错。

最后讲到创新药，现在我们有很多创新药出海，而且非常火。我觉得可能大部分的同事们还是聚焦在仿制药，甚至是原料药，再加上简单的生物类似药这个层级，这个层级的部分以内部来讲，从顶层设计上，我们要先认识制剂国际化，我们一般情况是我现在有什么，我们开始卖什么，现在90%以上的同事都遇到同样的问题。国内卖不动了，太内卷了，老板让你卖到国外去，但是走到一半发现卖不动，为什么？连稳定性资料都没有，我们人家要四驱，你是两驱，人家要BP标准，你的是CP标准。所以做制剂国际化也好，做出口也好，我们首先还是要想清楚制剂国际化是什么，是不是每个人都能做的。

所以我认为制剂国际化，第一是一把手工程，第二是体系化工程，第三是长期主义。离开了这三样东西，我觉得制剂国际化或者外贸部，国际部的人举步维艰。第一，如果老板不持续性的支持，这件事情很难办。第二，如果我们的生产质量水准没有办法满足我们出口目标国的法规体系要求，这个事也很难办。第三，我们没有坚持做这件事情，就更难办了。因为制剂国际化找客户，我觉得半年能找到客户是很厉害的，注册在非洲按我的经验来讲，没有2年下不来了，像巴西没有3年，像菲律宾也是两三年，很多国家是两三年才能下来，这样加起来是3年到4年的时间，你刚上市的时候还得打市场，所以在可预见的5年你的销量是不会太大的，除非这个产品一批上来，你就进入招标，你的价格很低，你就能干掉别人。所以没有这三个部分，大家先想想清楚要不要做这个事，最后你想清楚我愿意做这个事，那你的质量体系能够满足基本的海外GMP审计，你要筛选哪些产品适合做出口的，不同国家是不一样。

东南亚市场情况：

从国家来讲，大概分两个梯次，主要是新马泰、印尼、越南、菲律宾，基本上这5到6个国家是属于第一梯次的，新加坡还是非常特殊的，因为人口少法规要求高，是东盟里唯一的发达国家，所以如果我们仿制药或者生物类似药要做出口，先聚焦这五个国家。第二批次就是缅、老、柬，加上东帝汶，这几个国家确确实实经济各方面，加上最近整个经济不是特别好，所以是进去，包括要实现销量是比较难，我觉得先分这两个部分。

在第一梯次里的印尼、菲律宾、越南、泰国，还有马来西亚，那么马来西亚的要求在这里面是比较高的，马来西亚就2000多万人口，整个市场准入这块是比较难办的，特别是对ACTD文件的要求比较严格，包括他的GMP也是东盟里相对比较要求PICS成员国的检测体系。你要是能进去，投标的价格还是不错的，但是马来西亚人口不太大，整个总量不是特别大。

盘子最大的当然是印尼，但是印尼2亿多人口才100多亿美金的医疗市场，必不可少的产品才能进入招投标，很多的产品都是进不去的，因为他们政府买单不了。大部分的生物药和生物类似药还处在非常早期的开发阶段，这个需要很长的耐心，而且他基本上只欢迎API的进口，所以首先是做API比较多，第二，如果你制剂是比较有特色的抗肿瘤生物药是允许你进去的，但是5年之内你要进行当地化生产，只要能进去，我鼓励大家先进去，但是你要花一点时间去开发。

菲律宾、越南和泰国，我个人觉得泰国和菲律宾是不错的，所以大家有机会想要做仿制药甚至早期生物类似药的，这两个国家可以好好努力地赶快进去。越南因为历史的原因，不太好进。

中东、北非市场情况：

中东北非这块，土耳其、沙特、埃及这三大市场是我觉得是中东北非里比较特殊的。那么第二个批次像约旦、阿联酋，再加上阿尔吉利亚、摩洛哥，突尼斯这几个。中东北非市场我觉得也是分两个梯次，主要是从由人口基数、市场医疗的购买能力、整个国家的经济水平，还有包括跟中国的关系这几个维度考量的。

我主要讲一讲埃及和土耳其，这两个国家一个6000多万，一个一个亿人口，还是不错的，而且本土制造生产的能力也是不错的，所以如果我们真的有意愿有能力要做本土化生产，埃及和土耳其在中东北非是不错的选择。

唯一大家需要考量的就是目前这两个国家的汇率，美金的汇率贬值很厉害，付款是很大的风险，所以大家要谨慎一点。当然这两个国家的未来我还是比较有信心的，在整个穆斯林国家还是非常不错的，甚至有一定的辐射能力，如果你在埃及注册了或在土耳其注册了，还是有一定的参考能力的。但是提醒一下，土耳其的价格很低，有时候比非洲还低，因为他有一个价格法规。

CIS独联体市场情况：

CIS独联体这块大家知道无非就是俄罗斯和乌克兰、白俄罗斯再加上乌兹别克斯坦，但整体来讲他的规模是不太大的，当然最近有一点好是因为俄罗斯因为地缘政治的关系，可能对中国的医疗产品有一定的“绿灯”。我觉得俄罗斯是非常难开发的，因为他有一个特殊的法规要求，基本上产品在当地必须要做临床，你的化药当地要做BE，GMP审计费用也比较贵，所以想要做俄罗斯市场的同事们要综合评估一下成本投入和产出是否你能够承受。

乌克兰因为还在战争状态，可能大家有关系的还不太多。其他就是乌兹别克，还有几个斯坦类的国家，我觉得也不是都没有机会，第一还是看产品，可能他的医疗器械或者普药类的产品，包括大输液，可能销量蛮大的，但是其他一些产品我觉得基于人口的问题，市场不太大。

南亚市场情况：

最后是南亚，像印度、巴基斯坦、伊兰卡和孟加拉这几个市场。印度这么大的市场，研究的人已经太多了，但是中国制剂产品在那边能够成功的是微乎其外，其实印度也有制剂需求，你要找到非常特殊的制剂产品，当地没有特别多竞品的情况下，这种仍然是有希望在印度上市的。

那么巴基斯坦、孟加拉和斯里兰卡，斯里兰卡量最小，2000多万人口，但是他有最终招标的机制，有大部分产品囊跨进入了医保，这是很好的机会，斯里兰卡和中国的关系也是不错的，注册相对也不那么难，所以建议大家可以看看这个小国家。巴基斯坦最近经济确实相对来讲比较艰难，价格期以来相对比较低。当然有很多走量的产品我觉得可以考虑，毕竟有2亿人口市场，走量的产品可以考虑一下。生物制剂还处很早期，他们当地一些生产的企业也能够做生物制剂。孟加拉基本上以原料药为主，几乎制剂药在当地是很难的。

东非与西非医药市场区别有哪些？在东非与西非市场竞争中，印度制药企业如何成功实现内部合作与市场占有率的统一？

从地理位置上，可以分为东非和西非，但是最好从他的宗主国分为英语区国家和法语区国家。英语区国家的法规和法语区国家的医药法规还是有所不同，它的格局是一样的，但是在管理上还是不一样。对西非来说，经济发展相对落后，东非相对比较发达，东非的经济水平远远要高于西非，因此他们在执法力度、市场表现出来的形态是完全不一样的。

西非、东非的区别：

西非法语区国家的市场目前还是以国家招标（国际招标）为主，就像国内集采一样。私立市场和东非的私立市场还不太一致，西非的私立市场从渠道上来说比较混乱。

从药品上来说，主流渠道都是常用的最基础的仿制药，高端的仿制药甚至品牌的商品药是在西非法语区的私立市场。而在东非的公立市场和私立市场主要是以国家招标和自己销售到药房诊所这类的，我们叫私立市场。但是西非这块有点混，分得不那么清，我们一般区分的是，如果直接以化学药名字命名的这些产品一般都进入公立市场，私立市场的一般是带有商品名的，我们所谓高端一点的药品是进入私立市场，国家招标的时候这个产品是排除在外的，凡是具有商品名的药品在国家招标市场是不出现的。东非就不一样了，所以有这个区别

东非和西非的渠道做法上确实不一样：

第一个不一样，比如准入，虽然西非的准入问题已经提高到了一个很高的高度。我说提高了很高度就是西非这边要求是要注册的，但是由于他的自发力度以及他对我们批准准入的程序时间拉得太长，他们自己国家也知道这个过程相对效率比较低，因此在具体的做法上可能有些想的就会相对宽松。比如有的药品递交了注册材料，不一定拿到批文，在这个时候可能是有权利参加国家招标的，那么他的私立市场就显得更加有点混乱，有的没有注册证也可能进入。当前这种状况西非国家正在进行改观，也就是强化产品注册的力度，而且他们从海关到销售到药管局管理，现在都进入了网络化管理，所以监管力度会逐渐加大。过去认为西非地区准入相对简单的观念正在被改变，包括我们自己的产品在那做的时候也明显能感觉到他对准入工作提高到了一个很高的高度，虽然目前还赶不上东非对于准入的要求，所以这是市场的一个动向。

另外对于产品来说，西非仍然以最基础的用药、化学药，还有普药为主，稍微高端的一些仿制药在西非这边也是有需求的，但是就无法使用，一个是受购买力的影响，其实我觉得购买力还在其次，更重要的是他的医疗水平跟不上，比如医生他不知道开处方，不知道让你使用这个药，甚至他不知道怎么样来使用，因此在各大医院的这些医生对这些药品的认识还处于一种落后的状态，所以他的药品还是以最基础的药品为主，这是西非大致的情况，那他的主要用药渠道还是国家招标渠道。

西非地区由于大部分都是小众语言，所以进入到西非地区的国家或者药厂或者企业相对没有东非这么卷。大家一直认为在非洲的医药市场，印度企业处在垄断地位，但是给我的感觉是在法语区，印度企业在那边的垄断程度或者他的市场占有率不是那么高，不像东非这么集中。相反经过这么多年的发展，中国企业大量走进西非地区后，我认为目前中国医药不管是本土生产的，还是从国内过去的医药，在西非地区跟印度制药企业还是分庭抗礼的，甚至有超越的趋势。

那么我们目前由于有一个药厂是在东非埃塞，但是埃塞不是东非共同体成员国，其实东非共同体部分国家和南共体也是交叉的，所以这个市场是比较大，共同特点给我的感觉就是他的准入是非常严格，包括BE、一次性评价都会要到这种资料，所以对于这个市场的做法可能与我们目前国内这种医药的做法有点类似。

竞争对手印度：

当然这里面不可回避的一个话题，就是印度企业，确实印度企业由于语言的优势，包括地理优势等等，印度人在东非地区已经深耕了三代，可能再久远一点可能四代人，实际上他的国籍、他的思维、他的文化具有一定本土化，他的本土化程度更早，而且在东非地区印度资本进入得更早，所以印度制药企业在东非每个国家几乎都有，印度的渠道已经比我们来说更加深入到方方面面，不单是首都地区，他的二级市场，其他的城市都已经有了自己的药房，而且一建立，他不是一两家，是一种联锁的状态，这是一个情况。

第二种状态就是印度人之间相互抱团。其实我们中国人一直是在提倡抱团，但是我觉得他们抱真正实现了抱团，他们的价格是统一的，你到某一个药房或者批发公司都可以拿到所有的印度药品，可以互相调货，而且价格是一样的，所以他对终端的控制非常有序，而且深度耕耘，这样就给我们中资企业进入了东非市场带来了挑战。

我也看到国内在非洲深度耕耘的制药企业在那边也有注册，但是他的销售都是找当地的印度企业，甚至是当地的批发商进行代理，也就是终端我们没是缺失的。他如果参加国家招标，如果招标上去了，那就有生意，如果没有招标上去，你可能今年就没有生意也就没有订单。

所以我认为东非要真正走进来，要建立自己的公司，建立自己的队伍，目前我们正是这么做的。那么我们提出一个观点，以乌干达为例，满大街都是印度药房和批发公司，那我们中国企业怎么进入？我们把他变成我们的客户，我们产品批发给他们就行了，你不要把他看成是印度人，就把他看成是乌干达人、坦然尼亚人、本土人就行了，因为我们不是本土化的产品，毕竟他们代理产品要么是印度产的，要么是本土产，那在某些方面我们还是有一定的空间的。

但是东非共同体有一个特点，就是一旦产品准入，整个很快地能把这几个国家铺设开来，他们不是一个国家单打独斗，甚至我得到的消息，他们和南共体也在谈合作。当然非洲每个国家都很非常欢迎产品本土化生产，如果要真正能够在非洲扎下根深度发展，我建议大家还是要进行本土化生产，深度耕耘，可能会更有出路。

面对国内外竞争，兽药行业应该采取怎样的策略来保持竞争力？

陈仁尔董事长

我们兽药领域确实曾经有这么一个插曲，当时在特朗普的时代，他对中国很多产品实行征收关税，在第一批当时宣布的关税里，实际上包含很多的化学品，兽药也包含在内。我们通过与美国进行沟通，兽药行业应该属于国计民生，不应该把它列入到其他普通的产品，最后通过努力，把我们的名单拿到了，我们还是比较幸运的。

那美国政府如果再在征税上出台一些政策，那我们应该怎么走呢？

如果有可能，我们通过一些东南亚的市场来避开政策上的不利条件。

另外我们对自己产品的核心产品竞争力还是非常重要，假如我在市场上没有任何的优势，在这样的市场环境下，我们还是很难在国际市场上有立足的。

如果在领域上我们在寻找一些更新的突破，像兽药，如果我们能够做到宠物药，再加上提升我们的竞争力，我们技术方面的优势发挥，我想可能今后几年应该还是有机会。

我们国内的兽药市场还是非常大，我们荣耀生物之前以出口为主，但我觉得在今后，我们也可以在国内市场进行一些开拓，这样我们能够避开一些政策上的不利，国际政策的不利，毕竟我们国内现在对兽药还是支持的，尤其近几年对宠物市场大力支持，我们发现宠物新药现在中国几乎就没有，都是欧美国际大公司为主。

2024-01-08 77

医药中间体面临哪些国内外竞争压力？有什么应对之策？

马士忠总经理

医药中间体这个领域，面临的竞争压力。第一个就是中间体受到安全环保形势的影响，造成成本快速地上升，我觉得国内中间体的优势在全球范围内已经不存在了。第二个就是现在大多数的药厂，他们都在往中间体、原料药甚至是制剂一体化发展，很多大一点的药厂的中间体，立足于自己配套，这样我们中间体企业能接触到的活就比较少了。再加上中美关系，还有来自印度这块的竞争。

对医药中间体，我自己的理解是一定要做长产业链。大多数的医药中间体品种的规模都不是太大，这种规模不是太大的品种，能不能做长产业链，就是能不能中间体的原料我自己做，中间体做出来以后，我再往下再延伸，我们人为的把产业链给拉长，换取成本优势。通过做长产业链，来应对国内和国外的变化，我认为这个是我们做中间体产品的未来的一个竞争点。

第二个，我觉得仅仅做中间体，估计未来也不行，我们可能也还要像众多药厂一样，未来能不能走中间体原料药再往走下一体化，我们把化工厂变成原料药厂，变成药厂。未来我们可能还要走国际化，来应对国内外的竞争。

2024-01-08 66

在印度成功经商的秘诀是什么？面对中美关系紧张，该采取何种策略保持生意稳定？

陈维华董事长

在印度人的概念里有个Family的概念，所以我每次去印度的时候，基本晚上都是在各个印度朋友家里吃饭的。我们的交流不只是和他谈业务，我觉得我跟他们的小孩都有很多的交流，就是一定要进入到他们的家里。就是你不要只是跟他谈生意，你一定要让他变成朋友，一定是跟他们有非常密切的朋友关系，我很多客户是朋友介绍，朋友再介绍，并不是我自己跑来的。

在印度，我们的信用非常好，这一点我觉得非常重要。就是我们有一个原则，就是从来不延期一天付款，假如有某种原因延期了，我一定要给他发邮件，我觉得信用是非常重要的。

还有当某个人他对我们持有怀疑的时候，我可以给他很多电话让他去打。因为我们在印度做采购，你可以查海关数据，我可以把电话给你，你去打。

我分享一把“刷子”给大家，我们预计中国和欧美的关系在未来多年很难得到缓解，所以我朋友他们做了一个决定，可能我们明年2月份，过年以后我们会到东南亚建一个化工厂，专门出口到美国和欧洲这些市场。有些产品，我们从中国出去是会有关税的，从东南亚出去是没有关税的，那我们就挣这个关税的钱就够了，那边已经有很多人去了，溴素已经开始生产了。以后我们一部分车间是做自己的产品，但是我们会拿出来一部分车间给大家合作，也不要报批，没有这么复杂，但是市场要非常确定，我们可以来谈一些合作。

第二把“刷子”，我们每一个人都要做投资，叫睡后收入，就是睡着了你躺在床上还有收入。假设从2006年到现在我们没有做任何的投资，那力田是一家非常小的公司，可能我现在都很慌，因为现在生意不好，但是我们做了很多的投资，我觉得心里不慌。如果真的不做任何投资，我觉得将会是很难的。

2024-01-08 86

荣耀生物在产品方面如何取得成功？采取了哪些关键策略？

我觉得首先选定一个目标。以我们来讲，虽然我们其他也做，但是我们真正的核心竞争还是在兽药，我们有几个产品通过FDA的审计，所以我们在国际市场上，特别是跟国际市场的头部企业建立了一定的关系，我们跟他建立长期的合作关系，这对我们本身是一个背书，FDA连续6次审计通过以后，无形当中是对我们企业的一种认同，包括现在国外有些公司，他们首先看我们的体系。

当然我们选定目标后，我们还要有一个团队，整个团队的建设保证了我们公司在质量审计、EHS审计，包括应付各种各样的检查。我们在这里形成了一个由博士、硕士、本科、专科组成的科研体系，在研发上我们建立了比如省级企业中心、省级企业研究院，还有我们有国家级的博士后工作站。

因此我们选定的目标，建好团队，再加上我们坚持，虽然会遇到不少的困难，但是我相信如果我们继续努力地走下去，不断地提升，做好品质，我们规范的发展，做医药的我想最后必须要规范，如果大家都是规范的，那你就是靠技术突破，靠技术比拼，这样对大家都是相互促进的。

在CDMO领域，项目立项时需要关注哪些关键模块？

在立项的过程中，考虑到手性模块是新药领域里一个非常核心的模块，因为很多新药的成本可能就是在手性模块上占的比例比较大，所以在这一模块上我们做了非常多的布局。

刚才提到为什么我们很多项目像一些中间体十七八步、二十多步，最后我们能把它优化到十步以内或十一二步的状态。其实比较重要的一点就是大家是在药化设计或者早期的工艺设计上，就是为了引入手性模块，可能会绕很大的一圈，但是因为我们公司的体系里，手性模块的建立我们有非常完整的体系，从不对称催化，手性引导，包括酶催化甚至比较经典的盐析晶这些技术，这一类技术的联用，其实对我们中间体的工艺设计是有比较多的帮助，所以我们在给客户提供的方案里，我们会做比较多的创新工艺，这是我们一个比较重要法宝，我们大概80%的客户服务里我们都会以创新工艺为主，创新工艺就是减少反应步数，我们做技术的都知道多一步反应就多一步成本，不管你把一步反应的收率提高到多高的水平，它跟去掉这步反应的比例是没办法比的，这是我们的核心模块。

第二个模块就是我们公司里研发人员占60%-70%，我们始终对客户的项目进行长期的演绎优化研究，比如一期我们虽然给他供完货之后，他们还没有进入二期，我们会进一步优化工艺，进行对二期的一些准备工作，包括二期结束之后的三期验证。我们都会进一步优化。所以我们比较重点的还是从技术上花比较多的精力打磨这个项目，能使这个项目在过程中不断地降成本。

在氨基酸赛道，中间体企业如何制胜？有哪些方法和步骤？

对于中间体企来讲，能够制胜，肯定都是拥有低成本优势。但是低成本优势想获取不容易。从我的理解首先还是要专注和坚持，像我们公司20年基本上就是在非天然氨基酸、氨基酸衍生物领域，20年我们没有变化过，所以我觉得还是要坚持下来，不要随意地变更自己的主业方向，不要变更自己擅长的领域，我们未来肯定是要走专精特新。

我们这类企业中间体产品规模都不是很大，那我们怎么做好它？我觉得还是要在综合管理上，在我们工业化技术、产业化的研发上，我认为我们需要做的工作量比较大。我们的做法是像我们的研发费的构成，除了投向实验室新项目的研发，新工艺的研发，更多是把一些资金投向技改项目的研发，我们如何通过对我们项目每一步的收率，每一步成本构成的梳理，针对性设计我们的技改项目，从产业化角度上想方设法降低我们的成本。

我认为这“一把刷子”，对于我们做中间体这类产品要不停地打造我们产业化的能力，尤其是我们产业化先进性技术的能力，需要我们在每年的研发项目立项上，要把更多的资金投向于技术改进。

2023年医药投资行业的情况如何？面临二级市场困境，怎样在一级市场中寻找机会？

我觉得其实二级市场CXO公司都跌惨了，药明康德、药明生物、九州、博腾都跌得很惨很惨，反正我是损失巨大，但是好在做了一些一级市场的投资，我觉得这里真的有机会。最近北交所特别的热，我觉得其实对我们这些中小企业是很好的机会。

举个例子，今年我有两个朋友，他们都扩张了，有一个朋友在新三板挂牌，已经摘牌了，准备到北交所上，他们是FDA通过的API工厂，他是做植物提取物为主原料的抗癌药API工厂，今年他们就提取物的车间全部建立起来了，等于把整个产业链全部完善了，他未来三五年的规划都做得特别好，我为什么说北交所是个机会呢？其实在新三板里有很多的小公司，只有两个亿多一点的估值，摘牌的时候大概是4.5个亿的估值，但是他在北交所第三轮问询以后，明年上了以后，我估计至少是20倍到30倍的估值。我觉得这是以前我们不可以想的，以前我们可能要做得很好，我们才能够考虑到上市，但是现在不需要那么高，我觉得这是大家可以看到的，而且确实是有机会。

我们以前立项目的时候1把刷子就够了，现在可能要考虑到4把刷子、5把刷子，甚至 6 把刷子，就是那些真正有6把刷子的人，日子还是过得挺好。所以我觉得有过得好的，就是你真的要有几把刷子，我们要思考一下，包括我们立项的时候都要想一想新的项目、新的工厂，包括我们现在做投资的时候，如果你真的是很普通的，没什么特色的，我们肯定不敢投的，我觉得机会还是有的。

大家都在说产品降价的事情，我再跟大家分享两个故事。上次我们印度的朋友过来就跟我讲，他是做溴苯的，他家里有500吨的溴苯，眼睁睁地看到它价格每天掉，可能是5块多掉到2块多美金，真是哭都哭不出来。

另外我那天见个朋友，我们有个氢溴酸亏了150万，他说才亏了150 万，业务做得不大嘛，他说现在只要亏的在500万以下的都是小公司，都是做业务做得小的。我们当时从印度进过来的时候，去年是2万5的价格，现在跌到1万3、1万4。

其实，我也跟我们印度的朋友交流，他们的开工率也很低，40% 、50%都很正常，其实不只是我们，他们也亏了，他们也说日子真的不好过。所以今年真的不是特别的好，但是未来还是有希望，机会也是有的。

2023年兽药市场行情如何？在竞争激烈的背景下，如何寻找突破口？

我们兽药行业其实也是非常的惨烈，我们在2021年参与关注的一个兽药品种，氟苯尼考，当时的价格非常高，这个产品是兽药里的一个大品种。在2021年的时候这个品种供不应求，价格能到70多万、80多万，甚至海外能拿到100万以上一吨，但是2022年开始，这个产品就很明显地在往下走，最后打破历史最低的水平，30多万，有些企业确实已经30万都很难支撑。到今年现在整个市场上只有20万，甚至还低于20万都有，所以这不是拦腰斩断，我们已经从最高的时候100多万跌到20万以内，而且现在产能还严重过剩。当然这个产品跟其中的革命性技术也有关系，这个产品以前是化学法，后来使用酶法，使用酶法后使得成本大幅度下降，再加上产能过剩，所以导致这个产品竞争非常激烈。这种情况下如果没有技术优势，没有更新的工艺突破，那你很难立足，听说这个产品还在寻找突破口。从这个产品也可以看出来以后竞争是必然的，那怎么样企业能够立足？首先是技术革命，技术创新才能有突破口，才有可能有自己发展的生存空间，其他的品种也是一样的。

不管是兽药还是我们类似的农药市场，卷得也是非常厉害。我们公司现在做的这个兽药产品虽然没有出现像氟苯尼考这么卷，但是市场竞争也非常大，因为不仅你一家企业自在做。我们这个品种相对来说还好，我们走的是国际化的路线，相对比普通的可能会好一点，但是同样面临着竞争，因此你除了做好整个质量体系的维护管理，还要对技术进行革新，包括服务等各方面。所以不管是竞争激烈的产品或者是生产厂家少一点的产品，每一个产品都要自身做好功底。

我们从2023年确实已经感受到一股冷风，无论是从医药中间体到我们的兽药，还是CDMO整个行业。但是我们做医药的对整个市场前景还是应该充满信心，只要我们自身功底练好，在技术上进行一些突破，还是有希望的。

2023年CDMO行业的整体情况如何？对于2024年有什么展望？

刚才马总也介绍到了大众化氨基酸的一些行情情况，实际上主要原因是国内国际需求的变化带来的，大家为了生存，可能就形成了各种竞争，我们CDMO模块也是一样的。

2023的情况比较特殊，第一、第二季度的情况稍微好一些，到第三、第四季度的情况竞争就非常厉害，厉害的点在于，因为我们接的项目都比较难，比较简单项目我们做得少，因为我们帮客户解决的都是一些核心中间体的工艺开发优化之类的工作。过去头部企业对这种比较头痛的项目，他们做得比较少一些，但第三、第四季度明显能感受到像这类的项目，合全、康龙、博腾这类企业在竞争过程中还是非常激烈的，过去他们的报价会比我们多一倍，但是在今年第三、第四季度很明显头部企业开始对国内业务进行扫荡模式，这对我们产生的压力是非常大的。当然这也是行业的生存过程。我觉得不管是大企业还是小企业，只要能够健康地发展，在不同的时期他也有不同的方式，因为很多工作确实是很琐碎的，包括怎么帮客户解决他的重要难题，降成本。

我觉得这个行业其实进入到了一个不是很理想的时代。前五六年国内新药公司的资本非常雄厚，大量的资本热钱在新药公司，很多biotech公司可能有5到10个管线同时在推进，他们也形成了用管线来拉融资的一些方式，但是2023年我们biotech公司基本上都只推一到两个项目，很少的公司会推比较多的，不管是资金雄厚的公司，这样业务量都在指数下降，每家公司可能只盯着一个项目，再加上国际环境，导致头部的CDMO公司也是大幅度地看国内的业务，所以这样压力还是非常大的。

关于2024年的展望，其实2023年已经形成了一定的打破平衡和再平衡的过程，我相信 2024年还是会有一定的发展机会，因为不同的公司定位不一样，我们是从PCC阶段开始一直布局，而且我们布局的项目数量也比较多，再加上我们从实验室到大中试生产整个涵盖还是比较清楚的，包括技术人员、质量控制，帮客户解决比较头痛的问题等各个方面，我们的技术团队还是比较有优势，所以我对2024年稳中求发展还是有信心的。

2023年氨基酸行业的现状如何？在面对价格下降和产能过剩的情况下，企业该如何破局？

非天然氨基酸、保护氨基酸、氨基酸衍生物这个行业，疫情过后，大家都是抱有很大期待，实际上年初一季度以后，心里比较凉，新的一年，大家还是没有考虑到产能过剩，会有这么大的竞争压力。

我们非天然氨基酸的很多产品，主要也是用合成生物学技术来做的，在原料药和中间体里面，可能和我描述的差不多，若是大家都比较认可的一些新兴产业和技术，如果是一些风口，我觉得市场空间下降得非常大，比如我们前面做的L-叔亮氨酸，我们2020年到山东投产之后，当时的价格是40多万，因为辉瑞的新冠中间体有三个片段，其中之一是叔亮氨酸，大家就开始大打价格战，从35万一路下跌，和我们当初的价格下降了一半。

另外D-丝氨酸去年的价格基本上都是在10万左右，现在价格基本上拉到了5- 6万，像杜鲁特韦的中间体(R)-3-氨基丁酸，从去年的每吨14万，现在基本上是腰斩了。其他产品，比如我们合成生物学这些项目在中间体这块，几乎都是这种情况，像西格列汀的中间体的价格下降都是非常大，沙库巴曲的中间体价格，原来有两千多，现在估计七八百，所以这个行业，2023年的价格下降是超出想象，这也逼迫着企业思考怎么去破局，究竟是把单个产品规模做大，还是把整个产业链全部做全，还是做更多新的产品，我觉得可能是我们这个行业需要深度思考的问题。

总体上我觉得这个行业技术进步太快了，尤其是合成生物学技术在医药中间体领域的应用，包括很多新的酶的发现，比如我们最近关注的L-色氨酸，之前国内一些大的药企，他们生产时候价格是在20万一吨，当时用的酶和现在用的酶不一样，现在技术突破之后的又跌到了基本上五六万、六七万一吨，像规模比较大的一些产品都存在这个问题，规模上来了，但是价格下来了，最后可能没有多大的利润，包括我们做GLP-1司美格鲁肽中间体的一个系列，价格也是直线下跌，从一开始的担保户一千多公斤，现在可能下降到只有四五百块钱一公斤，马上跌到成本价。

现在产能非常过剩，需求下降，导致现在都比较卷，那从您的角度，你们是怎么实现差异化的发展？

第一个方面，就是要做好客户的服务，我们一直强调客户第一，要把现有的这些客户服务好，首先是合规体系，包括GMP的体系、EHS体系，我觉得你要做规范市场就要符合FDA的基本条件。因为有FDA的基础，才会有更多客户的认可，如果哪一次检查不通过，那么实际上会影响到他们的供应。

产品的质量一定要达到他们基本的要求，包括咱们供货的稳定性，特别是国外的客户对于供应链的稳定非常关键，非常重视。

还有一个，当然是价格，特别是对大宗的原料和RSM一些关键中间体，因为在下游的产品里成本占比会更高，所以对于价格的需求会很敏感，所以也需要在成本上能够持续的为客户造福。对于我们公斤级的产品，甚至一些附加值高的，可能价格就不是关键的因素，我们也有很多大客户，像辉瑞，更多的是认可合规体系，产品质量、供应稳定，而对价格不是很敏感。

所以我觉得对于不同的客户需求，要针对性地做好服务，特别现在的客户要求会更多，不只是原料药的需求，或者有资金的需求或者包括杂质研究、注册等需求。

第二个方面，面对内卷是的时候，我们可能更多的还是要审视自己的核心竞争力，就是你在这么恶劣的竞争条件下，是不是能够做到更好，包括研发优势、质量和法规注册的优势、精益生产的体系和全球的销售网络。不断地夯实自己的核心竞争力。

第三个方面，就是要重视创新。首先是技术创新，不同的企业可能有不同的技术优势。还有我们新产品的创新和业务创新，更多的就是使我们的业务能够不断地发展。还有一点很重要，就是模式的创新，站在更长远的角度考虑，实际上模式上的创新会更有利于整个业务的发展，实际上也是支持了客户在前期不用那么大的投入，就可以做更多的项目，我觉得对双方也是互赢的。

第四个方面，一定要重视中国和国外的两个市场。这样能充分发挥的产品效率，包括规模效应，提高产品的规模之后，整体的成本也会有很大的优势，我觉得对于原料药来说实际上是非常关键的，一定要充分挖掘中国和国际两个市场。最近几年头部的CDMO企业因为国际上的一些因素，导致业务量有大幅度下降，所以对于我们CDMO企业，实际上也是要怎么样充分挖掘国内的制剂企业的需求，包括仿制药企业，为他们做好服务，我觉得中国和国外两个市场实际上是互补的过程。

第五个方面，我觉得很重要的就是一定要重视人才，我们所有的这些工作，不管是客户服务、核心竞争力的打造，创新，都是需要有更多的人才。

你们在维生素贸易过程中，下一步怎么去突破内卷？

维生素企业的出路，肯定是品牌化、精细化、上下游产业链的整合能力、产品的应用开发能力，我觉得前途还是比较光明的。

另外一点，当维生素整个产业链已经很强的情况下，一定会孵化下游强大的制造力，我们维生素下游是预混料、饲料，中国的预混料企业在全球范围内的占比，也就中国市场，并没有像蒂斯曼的预混料这么强，那我们的预混料一定会是很强的出海，因为预混料的成功一定来自于维生素上游原料的成功，现在上游原料已经搞定了，那下游的预混料其实是顺理成章的。

我觉得维生素按照这个推理已经很清楚了，就是随着下游的出海，不断占领国际市场，随着下游的品牌化，维生素更加的品牌化。

维生素发展就是一横一纵，横的就是应用多元化，品牌更强势，人才更强，国际化能力更强。纵的就是我们产业链建设能力更强，往下游跟随中国的预混料企业的发展去发展。

还有一点就是非洲、菲律宾等人均GDP超过3000美元的国家都是很有潜力的，他的蛋白摄入量会指数级增加，从全球的人口来讲，还有很多国家处于饥饿，没有摄入优质蛋白质，那都是机会。

大家做脂质体都是围绕多柔比星、紫杉醇这类产品，您从项目的角度，是怎么看待里面的问题？

佐建锋副总经理

之所以大家都做阿霉素，因为它的载药方法太成功了，pH梯度法，原理太经典，所以大家做做都能做成。阿霉素所有的制剂，也是一样的原理，它的载药效率是非常高的，包封率99%以上。所以对于这一类产品，它相对简单，大家都能做。

如果做个复杂的，我们没有理论和实践的基础，很难做出来。你看两性霉素B，前段时间有获批的，两性霉素B也是很难的经典的离子对，DSPE-PEG跟两性霉素B的结构上，能形成一个电荷复合物，这个电荷复合物改变了它的溶解度，改变了两性霉素B的溶解度，所以它具有制剂的可能性，所以纳米制剂在很大程度上充当了增溶的作用，解决了药物制剂的可能性，后面才是实现更多的功能，比如加一个磷脂，不至于刺激血管；给脂质体上修饰一个基团和受体进行结合，希望达到靶向的作用，但是人体对外来物质肯定会想办法把它清除。

所以我们做纳米制剂，希望在理想的模型状态下，悄悄的进去不要打枪，我们才能够实现药物在体内更长的时间的存留，不至于马上被代谢掉，所以难就难在这。还是希望科学家在基础上对它进行一个探讨，这样我们在做工业化的时候，只是实现1到2，科学家从0到1肯定是难的，这也就是为什么大家坚持不下去的原因。

我刚毕业的时候，脂质体特别火爆，全国上下都在做脂质体，甚至我们不知道什么叫脂质体，反正那会钱好骗，但是最后发现做不出来，这一次新冠大流行的时候，突然之间LNP又火了一下，把脂质体又给带起来了，大家又重新点燃对脂质体的希望。

这20年时间，我们脂质体里边就批了两三个产品，所以很多时候理想很丰满，但是现实确实很骨感。

从工业放大的角度，我们知道中间的难度，举步维艰，我们做的东西比如先是开始做几百毫升的规模，后边慢慢地做1升，然后再做5升，每一步都很艰辛，都很煎熬。

董老师搞的装备我们也很感兴趣，因为它可以解决一些工程性的问题，尤其是对一些小批量，不要求特别大的时候，意义就非凡了。但是按中国现在药监的政策，比如你复杂制剂报多少量，他就给你批多少量，你报1万只，他就给你批1万只，你要再重新放大到5万只、 10 万只，就只能重新接着做BE。这其实也就是我们国内有一些企业在做工业化的时候，他宁愿复制十条、八条同规模的生产线，也不愿意把它一次搞大。因为搞大一次万一失败了原辅料的钱说不定可以建半条生产线，所以他不会去冒风险。

我们始终停留在相对比较低的制剂水平上，后面我们也在考虑国外一直在宣传的连续生产，我们也在考虑纳米的东西能不能够实现连续生产，如果能实现连续生产，生产成本也会降低，所以装备也是很重要的。

2023-03-17 267

我们知道乳化油相和水相是需要高温条件，用了你的设备后除了超声自身的热之外，是不是不需要再加热？它对处方的依赖不高吧？

董正亚创始人

对处方没有依赖性，化妆品公司喜欢用我们的设备，就是它的配方每天都在变，我们的设备不管什么配方，油包水、水包油都可以做。

因为传统的要加热是要让它黏度下降，这样分散起来就会更好。我们基本上是不需要加热的，我们遇到大多数情况是要降温的，就要把温度给冷却，因为超声会产生一定的热量，如果你不冷却，温度会上升到七八十度。对于有一些场景正好需要七八十度，它黏度下降一点分散会更好。但对一些蛋白跟多肽，它就需要把温度给降到三四十度，所以我们大多数情况遇到的都是需要冷却。

2023-03-17 124

我国制剂技术水平跟国外差了至少二三十年的主要原因

佐建锋副总经理

第一个，我们的技术研究做得不足，包括一些设备研发。

第二个，我们的人才培养的实践技术比较差一些，有的做纳米的半途就不干了，干其他领域去了，能够坚持下来的人特别少。我估计全国能够做好的，比如有几个产品能够工业化的人在国内应该不会超过50个人。

第三个，由于保密制度的原因，我们传承是很难的。很多做纳米的车间，你想进去参观，那简直是不太可能的。即便你进去了以后，你没有足够多的失败经验，也很难做出来

2023-03-17 254

能不能聊一聊您是如何想到将脂质体用到化妆品上？将脂质体用到化妆品上是解决了什么问题？

其实我接触脂质体是很早的，后来我做了抗肿瘤药之后，我觉得难度太大，直接就放弃了。当时正好看到一种柔性脂质体，它的变形能力比普通的脂质体变形能力要更大，在皮肤的渗透这块，它是有优势的。自从看到这个以后，我立即将注射用的脂质体转到皮肤的外用上，做了一些透皮的研究。

广东除了制药以外，化妆品行业也是非常发达的。举个例子，比如维生素C在化妆品行业用得非常多，因为它的抗氧化作用是非常好的，用来美白、抗氧化、防衰老。

但是维生素C致命的缺点有两个，一个不稳定，第二个不能透皮。现在也有很多科学家会对维生素C做一些结构的改变，把它接上一些子键来增强它皮肤的渗透性，这种可能会增加皮肤的渗透性，但是进入皮肤以后，它的键能不能断掉？然后释放出维生素C，这是一个问题。另外你再接上一个键，还是解决不了维生素C本身的稳定性问题，这两个问题是非常突出的。

我们就在这个方面问过很多企业，他们都觉得如果能够解决这两个问题，那在化妆品行业里是有前景的，维生素C虽然是很便宜的原料，但是很多产品都有加它。

现在我看到的最高的含量，维生素C可以达到23%，我们现在做的维生素C的含量就1%。其实你浓度再高，堆在那里，并不能让它的功效发生，相反我们1%的在斑马仪上做出来它的美白功效已经是非常相当的。我们用普通的维生素C，通过我们的纳米技术，就让它的皮肤渗透性增加了，稳定性也显著提高。

现在在化妆品领域，他们越来越认识到把这些技术引流到化妆品里面是很有必要。因为化妆品行业概念性的东西比较多，技术的东西比较少。随着越来越多的药学、制药、制剂的人员转移到化妆品行业，我相信化妆品行业的科技含量会逐步地提升。因为我们所有的都是用数据说话，而不是宣称有什么作用。

当然我们还可以做得跟多，可以利用纳米技术来解决化妆品当中一些功效成分的缺陷，包括稳定性的缺陷、透皮的缺陷，还有一些在组装过程中溶解度问题的缺陷，我觉得通过纳米技术都是可以得到解决的。

您这个载体的体内命运如何？有多少真正到达靶点？

我们仔细测了一些肿瘤里边的药物浓度，在肿瘤里边蓄积我们提高了几倍，没有几十倍的提高，但是它之所以疗效这么高，是因为它在肿瘤里边的分布非常均匀。

举一个例子，比方我们把肿瘤球泡在我们的纳米药物的溶液里边，你会发现从里边到外边细胞都死了，这个肿瘤球泡下以后，很快肿瘤球就变酥掉了，你用夹子切片都切不了。但是如果我们去泡小分子药物或者是传统的PEG、PCR药物纳米药物，他们表面的一层的确细胞死掉了也会掉下来，但是里面还是很硬的，切片都没问题，所以药物的渗透是起到了重要的作用，提高了一点药物浓度，但它不是最重要。我们不可能做到百分百到那个地方去，怎么让去了的药起作用才是最重要的。

您的GGT酶响应键合物和N-氧化物聚合物的键合物这两种载体是怎么实现肿瘤靶向的？

这两个体系肿瘤靶向的机制是不一样，第一个GGT酶响应的体系，绝大部分肿瘤组织、肿瘤的毛细血管、内皮细胞和肿瘤细胞都过表达GGT酶。我这个聚合物上面有一个基团它能够靶向GGT酶，通过这个酶靶向的实现到肿瘤组织的靶向。这个酶一方面是靶向作用，这个酶的第二个作用是能够把这个上面的基团切掉变成正电荷，然后触发转胞运，穿进来再出去的作用，这是第一个载体的靶向原理。

第二个的靶向原理比较复杂一点，第二个载体它在细胞膜上有比较弱的吸附，但是一吸附以后，在肿瘤的血管内皮细胞上会很快地触发很快地吐出来，这样就能从血管里面递过去。但是在正常组织的毛细血管，它吸附上去的时候，它的内吞能力比较弱，从小鼠的模型可以看到它几乎不从正常组织里边出来，所以它通过这样的吸附加上对肿瘤毛细血管内皮细胞上边高的内吞性能一起靶向肿瘤细胞。

纳米乳制剂的尺寸是不是越小越好？

要看他用在什么方面，它对尺寸是有要求的，比如像我们用在肿瘤方面，那它要进入到细胞，它肯定是相对要比较细一些，但是也不是越小越好，因为太小了，它的载药量会受到影响。

你们基于超声微流体技术的纳米制剂的新装备能达到多大的产量？控温怎么样？你提到你们设备的剪切作用相比高压要弱一点，你们这个是经过了多少验证？

关于处理量：

我刚提到的是脂质体一个小时100g，这100g是脂质体的质量，不是液体的质量，如果要换算成液体的话，一个小时大概是10公斤的液体，我们是连续运行的，一天大概就是100公斤。我们这个10公斤/小时的设备价格范围，基础款大概是在50万左右，高端的可能八九十万。我们设备的放大原理是串联，比如基础款是10公斤/小时，我会在后面串联这个反应器的模块，多串联一个就多增加10公斤/小时。设备和高压均质的体积差不多。

关于控温：

温度控制确实是很重要的一块，跟高压微射流是一样的。但是我们比高压微射流好的点是，高压微射流它是把能量聚集到很小的狭缝里，如果你要把那块的热量带出来是很难的，而我们是把超声集中到像笔记本这么大的平面，超声整个辐射在整个管道里，我们对这个面进行冷却，控温是比较容易的。我们大概目前15度到100度之间是完全可以精确控制的，15度以下可能就会稍微麻烦一点。

关于剪切作用：

对于一些蛋白质、基因片段、多肽的破坏问题，其实大家不可避免，因为有外部能量的输入，有剪切肯定都会断。相比来说我们超声比较温和，因为它能量效率比较高，能量会比较低一点，作用时间也比较短，会比较温和一点。RNA这块我们是做了三四个项目的验证，RNA这块有些条件是20%，有的条件是10%的损失。蛋白质跟多肽我们也做了一些验证，损失率是非常低的，大概5%到1%的破坏，但是跟你工作条件有关系，有一些条件，我们尽量把超声的功率降低，超声频率也会降低，它的作用时间会尽量地下降，基本上你拿色谱、质谱去测是测不到这个蛋白质的变化。这块我们是做了一些验证的，虽然我们已经做了这几种蛋白的验证但不能代表一个新的蛋白他就没有，我觉得还是要做点验证，从严谨的角度。

你们是采用的高分子材料，那高分子材料的安全性，你们是怎么来考虑的？

我们的两个载体，一个是谷氨酰转移酶（GGT），这个已经转让给企业，企业应该是委托药明康德做的毒性，在小鼠大鼠上面做的，并没有发现这个载体会产生任何的毒性，也能够排出到体外挺好，所以他们公司正在进行中美双报的临床三期。第二个载体，因为经费的关系，所以我只是让浙大药物安全评价中心做了急性毒性和慢性毒性，那么打到500mg/kg，连续打了14天，然后看这个器官的毒性、血浆等等没有任何的变化，有没有其他毒性我还不知道。

因为它们都可以很快从体内排出来，这两个聚合物都是电中性，所以它的毒副作用应该是不大会有的，安全性我们还是挺关注的。

冻干闪释剂型研究那么长时间，为什么在市面上没有推广开?

因为定量不准，它边缘都是毛边，容易碎裂，设备更新换代比较慢。经过我们十几年的改良。第一，我们设备比较便宜，成本降下来了。第二，我们的片剂质量比较稳定，它不会碎裂，不会掉渣，在一两米的高空中，自由落体下来不会碎，这就保证了制剂的定量很准确，这是很关键的一条。

在国内可能大家也都听其他企业也会冻干闪释技术，但是他们基本上是在实验室阶段，如果能从试验室小试到中式再到大工业化生产，大规模生产它是很难的。基本上国内能规模化生产的，目前就我们一家。

冻干闪释技术在全球的研究情况？

冻干闪释技术是在上世纪末英国先发明的，后被美国的礼来公司买走。全球现在目前只有中美两国家有冻干闪释技术。由于全世界都没有制式化的设备，所以它更新换代比较慢。

做前药的研究是从哪些方向切入？是怎样的思路？

前药策略可以说是分子改良的一个重要方向，属于注册分类2.1 。对这个分子深入了解的基础上来发现它有没有必要做成前药，要做成什么形式的前药，要改善它哪些方面存在的不足，更重要的一点是它的结构具备不具备做前药的特征，不是每个分子都可以做前药。

从注册管理办法，目前磷酸酯、碳酸酯一些脂类是做前药的一个方向。核苷酸类似物基本上都是以前药的形式来给药。

前药策略也是一个规避专利，建立自己专利的有效手段，尤其是对于刚刚上市的重磅的产品，他的专利保护期还比较长，短期内仿制是不可能的，通过前药策略，能够为国内患者提供一些优良的药物。

如何看待CQA的动态演变和商业化生产反馈对CQA的影响？

刘丁副总经理

其实CQA也是一个lifecycle，它开始有Pre CQA，CQA，最后还有不断地升级，它不是固定的东西，它一直在升级，实际上确实是一个动态的CQA。

实际上我们对工艺的理解的程度还是很不够。真正CQA影响安全性和有效性这几个方面，就像我们讲的抗体聚体，如果聚体多了高了，大家都知道会引起免疫原性，但是聚体多高会又怎么样？因为我做了很多商业化生产，可能给大家分享一些更后期的，市场会有些不良反应反馈，那我们收集出来，真正分析，这种聚体是不是对免疫原性或者真的有些什么影响，还是真正对酸碱区会有些影响，我们的发现跟大家有些不同的看法，因为以前你临床可能几十例、几百例，你还没有真正到商业化生产，你真正用到的病人多，你才能真正发现哪些是我们该控制的。根据现在监管有个上市后持续的一个工艺验证，这时候也是我们不断地修正我们CQA的一个过程。

几个阶段的CQA是在不断发展的，所以你开始尽量争取跟监管部门让他们把我们的范围放宽一点，因为确实批次性间的检测和工艺都会有很多的差异，批间差异会有很大的范围，你如果给自己留的空间不够，你将来真的会很痛苦，很多偏差。一定给自己灵活的范围，将来你慢慢对工艺的理解会越来越深，我们的CQA也会不断地改进。

2023-12-27 97

CQA作为一个关键质量属性，需要注意哪些问题？

苏建华CTO

我想要延展的是CQA作为一个关键质量属性，你是一定要控制的，但是你要理解在整个生产过程中，工艺是哪一步对CQA会有决定性影响，那你如果在这一步上哪一个生产控制参数会影响这个关键属性的走向变化，这是我们做工艺的必须清楚的问题。

不管是BLA还是NDA申报资料准备过程中，尽量少用关键这两个字，关键这两次字如果不是非常清晰地理解关键这两个字的意义和重要性，不要乱用。用的时候，要理解它的关系，理解它的重要性。但是你不能没有，你整个BLA申请过程中没有一个关键属性，没有关键的控制参数是很难过关的。

2023-12-27 51

在CMC申报中，CQA是如何确定的？需要基于哪些层面的考虑？

刘丁副总经理

关于CQA的问题，实际上是整个在CMC申报当中的核心问题。第一层面就是CQA就是对分子本身的理解。第二个就是结合我们工艺控制和质量控制能够把CQA做好。所以大概有这几个层面我们可以来考虑，比如以抗体分子而言，实际上我们看放行的质量标准，所谓作为质量标准的基本逻辑就是如果中间缺了某一项，它可能就不能作为一个合格的分子，比如纯度出问题，那可能造成安全性的影响。无菌出问题，也会造成一些安全性的影响。这里有分子本身属性，也有工艺相关属性。

换句话就是我们如果一开始不知道，如何理解一个抗体分子的CQA，我们可以先从大家都通用理解上的放行质量标准里去看。这里面有包括纯度类的、杂质类的，包括安全性的、外观的。有时候外观为什么是CQA？或者是不是一个质量属性？因为有的分子产生了一些氧化，跟活性相关的话，有时候颜色上是看得出来的，它会偏黄或者其他颜色，那我通过外观就能看到它的问题。对于一些冻干粉针而言，如果水分或者密封性出问题，那它的外观上就会发现有塌陷，或者有些不是很好看的状态，也能够提示我们出了问题。所以如果一开始的时候我们看药典里面，包括很多文章里这些放行标准的一些基本设置，我们就能够了解大概哪些质量属性是必要的，因为本身它就跟放行的基本逻辑是符合的，这是第一个层面。

第二层面就是随着我对工艺的理解和对分子的理解以及在临床应用过程当中出现了一些问题或者发现，我们再来反馈到药学上，再来加深我对CQA的理解，从而制定更加符合临床表现以及工艺和质量表现的CQA。这是从分子生命周期的角度对CQA的理解。

还有不同维度，其实对于CQA的理解而言，它并不仅仅只是分析层面对它的了解。比如我们从工艺上来讲，如果有些参数，像细胞培养里面pH、温度，下游有不同的填料或者是剪切力、压力等等，它是能够帮助我们看见整个分子从上游细胞培养工艺到下游纯化整个过程当中的一些变化或者敏感点，我们是可以通过工艺的开发和对工艺的深入了解发现的。换句话说有些层面可能我在分析放行本身，包括成品的表征本身，我不能发现它一些变化，但是我在工艺层面就发现它特别容易受剪切力影响或者特别容易受pH、温度的影响，在这种情况下我们就可以借助一种信号或者提示做一些测试。换句话说从发现的角度，我们可以从工艺、放行、表征稳定性来综合帮助我们判断。

当然我们还是那句话，药品最终是服务于临床，在临床上我们发现如果有任何一个药学指标会和临床使用的安全性跟有效性会有一定挂钩，那就往往提示它就是一个CQA。

2023-12-27 121

临床一、二期是否应与IND一致，将关键原材料变更集中在三期进行？

有的是非常关键的变更，比如马博士提的培养基变更，本身是比较关键的，如果跟其他一起做，我觉得问题还是比较大的。实际上整个药物开发过程中，从IND前的一些工艺到上市时的工艺，其实整个过程中会有很多变更，除了培养基之外，可能还有填料、过滤器，包括袋子等等，每一个变更从GMP角度都要慎重地解决。从产品质量角度来说，你可能都需要做一些详细的评估。培养基方面我觉得变化确实比较大，因为它可能会影响产品的表达量、杂质，还有可能会影响内部的一些结构等等，所以如果都搁到三期变更，我觉得你可能走不通。尤其像培养基这种大的变更，可能整个变更过程中要跟法规部门沟通，提供充足的数据来证明你这东西对产品质量本身没有变化。

我的建议是case by case，一点点去做变更。大的变更也要重视，最好不要把很多东西都绑一起，最终你都不知道哪个起作用，哪个没有作用，这样风险太大。

如何在不同临床阶段降低变更培养基供应商或配方时对产品的影响？怎样确保变更过程中产品质量和关键质量指标的稳定性？

培养基是个关键原材料，所以它的变更对产品来讲是一个大事。首先肯定是越早期变更越容易，最晚应该在三期之前做变更，这样临床使用的原材料和上市的原材料是一样的，生产完了之后变更，肯定挑战会更大一些，但是主要比三期前变更的好处就是它不影响产品的上市，就是你上市之后一边卖一边在做你的变更。

希望就是在变更的过程中，它的产品质量没有明显的变化，尤其是关键质量指标（CQA）没有太大的变化，这样通过QC的方法做可比性的研究，最多就是做一些动物实验，做一下体内的PK，说明对PK没有影响，在这个阶段这些实验应该是足够的，除非是关键质量指标有非常大的区别，遇到这种情况，我觉得也就不会去做变更。所以我觉得变更的目的，主要还是通过QC的验证能够支持，这是首选。次选就是需要做一些动物可比性的体内研究，这是次选。

在共线方面，实现有效隔离的方式有哪些？

刚才胡博士也说，要想做共线，风险评估是一个必要的步骤。风险评估实际上做的是针对产品，针对整个工艺，还有设施、人员等等这些都做一些评估。主要就是防止交叉污染。

你要做共线必须要做到隔离。两种方式可以做，一种是从时间上做隔离。另外一个是从物理上进行隔绝。时间上就是不同的时间段我只允许同样一个东西做，如果从物理的角度，在同样时间内，我可以用不同的物理隔离方式保证这两种产品没有交叉污染。当然你根据不同产品的特性，对于环境的敏感度等等，可能有不同的手段，例如通过标识，还有时间方面的控制等等，没有一个解决方案适合全部，主要就是要做隔离。风险评估是一个必要的阶段，做风险评估的过程中要确定风险点，在这个基础上你要提出一些措施做到位，再加上合理的有规则执行，这样就可以避免交叉污染。共线并不是法规上不允许，只是在共线的情况下，你怎么样降低它的风险，采取什么样的措施避免交叉污染的发生？

共线生产方面有哪些注意点和经验教训？

我觉得共线这块还是要基于风险评估，因为每个厂房的设计还是不一样的，最重要的就是防止交叉污染。我之前国外的经验，就是我们商业化的线是跟临床同时做的。那时候跟FDA做了很多沟通，整个质量体系上的要求也做了很多沟通。最后还是回到你有没有足够的证据，你要在内部体系建立的过程中，要积累足够的数据去证明，如果要跟监管机构提出做共线或者其他的变更，他还是比较看重于你的科学证据。我的意思是可能没法用一个刀切的方法做这种硬性的解读。

抗体生产的成本以前和现在的差异是什么？在降低成本的过程中，需要关注哪些方面？

现在可以做到一克100人民币以下，其实产率的提高在早期对它影响是最大的。

成本降低现在还是培养基和纯化介质，因为这两个还是占了一半以上物料的费用，另外就是除病毒过滤，还有就是一次性的耗材，如袋子，反应器，最后的西林瓶。

如果从成本降低的角度，还是从三方面来讲，

第一，就是通过提高产率，产率越高，反应器的使用效率就会越高，培养基的效率也会越高。

第二，就是新技术的应用，比如如何把纯化填料的使用次数提高，比如按照我们现在批次生产，可能你把一个填料用到100个循环可能需要的时间就会非常长。但是如果我们用那模拟流动床的形式，那可能纯化介质的使用次数就会显著地提升，这样对降低成本也是有帮助。

第三，还是原材料的替代，就是通过性价比更好的培养基，纯化填料来实现。

如何确保生产中的真实性？在防控病毒污染方面有哪些关键措施？

1、美国FDA其实对于硬件的先进性并不是那么关注，主要还是关注真实性。

以前在国外做生产基本上每周都会有偏差，但是出了偏差其实是没有问题的，只要你这个偏差保持它的真实性。我们曾经用过过期的培养基，因为原材料运输的问题，我们只能用现库存的培养基，而且培养基已经是过期的，但是这个没有问题，你只要内部能够产生足够的数据把它证实，这个对监管的人来讲是可以接受的。

所以不要怕有问题或者有不足，一定要保持真实，千万不要在真实性上出问题，我觉得其他有问题都还有补救的手段，但是真实性上出问题，我觉得这是最致命的问题。

2、生产设施的病毒污染问题，一旦出现就是很大的事情。

国内可能还没有出这个问题，但是在国外很多大的生物制药厂都出过这些问题，就是生产设施的病毒污染问题，一旦出现就是很大的事情，要注重整个车间防病毒污染的的措施。因为我感觉国内普遍对无菌的要求还是比较高的，但是对病毒的防控还没有放到非常高的程度，像Genentech企业也出过这个问题。

FDA审查中，从分析角度可能面临的问题有哪些？

我自己FDA的上市申报经验不太多，有些IND的一些经验，结合我的一些经验分享给大家，比如密封性测试，国内可能大家有时候会说，我拿无菌检测来证明西林瓶的密封性好不好，但是FDA的建议上他都会说，无菌测试不能够代替密封性测试，这块是我们经常会碰到的一个问题。我的理解就是从方法和质量控制的角度，我们对于方法的理解和质量控制角度的理解，有时候没有FDA更透彻，就是当他们提出这样要求的时候，无菌是代表无菌，密封性测试是密封性测试，虽然两者有一定的关联性，但是不能直接替代。

第二个，比如关于ADC，其实FDA在我的感受里就是他非常在乎你分子设计和你最终是否达到了他设计的目的。比如在ADC关于肽图的检测上，FDA会来问我们，你这个ADC偶联之后，是否偶联的位点就是你所确认的，并且你该偶联的偶联上了，就是他会很明确地来问我们就是我这个分子是这样设计的，那么是否我最终就得到了我要的分子，所以对分子理解的透彻性以及和方法本身的关联性，FDA的理解确实还是很透彻的。如果是常规的抗体类可能FDA就不会在肽图这个点上问得这么细致。

包括活性上面，我们的感受是FDA非常在乎完整的证据链，比如一个ADC的分子，它本身从结合开始到内吞到杀伤，包括细胞内的裂解等等，尽管这些东西不会全部放行，但是在质量研究里还是希望能够做到完整的证据链。

所以从整个分子的概念验证，到早期的活性实验，到表征研究，再到放行，在这一连串的环节里是希望能够把这整个分子至少在体外活性的完整证据链能够串起来。从作用机理到方法的不同维度，比如作用机理，就是它先有结合，再有内吞，再有杀伤，包括中间裂解。方法相当于我有ELISA实验，杀伤实验，内吞实验、包括早期的动物实验等等整个概念上都给它串联起来，这一点是我们在申报的时候，FDA给我们非常强烈的印象。

从方法本身理解，对产品本身理解，对分子设计到产品出来，一直到整个工艺放行以及表征研究当中，我们确实感受到FDA整个理解的深入程度是比我们要好很多的，确实也能够学到了很多东西。这也鞭策我们要不断地加强和完善。

在CMC项目中，监管机构通常关注哪些方面的不足？FDA审查的关键问题有哪些？

医药是监管里最严的一个行业，因为我们所生产的产品事关人的生命健康，所以FDA的理念，首先是你这个药有没有效果，你这个药安全不安全？这需要长时间的临床试验来得到结果。

还有很重要的一方面，就是你这个产品在生产过程中能不能生产出你所要的产品？因为整个临床过程中你的工艺可能还在进步，你的分析方法可能还在进步，所以很多生产的规模也可能在放大，所以这是一个长达几年的过程，这过程中从头到尾你能不能把你最终临床上用的分子能成功地可重复生产出来，尤其在你放大过程中，设备的变化、场地的变化等等，这些东西都可能会牵涉到对产品质量的影响。

所以FDA在批准你商业化生产之前，要对你整个研发历程，包括分析方法都要进行非常严谨的审查。在美国FDA批准之前都要有一个药品上市批准前的现场检查(pre-approval inspection)，就是所谓的PAI，这个过程就是要检测你在申请的IND产品跟你最终的产品有没有相关性？整个产品生产工艺，你的分析方法，你的场地有没有可能对产品安全性会有影响，尤其是污染物，还一些杂质的引入等等。

结合我个人的经历，在美国我们申请过几个产品的上市，有些产品上市还是比较顺的，但有些产品用的时间比较长，时间长的原因是在做pre-inspection的时候，他会有各种各样的观察问题。从FDA角度来说，实际上分成三类，严重的（Critical），一般的（Major），微小的（Minor），如果关键缺陷（critical observations）太多，FDA或者EMA会对你整个的生产过程有很大的怀疑，那可能你整个上市的过程会很漫长，如果你这些东西做得好，那你可能很快就会批准上市，所以pre-approval inspection会涉及到各个部门，包括研发，QC、QA、工程部等一些管理都可能会影响你整个上市的进程。不论是工艺上，还有生产上，包括环境控制、质量检测等等这些都可能会带来相当大的麻烦。

在CMC项目申报中，FDA审查时最关注哪些方面？

其实CMC这块是很复杂的，虽然抗体做了很长的时间，但是每一个细节都是要关注得到。因为FDA的BLA审核是非常严的，就是从安全性有效性，比如微生物控制，可能一方面是从CMC的角度，另一方面就是从GMP的角度来讲，任何FDA审查核查的时候是非常关注这个点的，并不是因为你工艺或者分析做得不好，他只是觉得你GMP 微生物的交叉污染做得不好，出现微生物之后，你的调查研究做得不好，你的防治做得不好，这样他也不会批你这个药的上市。

还有一个可能就是Validation（验证）这块，Validation做得充不充分，从网上也可以看到有因为validation做得不充分被拒绝的，可能不是很多，但是也有。

还有就是从最近的FDA或者是一些国外的会议上看到现在比较火的几个案例，一个就是CIU，就是clinical in use（临床应用），这个最近被关注得比较多，因为它是模拟临床给药阶段的一些实操，如果这个产品的浓度非常低，那就会涉及到浓度的问题。还有就是你在clinical的时候，你的东西弄出来之后，能够在临床应用的时候能够放多长时间，这个有的时候也会被挑战。

还有一个估计是较复杂的，就是bioanalysis（生物分析）这块。

卡波姆在国内和国际市场的表现如何？

王岩松创始人兼CEO

卡波姆总体来说分日化型和药用型。日化型像我们在日常的洗手凝胶里或者疫情期间用的消毒凝胶里，包括你用的高级化妆品里可能都含有卡波姆。药用级和日化级主要就是合成的形式不一样，一个含苯，一个不含苯。

国内卡波姆主要是外用凝胶上，比如999皮炎平或者女性私护的产品，真正用在口服固体制剂里，在国内据我所知非常少，因为它比较难用，属于高端制剂，不好掌握。

而真正口服型的卡波姆大部分是在印度，我们知道印度是最大的仿制药生产国家，印度他对于API的专利他不认可，他认可制剂的专利，所以一个新的API出现了，他通过不同的制剂技术，绕过专利壁垒，进行仿制。我们都做过一致性评价，你要没有高端的药用辅料，完全依靠原来的配方，那你肯定就会侵权，所以他就是用卡波姆绕过其他缓控释制剂的专利。所以卡波姆的市场在国内和国外还是不一样的，我们希望我们新合成的CP颗粒能占有一部分卡波姆71G 颗粒市场。

2024-03-29 0

哪些高级辅料目前还没有国产替代品？

段民英董事长

目前没有实现国产替代的产品还是很多，比如羟丙纤维素，虽然也有国产，但是基本上中高端市场全部是被国外的供应商垄断，这是一个方面。

还有像高端的甘露醇，虽然我们国产甘露醇量很大，但是都是供应低端的。那么中高端像默克、日本富士、美国SPI的技术水平远高于我们，特别甘露醇是有晶型的，有个晶型叫Delta， Delta晶型目前来讲都是被国外垄断，但是最近好像有突破。

我们中国的辅料现在药典登记的只有335种，我们在用的大概543种，北美大概有2, 000 种，欧洲大概有3,000多种，实际上有很多的辅料，我们可能听都没听说过，因为有很多剂型我们都没见过。

包括我们现在一些高端微晶纤维素，其实国外的供应商占比也都是比较高的。还有一些像交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，虽然我们国内有些企业可以生产，但是竞争力还是偏弱一点，所以我们呼吁国内的企业多支持中国的辅料。

2024-03-29 0

直服颗粒是否属于新剂型？其定义和特点是什么？

王岩松创始人兼CEO

直服颗粒实际上他们在研发的时候叫无水吞服颗粒，像颗粒剂或者是干混悬剂，我们是要用水冲服，这种剂型也是做成颗粒，但是它的颗粒并不是冲水，它是放到你口腔内，直接利用你的唾液分泌量直接服用，这里面需要的就是掩味技术特别强，对辅料的要求也非常高，那它是不是一个新剂型呢？它至少是在颗粒剂下面的一个亚型，我认为它应该是一个新剂型。其实刚开始申报的时候是无水吞服，但是唾液里面也含有水，最后药监委员会最后批的时候我没参与，但是我认为应该是一个新剂型。

2024-03-29 0

PLGA微球作为药物辅料的可行性及其在仿制药开发中的作用如何评估？

微球现在也很热，曾经好几家企业跟我讲你应该做这个，但是它属于高分子材料，我觉得它的表征方面其实也是比较难的。但是我觉得如果从仿制的角度来讲，国际上只要有微球上市了，并且这个辅料已经在药物里面使用了，我们作为辅料研发的人员，都有这个责任和义务做这个产品的开发，这个应该是非常有价值的。

如果选题，我是比较倾向于成熟的，我是把所有已经上市的脂质体药物，但凡这些上市的药物里用到凝脂成分，我都把它研发了，我都把它登记了，我就为我们国家仿制这些药做准备，首先这是一个成熟的辅料，我们整个的目的是做产业化。但是如果是研发的话，要让企业接受一个新的辅料，确实要花很多时间推广，整个激活过程也蛮长的，不容易的，但是我觉得是值得的。我认为这个风险不大的，因为创新辅料其实挺难的，有时候我会建议不要做创新辅料，但是你刚才强调的是物理变化，我觉得其实PLGA微球做药物辅料也是一个很好的方向。

中药辅料的创新点主要体现在哪些方面？

目前在中药里常见的还是原来老的辅料，特别是像我们做儿童药，好多都是清热解毒的，或者健脾、呼吸系统的，实际用的大部分都是传统的淀粉、蔗糖或者是麦芽糊精，而且好多中药，特别是儿童药，其实都是用传统摇摆制粒的方式来做，因为我们知道中药很苦，特别是小孩，他的口味和成人还不一样，对苦特别敏感。所以在传统的辅料面前你想做好掩味是比较困难的。像刚批的直服颗粒，通过微丸包衣的形式把API包进去，当然他都是用西药或者一些高端的辅料来做的。我们现在做的儿童制剂也是，传统的小儿肺热咳喘颗粒我们可以把它做到一点都不苦，但是我们不是用传统的麦芽糊精、蔗糖来配的，我们是用MCC、二氧化硅还有其他的来制粒，加上我们这种特殊的辅料，做成冰淇淋那样口感性状的。

前一阵国家中药制剂发布新规，鼓励中药创新，实际中药里单体提纯是无法改变的，会涉及到萃取工艺、提纯的工艺、生产线变动，那你成本得非常高，工艺要求也很高。我们可以做二类新药，做制剂的改良、口感的改良、剂型的改良来提高中药口服的顺应性。而中药辅料的变更可能是一个中等变更，门槛可能会更低一点，在这方面能做到中药的创新可能落地会快、成本更低。

口服脂质体的应用和特点有哪些？

注射剂和口服的脂质体就是取决于你使用的目的是什么。据我了解，口服用的脂质体常常都是天然凝脂，价格会比较便宜，它的原理是用凝脂和药物之间形成复合物，比如布洛芬可能会有形成凝脂复合物的药物用于口服。有些天然产物就会把他们做成凝脂复合物解决天然产物溶解度低的问题。

有些药物结构含有羧基可能会对胃肠道有刺激，但是做成凝脂复合物之后，可能会减弱羧基对胃粘膜的刺激作用。但是因为合成凝脂还是相对会比较贵的，在注射剂的时候要求会比较高，有些做化妆品领域的企业家也会跟我探讨这个问题，能不能把你这个凝脂用于化妆品？关键问题是你加它是要解决什么问题？你的目的是什么？所以其实要有一个处方，凝脂最大的一个特点是它可以有不同的组合，根据不同的药物它可以带电荷或者长循环，看你要达到什么目的。

微晶纤维素和二氧化硅共处理是否增强了辅料性能？辅料注册的时间和成本是多少？

微晶纤维素和二氧化硅共处理，实际上它解决的是流动性问题，也就是这个成本会比较低，因为加入了2%的二氧化硅，98%的微晶纤维素，通过共处理，喷雾干燥，得到了共处理的辅料，它的流动性是非常有特色的。

刚才王总也提到一个厂家和一个厂家的辅料不一。我们有个江苏的客户，他原来在研发一个制剂的时候，他用的是德国原研的产品，但是最终他没法用。就是因为硅化纤维素，虽然它叫硅化纤维素，但是它仍然是98%的微晶纤维素和2%的二氧化硅组成，实际上微晶纤维素带到共处理辅料里面的杂质还是很明显的，所以他用了原研的产品以后，杂质就非常多，就是出现新的杂质了，用了我们的问题就解决了。通过这个方面，我们真的感受到了辅料杂质的重要性和影响范围很广泛，特别是现在我们国家CDE对亚硝酸盐的控制是越来越严的。

关于辅料的申报时间，我觉得关键是你要找到一个能够关联的对象，关联对象的实力其实是直接和我们有关系的。我们企业虽然成立的时间长，但由于没赶上注册制，厂盖好产品出来就碰上备案制了，因为我们是新厂，过去别人也没用过，所以我们花了很大的劲最后才和华北制药合作，华北制药在国内还是有影响力的，所以他们的品种批得还是蛮快的，再一个就是他的质量体系，所以他是比较快。大概也用了将近一年半两年的时间我们那个才激活，其实我觉得费用这块不是特别大的问题，主要就是周期太长，可能你等的过程是非常煎熬的。

我们还有一个口崩片辅料，目前来讲就是全国独家的，这个也是跟北京一家企业在关联，大概也花了一年半到两年时间，所以我觉得可以不用考虑费用问题，关键就是要找对合作伙伴。因为到时候你把资料递交上以后，和企业关联上以后就不由我们决定了，当然了他有时候可能会发补，比如发布以后，我们作为辅料企业，我们就要配合快一点，赶快给人家做出来，基本上要在人家规定的时间内就把资料交上去，我觉得这是我们可以贡献的。

2024年医药投资的前景如何？哪些类型会成为投资重点？

第一个是投资方面，我比较赞同程总的观点，就是经过五年的资本热潮，我们大陆存量有一批机制比较新，同时团队执行力和临床进度还不错的企业。可能过去两年最头疼的第一个是抢项目，第二个是估值的跳涨问题，但是我觉得可能在明年或者后年可能就不存在这个问题或者这个问题会得到很大的缓解，所以这个时候对于我们投资机构来说是一个非常好的投资的时机。这就是阶段性回调以后，你能不能找到性价比高的资产，也就是之前临床阶段数据跟估值错配，在未来两年可能这个问题会得到很大的解决，那个时候你就能挑到可能他的数据、进展跟企业估值相对来说会比较公允的一些标的。

所以作为投资机构，可能我们还是会加大“卷”的力度，就是把看的项目分母扩得足够大，保证能够筛出一些不错的项目。另外就是如何避免为其他机构的决策存量买单，就是尽量少投错，因为我觉得未来两年会有分化，看得会很清楚，就是很多存量项目是跑不出来的，这个时候我们团队怎么避免投到不适合下一个时代的投资逻辑或者产业发展规律的一些项目，可能这是我们明年着重在项目筛选上要解决的问题。

另外就是VC端，VC端就是一些新的东西，刚刚也讲到就是整个国内目前做原创转化这块，其实整个生态体系比五年以前已经很成熟了，我们在创新药领域还是主打A轮，就是你研发方向和团队的雏形有一个基本的母核了，我们进行加持和投资，而不会走到挣钱阶段，所以我觉得我们还是结合自己财务投资机构的打法做早期投资，重点攻A轮 PreB、和B，不会往后面走。

另外就是在成熟体量项目上，我们会坚定地加大投资比例，明年我们还是会坚定地在商业模式相对成熟，有一点营收的领域继续进行布局，但是可能会比今年仓位可能会低一些，同时把今年收得比较紧的创新药仓位给他提上去，我相信除了今年融到大额融资的企业以外，还有一批企业是被错杀的，所以这个时候可以做一些出手。

未盈利公司是否适合选择北交所上市？

不盈利企业，我还是不太推荐，首先可能他的估值会进行一个倒挂，就是现在基本上北交所估值给的非常简单粗暴，可能按照PE的10倍、15倍这样给，当然他毕竟是一个新的板块，排队的公司现在也是鱼龙混杂，有的比较传统，有的比较新，可能这种简单的方式对于北交所来说能容纳更多不破发的企业，反正现在总体的估值倾向据说还是蛮低的，所以如果对于未盈利企业来说，首先估值很难上，估值也会一定程度上倒挂。

2024年医药投资者关注哪些项目方面？对港股和科创板上市的态度如何？当前市场药品行业的投资策略是怎样的？

我觉得起码前大半年还是会进入一个下行期，因为宏观还是有一定惯性的，即使出现一些政策调整，或者积极的货币政策、稳健的财政政策，它还是会有一定的惯性，目前整个市场的信心还是有点不太足，虽然我们身在这个行业里还是长期看好这个赛道，但是对于一些外部资本，首先就是要从退出想这个问题，现在其实在退出的出口上是存在一定难题的。

刚才波总也讲到，港股今年前三季度大概上市了42家企业，整体医疗保健这块占港股的比例还是蛮高的，好像有11家，18A大概有6家。但是港股有个问题，就是上市的42家企业里募资达到1亿美元以上的大概只有9家，所以对于企业上市来讲，要想清楚如果去港股，到底是为募资还是为了上市，因为从目前来看，港股的募资量还是偏低一点的。有时候我跟我投后企业说，如果港股能上得去，去港股也是可以的，因为除掉流动性和目前的募资量来看，其实港股的规则相对还是成熟和稳定一些。

其实我们很多资方都是看重科创板上市的机会，但是科创板现在基本上对于未盈利的新药公司来说基本上是一个关闭的状态。所以我觉得虽然港股现在暂时是出于低点或者没有流动性，但是它是一个成熟的市场，相对稳定的规则对于投资人还是比较重要的。其实我们看港股，好的标的其实还是不缺投资人，估值还是能有一个比较公允的体现。

2024年我们整体的的想法还是要走出去，不光是上市这块，还有就是比如商业，包括BD，刚才几位也提到，今年也陆续出了一些BD金额比较大的项目，像百利天恒，所以出海BD是一方面，现在有产品的还是要考虑到其他市场，新兴市场或者欧美市场布局，不能光内卷，还是要把眼光拓宽一点。

我们在药这块目前还是偏谨慎一点，我们是综合性的基金，我们会整体调整一下投资策略，以稳健和安全为主。刚才程总提得我很赞同，就是时机和周期很重要，就是一个好的赛道可能在没有很早介入的时候，等它非常火热或者非常高点进入的话，有可能是出现估值偏高的情况。我觉得一个好的交易，其实价格是非常重要的，所以如果有些比较新的，有潜力的产品，或者价格又合适，我们也会愿意出手的。

在投资的舶望制药siRNA项目上，成功的关键因素是什么？

正好可能在比较合适的时机做这个公司，当然这都是一些外部的，但我觉得就是创始团队，尤其舒博、夏博他们在国外的企业里接受了这方面的训练，他们又有决心创业，我觉得就是要踩中这些时间点，另外还是要靠创始人自己的努力，他们整个团队是非常努力的。

医药投资方在推进团队时更倾向于哪些特质？对团队能力有哪些具体要求？

其实越困难的时候还是越考验创始人的能力，因为我们在投企业里有些是高校或者科研院所出来的老师创业团队，我们深刻的也感觉到真正全职出来或者把很多精力放在公司的企业会相对成功一点，兼职状态或者能动性弱一点会困难一点，所以调整的话，我们有时候会往一些方向上引导，比如推进融资、推进BD，或者推进一些项目合作，甚至关键时候我们还得进一步加码。当然创始人本身还是有一个成长的过程，更多的还是调整以后能够把整个时间往后拉长，尤其创新药，因为创新药的核心还是产品的推进，一般你某个核心产品如果拿到下一步的数据，可能就会春暖花开，反而对于团队，对于运营有时候要求会低一点。

所以我们可能重心调整还是推进创始人本身的能动性或者能力的提升，另外就是聚焦更多的资源推进某一款产品的核心数据，如果数据证明是好的，我们投资人老股东也会有信心，新的股东也会有信心。如果核心产品或者核心方向不行，我们也会选择放弃，比如今年外泌体赛道，国外领头的企业Codiak直接挂掉了，那我们的投资组合里面的企业如果他继续在外泌体赛道做药，我们肯定就不是很推荐，可能推荐转型做CXO。我们富汇还是以产品、以技术为核心，创始团队运营能力、 BD能力、融资能力这些放在第二，但是也非常重要。

聊一聊XDC生态圈

李锦才CEO

要让中国的ADC作为一个行业成功，生态圈还是必须的概念或者必须的做法，大家还是要互相的合作。我们其实现在看到海外的biotech非常注重生态圈的合作，像波士顿、旧金山，他们都是生态圈，大家在一起能够比较好的沟通交流，能够更好的合作。

我们其实看到我们的客户在积极地寻找各种合作机会，包括寻找中国拥有先进ADC技术的公司，最近其实也有越来越多这方面的例子。我们国内之前可能更多的公司都是在打造自己的平台，打造自己的技术，但是现在也开始看到很多合作。所以我觉得生态圈已经是一个自然而然的事情，大家都有自己的一技之长，但是要做到最好的ADC，其实还是需要更多的互相的学习，互相的合作。

2023-01-06 28

预测ADC药物什么时候会迎来再次爆发？怎么看待中国的ADC在全球的位置？对于进入ADC行业的同行要关注哪些能够有更好的成功机会？

秦刚创始人、董事长

第一个问题，我个人还是非常乐观的。虽然并不是认真研判了当下临床在研的这些项目，但是我个人大胆预测一下，在3年左右，我觉得将迎来一波新的ADC获批的高潮，大家不妨拭目以待。

第二个问题，我是不太认同中国在某一个产业领域实现“弯道超车”的说法，我倒是想这样说，如果我们能够以终为始，而且扎扎实实地做积累，在中国形成独特的ADC产业的竞争优势，将是水到渠成的事，但是这个过程中实际上要努力去避免泡沫化或者是同质化以及过于急功近利。大家都在ADC领域也是经营了多年，其实它里面有很多的复杂性，如何真正在辨识它的深层次的底层逻辑基础之上，抓住问题的本质规律，而且能够实现以删繁就简，这个过程是我们做任何事情的方法论。

但是ADC业态需要我们大分子、小分子药物的同行之间的通力协助，优势互补，资源互补，才能真正实现这样的目标。唯有形成有效的生态环境，才能够真正促成ADC业态，我们中国形成一个全球的竞争力。

第三个问题，我们要努力地扎扎实实把工作做好做细，要多学习日本人的工匠精神，包括像Pfizer、基因泰克也好，在ADC领域，他们虽然自己开发技术，开发产品并不是很成功，但是如果我们深入到这个行业去研判，当年每一家企业对他们都还是有很深的感激之心，因为他们花了大量的时间去做基础的研究，做了大量的数据储备，这些最后转化成我们对ADC本质逻辑的一种理解。包括ADC偶联位点的选择，偶联条件的优化，linker、payload的选择。实际上很多的失败给我们提供了非常宝贵的经验教训，这些才是我们真正成长和认知提升层面上的根本。我们不能因为今天第一三共8201的成功，大家快速地跟访一下，我们就认为已经把握了ADC的规律，其实远不是这样，这个成功它是有一系列必然性叠加的结果。

2023-01-06 19

ADC毕竟发展了100多年，相对PDC来说更为成熟，那您怎么看待PDC的成熟度情况以及能解决哪些问题？

徐寒梅首席科学家

PDC这块，其实我们从严格意义上讲，有成功也有失败，比如醋酸奥曲肽连接镥177就是非常成功的例子，但是也有一个连两个氨基酸的，它不是严格意义上的PDC。像刚才我展示的例子里，有上三期临床的，也有二期的，这就说明PDC其实也走了好长时间。

比如紫杉醇，以我们现在的数据看，我们设计了一个靶点的肽，它在改善溶解性以及提高它的药效，降低它的毒性方面，现在我们成药性下来做的效果就非常好。目前它的药代动力学要费点功夫，因为它不仅仅是PDC本身的分子，我们还要监控它中间有没有肽和小分子中间断裂，所以我们药代动力学要做的工作要比普通的药要大3- 4倍。你不仅要做单个的肽加 linker、小分子，还有整个分子都要监控，看最终完整的PDC到靶部位的情况。但是从目前体内外药效和它的安全性以及改善理化性质来讲，我们现在的效果是非常好的，从体外实验看，它超过了原来药效的10倍左右，从动物的存活率看，安全性可能大大提高了。我相信PDC未来还是非常有前景的。

2023-01-06 39

Dual Payload将不同的Payload连接起来，从立项角度，它的临床价值如何及存在哪些难点？

从立项的角度考虑， dual payload ADC能带来的是几个方面

第一，它可能比现有的ADC更强有力。同时我们希望两个不同的payload在一起，它毒性不应该是叠加的关系。它效果增强了，但毒性并没有增加，这是立项的基本标准。如果它能解决现有ADC耐药性的问题，这可能就赢了。但其实还有一些其他的壁垒要考虑，比如CMC是蛮大的壁垒，当然你还要找到一个很好的动物模型。

谈一谈依托自身技术平台，创新赋能大生态的商业模式，这种模式是如何有效的整合资源形成全球的合作？

创新技术或者技术迭代，最终解决的还是打通商业化的路径。当然这种商业化的路径，我们提出来创新赋能大生态的基础架构。在这样大的行业背景之下，如何去考虑我们产品的商业化？像荣昌、科伦博泰等等我们本土的生物技术公司跟欧美主流的医药市场达成了海外授权。从我们本身的药物角度，我们现在也在积极推进这方面的工作。

我认为最主要的目标还是扬长避短，因为作为一个biotech公司，不可能面面俱到。当我们还没有成长成为一个Pharma的时候，我们也不需要按照Pharma的方式来做，这个时候可以把我们的产品在海外的权益找到一个可以合作值得信赖的伙伴，他确实有临床开发、商业化的能力，我们就跟他分享收获的果实，这种方式是我们整体商业版图的第一步。

第二步就是在中国，我们作为本土的生物医药企业，我们有义不容辞天生赋予的使命，我们要解决老百姓的用药问题，这是我们的社会责任。但是在当下的医疗支付体系之下，它的定价、整体的成本控制就变得非常的敏感和关键。对于ADC药物，如何避免形成像PD-1或者生物仿制药这样的药物竞争格局，我认为最好的办法就是开发出来药效更好，更安全，但是价格更便宜的药物，让老百姓能更为可及。从医保政策来说，我想在可预期的将来不会发生一个大的变化。如果我们的药物能达到又好又能省钱，这样你一定会获得国家的大力支持。只有国家大力支持的情况之下，你才能真正的有一个庞大的市场来支撑。

第三步，像东南亚、中东、东欧、南美等等市场我们也不能忽视。在疫情期间，实际上我们很多本土的疫苗企业已经开始迈出这一步，我们实际上可以去向这些国家进行推广和扩散。我认为在响应国家一带一路的政策方针之下，对于ADC药物来说，它是一种非常好的高科技附加值的产品外延进行商业推广。这个过程之中，实际上我们就要采取一种非常机动灵活的商务推广模式。

我那天和波总谈论的时候也提到了一个想法，当然这是一个构想，我们必须要去认真的研究不同的区域、国家市场，它的药物开发规律以及它的产业化进程，它的代价包括未来的成本逻辑，在这样的基础之上，我们才能够用我们创新技术产生的又好又便宜的药物，如何去匹配它的市场开发。我们作为一个biotech，我还是强调我们不要把自己的触角伸到面面俱到，期望把所有的事情都能做好。我们一定要深度依赖于我们资源、能力互补的合作伙伴，大家共同来完成市场推广和商业化进程。我想有了这样一个主导思想，这个时候我们就不是孤军奋战，我们也不会面临资源、经验、能力各方面短缺，相反我们会形成一大堆的深度合作者。

目前ADC都是通过内吞作用发挥药效，ADC能不能像核药一样不需要内吞就能发挥作用？

特别是在可切割的linker应用越来越成熟的情况下，以及我们现在希望能够让更多的实体瘤靶点发挥它的作用，能够在抗体或多肽上能够连一些其他类型的分子，如果仅仅依靠内吞，可能靶点就比较有限。

一方面必须强调内存的效率，再一个有的靶点根本就不内吞，或者通过内吞方式把小分子送到细胞以后，它在溶酶体里消化切割后它也没办法释放出来，或者释放出来的已经不是我们想要的东西。所以从这个角度来讲，我们可以充分利用肿瘤微环境，如PH值、酶的活性等等，通过利用肿瘤微环境，把药物能够有效地递送到微环境下，更好地去让小分子得到富集，然后释放到肿瘤微环境下。依靠小分子自身的能力，不管是进入细胞还是不进入细胞，能够发挥它的作用，我觉得是有广泛应用空间的。

前面大家都要强调内吞，因为内吞是非常重要的方式，非内吞可能是个次要方式。未来能不能把非内吞做成一个主要方向，我觉得随着我们技术的成熟，经验的积累，临床数据的积累，这个应该是非常有价值的。

如果你是一个biotech，你更看好什么样的技术思路去做相关的DS8201升级？

ADC还是非常独特的，它不是动不动就要找完全first in class的东西。我觉得ADC中国人有可能能够弯道超车，因为我们其实能够做出best in class，它是非常独特的一种类型的药，不一定要追求first in class，它其实给我们很好的机会做best in class。

best in class可能也是针对DS8201或者后8201时代最有效的策略，你还是要找出来你的差异化，DS8201只能够满足一部分的病人群体。DS8201用得越多，耐8201的也会越多，怎么去挖掘那些群体的需求，你还是要有很好的平台，要有很精准的技术，要有非常好的临床设计。

我觉得中国在ADC领域有非常难得的机会，前几年的PD-1给中国带给了第一波的机会，ADC可能会带来下一波更大的机会，所以我们想的更多的是帮助大家用我们的生态圈，用我们的平台帮助大家更成功，能够更快地上临床，更快地走向商业化，更快地出海。

后DS8201时代，大家在ADC上，特别是HER2的ADC上，到底应该怎么玩？

我觉得做任何一个行业，如果完全是靠赶热度，这是很难真正能有所成的。尤其像ADC行业，它需要有个系统扎实的积累，而且自己没有亲身经历过失败，没有真正的经历过这个行业的起起伏伏，对本质能看得清晰，我觉得还是比较困难，这是客观规律。

后DS8201时代如果还想做HER2的ADC，其实是两个维度。

第一个维度就是如何能够研究透这个分子，你能做的比它更好。其实我们如果真正站在一个深入理解ADC的角度去看DS8201，它提供的是一个设计空间显著优化非常出众的产物，但是它并不完美，仍然还是有很多维度需要去改善和提升，包括代谢不稳定性、工艺挑战，这些还是有很大机会去优化。

如果我们没有想明白DS8201设计上是什么样的原因导致的这种肺的不良反应，我觉得我们快速地去跟仿实际上拿到的药物，将来不可避免的也会遇到相同的情况。这也就是我们通常所说的内卷。

另外一个点就是一个药物的创新不是完全来自于源头，不是所有的东西都是从0到1。如果你能从不同的角度去改善和提升它，可能就是简单的给药便捷性的改变，药物的市场竞争力就会显著提升。即使你的药物在药效和安全性上跟重磅药物差别不大，但如果你的药物给药途径发生了很大的改善或者提升，实际上药物本身的市场都是非常可观的。这种竞争实际上也是我所提倡的一种差异化竞争策略。

当然，如果最终能实现一个更有效、更安全，而且还能够实现给药方式的便捷，三维一体，这是最理想的，再加上最终极的一个点，总体生产的成本还能更便宜，这是一个完美的药。我们如果能朝着完美的药物的方向去努力，而且用我们储备的技术去赋予一个药物这样的属性，这对我们做biotech公司或者技术人员本身是很幸福的事情。

第二个维度，实际上大家不要觉得8201好，就快速地仿它。你有没有办法研究DS8201耐药的人群到底有多大，而且在什么样的情况之下发生，这种人群应该如何去处置，你有没有更好的payload或者更好的解决方案能够有效地实现，我觉得这些都是我们在ADC创新上需要去努力的点。

ADC本身并不存在像我们传统理解的大分子药物或者是小分子药物的创新点，必须从源头的靶点上创新，才能做好一款ADC。ADC恰恰是有一种捷径可选，在你对ADC的规律有了深入理解的基础之上，你是要利用现成的靶点，现成的大分子药物和小分子药物，寻求一种有机的整合。如果你把偶联的解决方案理解好，可以举一反三，我们事半功倍。但是相反，如果我们是为了创新寻求新靶点而寻求新靶点，为了新的机理引入这样的ADC，实际上是把一个简单的药可能做复杂了。

现在DS8201研究比较热，在ADC药物方面，你们有哪些差异化策略？

确实DS8201和Immunomedics的IMMU-132的上市，给大家带来了极大的信心。DS8201属于新一代的ADC技术，主要体现在利用了拓扑异构酶抑制剂，这就和原来走高毒性的毒素的思路是不一样的。不只是让已经成熟的HER2靶点能够展现出更好的临床效果，而且让Trop-2这种表达比较广泛的靶点能够在ADC上成药，大家就感觉如果利用这种偶联技术可以让过去成熟的靶点变得更好，让过去没有成药的靶点能够成药，而且还有机会能够开发出新一代的偶联组合，让ADC、XDC的概念不止在肿瘤方面能够发挥作用，有可能在非肿瘤领域能发挥更大的价值，从而推动我们整个偶联药物技术进入一个高潮，成为药物研发领域当中一个热点。

我觉得大家在开发更新一代的XDC药物的时候肯定重点要参考像第一三共和Immunomedics打下来的基础，沿这个方向做更多的思考和探索。当然我们也要感谢在第二代技术当中的积累，这些都是一代一代积累下来的经验和教训，才能让我们知道如何能够做得更好。

我们宜联做的工作是在前辈的工作基础上，包括第一三共、Immunomedics和科伦工作基础上，我们开发了更新的一代技术。我们更强调它在肿瘤微环境下毒素的释放，希望不只是在有比较好的内吞效果的靶点上能够成药，将来也能在内吞方面不是很好，表达特异性没那么好的靶点也能有机会成药。

我们现在已经申请知识产权的毒素linker技术平台，是完全独立于第一三共和Immunomedics，也和我们过去参加过的平台完全不一样。依托这个技术平台我们现在已经有两个项目了，在中美同步开展临床，当然靶点比较新，这个靶点在国际范围内也都处于最快的临床，这也是我们想立志做成global biotech公司的一个考虑，希望能够在更新更有挑战的靶点中能够多做一些工作，也希望将来能够有机会在推进临床的过程中和更多的同仁合作。

解析PD-1、PD-L1免疫疗法相对应答率低、耐药性的问题

不是所有肿瘤环境都存在PD-1能作用的细胞，PD-1主要作用于CD8T细胞以及progenitor exhausted T细胞，随着肿瘤的发生发展，越来越多的progenitor exhausted T细胞会转变成terminal exhausted T细胞，所以，当肿瘤环境里没有肿瘤浸润性CD8+T细胞的时候，它的作用就会大打折扣。另外还有一个原因是，除了T细胞，我们体内还有巨噬细胞、NK细胞、γ、δT细胞

细胞株这块要降低成本有哪些空间？

细胞株的产量高的话，将来的成本相对来说就会低，抗体产量低于5g/L的时候，每提高1g/L，对抗体成本降低的作用还是挺明显的。但过了5g/L，主要就是下游转化的成本，比如花在培养基上的费用，我这边给到的建议就是最好能找到一个好的单克隆，构建的质粒是一个高表达的质粒。

在做双抗方面，您有哪些建议要给到大家？

抗体到底是单抗结构的好还是串联的好，我们一般是选择一个单抗结构的双抗。我们在做共同轻链抗体，就是一边结合一个靶点，当我们把两个抗体放在一起的时候，发现它的等电点会改变，也就是说，你在体外，在细胞上看到某一分子杀伤效果比另一个分子好，但在体内可能就并不是这样。就像IV注射，注射完了之后它要抽到肿瘤里面去，它的各种各样的性质就会决定它能否在组织里面起效。

第一，我们做双抗一般会去各大网站上找哪两个分子在哪一种肿瘤里面共表达的情况很多；第二，我们有上百种细胞系，我们会把这上百种细胞系在进行一个分群，看在哪种癌症里面它的共表达很高。第三，我们有大量的PDX模型，可以做染色、单细胞测序看共表达的情况。由此，我们就可以判断要不要把这两个靶点放在一起做成双抗。

您刚才提到外用制剂实施生物等效会有很多不确定性，那实现生物等效有哪些关键因素？

葛季声首席技术官

如果是没有最新的FDA提的这些替代性的体外临床试验方法之前，你用人体的临床终点去做生物等效是非常不容易的，具有高变异性，花费巨大，这是这种药的特点，因为皮肤外用药在人体中吸收的也少，那么你要从血液中查这个药，基本上查不到或者查到很少。

像以前用临床终点的方法做它的变异性就很大，首先要确定一个评估的方法，就是很有挑战的事情，比如疼痛，你抹了这个药后，减轻了多少疼痛，如何把它定义，这个很难很难，也就说评判标准是很难的事情，那用一些替代的体外生物等效的方法就极大的解决高变异性的问题。像FDA推荐的体外药物释放IVRT的技术方法，还是比较容易做的，如何选择一个人人造膜，如何建立模型？他都是有一些标准的方法。体外药物渗透IVPT 还是有一定的变异性，当然要比通过人体临床终点BE要小多了，这是他改进的方方面面。

2023-09-15 501

你们这个缓释罗哌卡因是二类改良新药，那它上市后的盈利窗口期是怎样的情况？

陈柏州CEO

它在美国的保护期基本在一年内，但因为这个改良型新药还是有些特殊性。比如在市场上，如果我们只聚焦在国内的市场，其实挑战很大，后面肯定会有很多的竞争者会很快跟上，所以我们觉得美国市场是一个重要的市场。

在美国市场，缓释的布比卡因目前已经上市了十多年，但是它每年的销量还是在增长。我们是一个缓释的罗哌卡因，罗哌卡因对比布比卡因在心脏毒性方面还是有一定优势，所以我们有一定的信心在这个市场上扮演很重要的角色。

我提一个点，各国的用药其实有很明确的差别，在美国布比卡因在局麻的使用是远大于罗哌卡因，但如果你看中国市场，罗哌卡因的使用其实是远高于布比卡因的使用，其实中间有很大的区别。在国内他们针对罗哌卡因的安全性，特别麻醉医师已经广泛地接受，那我们也希望外科医师对这方面也能接受。

我们做缓释罗哌卡因的二类改良新药中间还是有很多的困难，特别是我们是同时中美同时开发，包括刚刚提到很多辅料的选择，分析方法的制定。你是根据美国药典还是中国药典，那中间不一致的时候，你怎么样说服两边的监管单位。

特别是复杂制剂，我觉得产业化是一个很大的挑战。比如我们是一个早期的研发型公司，我们不可能自己盖厂，因为在这段时间对财务的负担是比较大的，所以我们在找CMO的过程其实也遇到很多的挑战，因为这个复杂制剂，我们用的罐子基本上都是我们自己设计的，如果我一进去就要把他很多东西改变，整个产线的替换会造成我们成本的上升。

2023-09-15 500

那多糖类药物在产业化方面存在什么问题？

刘权CEO

产业化对于辅料这块就会面临这样的问题，就是有些辅料用量很少或者只有几个药在用，或者只有一个药在用，比如我们现在研发的非那雄胺喷雾剂，之前国内没有任何药使用羟丙基核聚糖这种辅料，所以我们要从头研发，从零开始，要把这个药的辅料作为一个质量标准、检验方法来做，那对于单个的药来讲，其实研发成本是比较高的。

其他的辅料也是面临类似的情况，其实不是我们做不出来这个产品，而是在经济效益比面前，如果我们的销售范围局限在国内，市场包括用量就会受限制，所以我们未来也是需要把视野放到国际市场去，中国研发出来高质量的原料或者辅料甚至制剂，我们要往国外，往全球市场推广。

2023-09-15 500

你们是做多糖类药物的开发，那开发这类药物从原料、制剂、辅料都存在哪些壁垒？

从糖的角度来讲，它是个大分子，不像小分子一样是一个固定的化学结构，特别是在做仿制的这块就会有一个难度。就是我怎么样跟原研的保持一致，因为一致的范围不是完全一样，而是在哪一个范围是可取的，首先这个范围要定得很准确。

第二个，它的结构解析，不像小分子，就是一个质谱或者核磁，就能把结构鉴定出来。从大分子糖类的角度来讲，它要表征一个结构，它就需要很多个指标，比如一个小分子做4到5个项目就能把表征出来，但是大分子可能要做八个甚至十个指标，才能够讲这两个东西是一样的，在工作量来讲基本上就是翻倍了,这是从原料药或者辅料的角度来讲。

第三个，缺乏一些研发的手段和经验，小分子有很多工具，包括分析方法，大分子来讲很多工具还是缺乏的。在中国上市的多糖类药物除肝素类外，还是比较少的，所以我们整个行业缺乏一些研究经验。第二个就是CDE的评审老师也是在一个逐步认知的过程中，这个会给我们的研发形成一些难度或者壁垒。

我们公司用什么方法解决以上这些问题呢？

肝素是一个注射产品，因为是作用于凝血系统的，是危险度比较高的一个产品。那我们现在做辅料或者做一些外用的制剂，我们就拿肝素的标准来做，因为注射剂需要达到很严格的质量标准。那我们外用的制剂，比如多磺酸粘多糖或者我们的辅料羟丙基核聚糖，我们把它的质量标准变得跟肝素一样，那在这个情况下，出现质量问题的概率就比较低了，这是我们解决问题的一种方法。

所以要提高整个行业对多糖类药物研发的水准，需要大家共同努力把各个方向，包括软件的、硬件的分析仪器、分析方法的质量标准能够建立起来。

另外刚才葛博士也提到仿制药里辅料的影响，辅料对缓控释制剂，包括一些特殊的制剂里，它对于药代动力学的影响是非常大的。那我们也需要去突破一些辅料里面的分子结构、质量来提高整个国内的仿制药研发水平。

从技术角度来说，您是怎么看国内和国外仿制药的？外用制剂方面，国内国外审评的要求是怎样的？

从法律的要求角度，我们做仿制药离不开几个维度，一个是产业的上下游发展情况，一个是法律的发展情况。从产业的上下游发展情况来说，现在国内有些产品我们想做仿制药开发的时候，非常多的制剂里的关键辅料是找不着的。再一个从生产产线的角度来说，有一些产品的生产线，其实是不太容易找的，就是有一些大家特别喜欢关注的东西，比如热熔挤出到处都在做，他可能就相对容易做，而有一些比较特殊的制剂，特殊的产品生产线还真就不好找，这就限制了我们做仿制药的发展空间。

另外法规方面，FDA最近十几年做了很多工作。举个例子，局部用药，好多厂家想做仿制药的时候，FDA以前的指南，只有一句话，临床终点BE,那有时候你想去开发一个仿制药，好多局部外用药，比如抗炎的或者是局部治疗疼痛的、瘙痒的，这个评估，这个药物药效方面的评估，不像其他口服药那么明显，那么它的评估是非常难的，所需要的受试者人数是非常庞大，很容易就需要上千人，还有它临床研究的变异性很高，这就使得判定BE等效是非常难的。像有一个公司尝试做这样的产品，但是负担很大，所以他就慢慢开发了好多替代的方法，比如，IVRT、IVPT等等，这些方法同时促进了仿制药的发展。

国内的指南都是比较宽泛的，比较大的，比如外用制剂的指导原则或者是透皮制剂的指导原则，你把那个指导原则仔细拿开看，面面俱到，但是到了细节方面，有好多问题你不知道该做到什么程度。我前两天看见群里有一个人说，我这个产品要做大临床，那么我做大临床，我这个产品需不需要Q1，Q2，Q3，这个问题要是在FDA的环境下，我可以明确地告诉你不需要，但是在中国环境下我就不敢做了，因为不知道。

我们的仿制药虽然近十来年得到了很大的发展，但是我们还是要看到，我们还是比印度还要差，我们还是有一定的空间去发展。

可溶性微针和别的微针相比，可溶性微针的机会在哪？你们做的可溶性微针与新济这块或者其他企业的可溶性微针有什么差别吗？

首先我们从多个技术点会有比较大的差异，最大的差异点在于我们在掌握基础性的玻尿酸可溶性微针的基础之上，我们发展了一个全新成分的可溶性微针，我们开发的差异化微针技术，它能够比较方便地装载一些亲水性药物，而且能实现比较好的缓控释，这是其中一个差异点。

另外在可溶性微针的这条线上，我们也在走差异化，我们是针对玻尿酸可溶性微针，在应用过程中的痛点问题，比如药物的负载，因为要在这么有限空间的针尖上装载药物，装载药物的量以及在各种场景下，它对于药物的释放是有不同的要求，有些它是需要相对快的释放，有些是需要相对慢的释放。

在针尖药物的装载和玻尿酸的相互作用上，很大的技术发展空间。

目前国际国内在药物这个领域，目前还没有一个可溶性微针的药物，可溶性微针相对金属微针、涂层微针等其他微针相比，有更大的应用可能性。

你们这个缓释的罗哌卡因能延长到多长时间？

预计希望可以做到72个小时，因为在术后的疼痛最关键的时间大概是48小时，那我们希望可以做到72个小时，,现在看起来数据应该是可以支持的。

你们当时为什么会选择立项做罗哌卡因缓释注射制剂，你们这个复杂制剂对比阿片类药物的镇痛效果如何？

我们目前基本上是术后的疼痛。其实复杂制剂是个手段，就像合成生物学或AI，最后都是要满足未满足的医学需求、市场的需求、满足病人跟医生的用药需求，是很重要的。

为什么我们选择做缓释的罗哌卡因？

第一个，因为人口的老龄化，不管是中国、美国，人口的老龄化造成很多手术量的增加，2018年的统计，大概中国有一年有5000万台手术，在美国也有三千万到五千万的手术，为手术起的，包括麻醉、镇痛、抗发炎，大概1900亿美金的市场。

另外一个，因为现有的治疗手段，不管是术后镇痛，他们用的罗哌卡因或布比卡因，他们的作用时间相对比较短，只有4- 6个小时，所以在医院里很多医生还是被迫用到阿片类的止痛药，这也造成美国阿片类药物的滥用，这个情形是非常严重的，大概每十分钟会有一个人因为阿片类滥用的死亡，所以对于美国市场，如果你可以开发一个非阿片类的止疼药，在美国的FDA都是很鼓励的。对于这个部分，如果你能研发出来，可以有一些定价的优势。

所以这就是为什么我们会选择围手术期赛道的原因，整个市场其实一直在增加，特别在美国，有阿片类药物的滥用，在国内情形可能不是那么严重，但在美国市场这是非常严重的问题。

另外一个，目前FDA批准的注射药物有三个，一个是EXPAREL，缓释的布比卡因，这个药已经卖了十来年，目前的销量每年都是在持续增长，另外Posimir和Heron的Zynrelef在2021年也是被FDA批准，他们都是缓释布比卡因的开发，那我们CPL-01有可能是第一个进入美国的缓释罗哌卡因，因为现在4-6小时的罗哌卡因和布比卡因肯定是不能满足止痛的需求。

还有我们针对目前已上市的缓释的布比卡因，很多文献证明罗哌卡因对比布比卡因在安全性方面有优势，特别我们现在的这个是一个脂质体的复杂制剂，这是我们立项的种种考量。

哪些领域的药物可以泡沫剂型重新做一遍？

我觉得泡沫剂在腔道给药领域来讲，应该会更有优势一些。首先因为它是采用一个装置把相应的药物递送到相应的患处，像一些腔道炎症类，它大部分是靠局部作用的，普通的口服也好，栓剂也好，它往往对于药物递送到患处所能达到的有效浓度而言，还是有所欠缺的。

所以对于这类剂型来讲，我觉得很多类的药物都可以进行一些技术改良，特别像咱们国家的妇科用药来讲，用药量比较大，传统的妇科药物，比如传统栓剂或者溶液剂都可以进行改良新药创新的思考，但是我觉得这块首先还是得跟临床医生多交流，看看临床上患者的需求情况。第二个，也得考虑整个药物的经济学，可能它的应用还是不错，但如果是经济学不佳的情况下去开发，有可能你要付出的代价比较大，但是往往后面市场上不一定获得很正向的反馈。我们知道像目前直肠领域主要有一些特别难治的疾病，比如直结肠炎，欧洲开发的用于治疗直结肠炎的定量泡沫剂还是比较多的，像这个领域，未来有直肠癌上的一些治疗是不是也可以用这种泡沫剂的方式，我觉得都是可以做创新性的思考和探索性的研究。

索马鲁肽注射改口服，生物利用度只有1%-2%，结果也批了，从审评审批的角度来说，怎么看待注射改口服？

多肽改口服的壁垒很多，大家也都知道。索马鲁泰本身它可能不会被吸收，他用的是SNAC，这种技术用的促吸收剂叫SNAC，这个平台叫做Eligen。

没有这个技术它休想被吸收，尽管按照我们的标准来讲微不足道，吸收就0. 4%到1%左右，但是FDA就批了，它也确实有效，既降糖也能降体重，也可能有心血管保护作用，原因是它是一个高活性的物质，有点类似激素类高活性的，所以即使吸收1%左右就够用了，如果要是技术再好一点，让它吸收再多一点也可以，只不过花费更大的功夫为了降低成本。

药监局改良新药显著的临床优势有三条，一个是疗效，一个是安全性，还有就是顺应性，那注射剂改口服顺应性药监局非常认可的，起码从药物经济学上讲，注射剂挺贵的，口服便宜，而且口服用不着到医疗机构，在家里边就可以，同时能适合三线城市乡村都可以，所以这个立项依据是非常充分的。

您之前提到多肽和蛋白融合的药物，用吸入剂的方式治疗新冠，能不能讲讲这个药物的创新点？

其实现在大分子的非侵入性给药，目前国际上也很多团队在做，因为现在大分子给药，大多数还是通过注射的方式进行整个的改良，比如司美格鲁肽，从最现在的预灌针，现在也已经开始在做口服型的制剂，如果能改成非侵入性的给药，应该会带来更大的临床价值，所以我们在做这个药相当于黏膜给药，其实我们也在考虑更多的方式。

我们的肺部粘膜，其实能够更好地进行药物的吸收。肺部粘膜的比表面积非常大，它也有丰富的血管，通过黏膜的吸收作用，入血的速度非常快，它应该是所有的非侵入性给药里面排名第一，第二个，巨噬细胞具有吞噬的作用。如果想通过吸入肺部给药的方式，其实更重要还是如何去提升。比如大分子药物通过吞噬细胞的吞噬作用能够更好地进入到我们血液，所以当时我们在考虑的因素，主要采用纳米技术。

我们做的这个药物是和川大的邱教授共同研究，他主要研究的是细菌菌素，其实是从我们大肠菌素里面纯化出来的多肽类成分，而这次主要还是因为新冠，新冠上面有s蛋白以及它的包膜蛋白，包膜蛋白主要是e蛋白和m蛋白，而新冠病毒变异的位点主要还是位于它的突刺蛋白也就是s蛋白上。

所以当时邱教授想通过设计它变异性比较小的膜蛋白，就是e蛋白和m蛋白所对接的细菌菌素进行病毒的侵入性破坏，所以当时就设计了细菌菌素和e蛋白、m蛋白的基因片段序列的结合点，再通过我们的雾化吸入方式，能够快速地清除肺部所感染的病毒。

关于改良新药大概的投入费用情况

举个特别成功例子，我之前开发过聚乙二醇干扰素，这是第五代长效制剂，干扰素是人体自己有的免疫因子，比如我们有感冒，病毒来了，我们会觉得浑身发冷，这时候是干扰素出来了，然后它会引起炎症反应，就是浑身发烧发热，就是体内的免疫系统开始对抗病毒。

干扰素作为一个产品，它专门是抗病毒的，像艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等等之类的，它的缺点是半衰期特别短，它在体内的半衰期只有1. 7分钟，对于艾滋病病毒、乙肝病毒等慢性病来讲，1. 7分钟的半衰期，一天要打多次自然不好。所以经过产品迭代，第五代的聚乙二醇干扰素，我们的目标就是要实现长效，最后成功了，从原来的1.7分钟能持续到160小时，也就一个礼拜给一次，年销售是30亿美元，非常成功，那么它的成本是多少？当然我具体不太知道，但是这个成功决定于整个团队的人是不是优秀，用聚乙二醇进行长效化，它有好多方向，有好多选择，聚乙二醇是高分子材料，有长链、有短链、有直链、有支链。而临床药理的许志新起到了关键作用，他只用了40只老鼠就定下来了，我们从立项研发，一直到申报NDA，用了两年时间就批下来了，这是非常成功的改良型新药的例子，我觉得这成本很少，开发非常快，这取决于关键的这些人。

这个药是按照505b（2）申报的，有很多毒理试验都省了，从两年就拿到NDA了，那就说明好多东西可以借鉴，过去干扰素的数据都用上了。

TIL取样是否需要穿刺肿瘤？是否有血液或淋巴瘤转移风险，这不太符合传统肿瘤临床治疗的理念，是否会影响TIL技术的推广？

金华君创始人/CEO

从穿刺组织进行TIL的培养，实际上存在两个问题，

第一个，它里面的组织比较小，这样导致浸润的淋巴细胞起始数量就比较少，元代的TIL细胞扩充肯定是有极限的，这样细胞很难达到有效的计量水平。

另外从这么小的组织里面去获取TIL细胞，培养出来的T细胞克隆的种类也是比较有限的，这样它对肿瘤的治疗也是有很大的限制性，所以从现在的探索来讲，从穿刺组织里面培养TIL实际上并不是优选，优选还是从手术组织，包括从微创手术里进行TIL细胞的培养，这样确实也会带来患者取材的难题，所以在临床上的原则就是要尊重临床外科手术的规范，不能为了取材而取材，因为取材之后有可能确实会导致患者肿瘤的扩散。

2023-04-21 259

TCR-T和TIL细胞疗法有什么差别？

张柯CTO

其实TCR跟TIL还是有一定的关联性。无论从外周血，还是从肿瘤组织。分离鉴定出特定的T细胞，把它的TCR提取出来，加工后回输，其实可以把它当成是TIL的一种特殊情况，实际上是来自于TIL的TCR给到患者使用。比方未来有一天，监管机构允许我们使用多个TCR转导T细胞完成回输，你就可以认为它是一个强化的TIL，只是经过基因编辑的强化TIL，其实TIL跟TCR之间是有一些关联性的。

TCR相比TIL的好处是它的确定性是很高的，就是我们从肿瘤细胞当中分离TIL的时候，做扩增跟回输的时候，某种程度上是有一点开盲盒的感觉，你的肿瘤细胞当中什么样的T细胞其实我并不是特别清楚，但是我们相信TIL里的T细胞总归会有抗肿瘤作用，所以经过体外的扩增强化回输之后，它一定会有一部分发挥作用，但是哪一部分发挥作用可能我们并不能清楚知道。

对于TCR而言，我们很清楚的知道它靶向的是哪个靶点，表达的是哪个抗原，但是它不像TIL具有多重功能的，所以现在也有公司在考虑做2到3个TCR放在一起，同样扩增和回输去实现多靶向性，但这样也会带来一些成本的上升，这可能也是它的弊端。

TCR 跟TIL之间，在不同的适应症上，在不同的细分领域上会有差异。可能他们对某些肿瘤而言可能是比较适用，对于某些肿瘤而言可能就不适用，我觉得他们之间可能互补的关系，更大于竞争。

2023-04-21 458

你们This CART异体CAR-T的成本如何？

李俊总经理

批次成本我们比自体细胞高百分之二三十，因为它的培养体积，培养器材要大一点，目前一批次可以100多人份，摊薄到每人份，我们可以按100份推算一下，所以我们当时把自体的产全部砍掉了，从零开始，因为投资方对我们灵魂拷问，药品要能够实现自己的价值，不仅仅是临床价值，还要有商业价值，能够有盈利能力。

2023-04-21 578

你们TCR-T细胞疗法的成本如何？

中国上市的几款产品，据我道听途说的一些数字，售价大概在120万到129万的范围，它整个的成本大概是在60万到70万左右的范围。

基本上CAR-T就是这样的情况，这也意味着未来它在临床使用中会面临非常大的挑战，因为毕竟价格很高，另一方面未来你在进医保或者扩大病人可及性的情况下，可能会面临着很多挑战。

对于我们而言，我们的目标是希望能够把生产成本控制在20万以内，在未来大规模化生产的情况下能够进一步降低到数万以内，这是我们的目标。我们TCR-T产品也在做迭代的尝试，希望能够进一步降低回输剂量。另一方面我看到一些报道，已经上市的CAR-T产品的慢病毒载或者逆转录病毒的成本占到总成本的将近50%。对于我们的生产工艺，基本上可以把慢病毒载体的成本降到竞争对手的1/ 10左右，甚至更低的水平，这样为我们未来充分降低整体产品成本是非常重要的。当然目前我们可能还没有办法跟异体产品的成本比较。

你们TIL细胞疗法的成本如何？

TIL因为它是完全个性化，所以它的成本会比一般通用型细胞疗法肯定要高。但是因为在天然TIL细胞层面，它不涉及到慢病毒或者逆转录病毒这样重组病毒的成本，所以这块是可以省掉的。按照美国Iovance的估算，它应该比CAR-T会更加便宜一些，基因修饰的TIL，如果你还用慢病毒或者逆转轮病毒进行基因改造，那么就会把基因修饰的TIL细胞变成一个添加药物了。

因为从外周血获取T细胞，直接进行基因改造，它的成本肯定是比从肿瘤组织里费尽心思把 TIL细胞先养起来，再进行基因改造，它的难度和成本是更高的。所以我们为了解决这问题，我们也是用非病毒载体去解决这个问题，可以在很大程度上把基因修饰的TIL成本大幅度降低。

你们的TIL细胞是个性化的识别患者自己的肿瘤，用到其他人身上是不是会有比较大的差异？

TIL只能用于个性化的治疗，如果把一个患者的TIL细胞培养起来，那么用到另外的患者会有异体攻击、排异反应。第二个就是即使没有排异反应，它识别的抗原也是不一样的，所以它相当于非特性T细胞，也不会发挥好的治疗效果。

今年3月底，拜登政府将细胞治疗列入美国重点发展的战略领域，未来要把细胞疗法制造成本降低10倍，您对于这个怎么看？

对于我们TIL细胞要实现通用化，目前确实是非常困难的，因为TIL细胞的魅力所在就是它能够个性化地识别患者自己的肿瘤去发挥效果，这个方向只能够通过覆盖更多患者，把单个的制备成本降低，我觉得我们自体的只能够通过这种方式来降低成本。当然在这种工艺里面，通过全产业链的合作，把物料成本，检测成本，还有各种东西的成本都能够把它降低，这样才能够真正地把自体细胞的成本降低。

您之前提过经过自体CAR-T治疗失败的患者，使用了你们异体的产品之后获得了更好的效果，这是因为靶点不同吗？

靶点还是一样的，甚至我们用的识别CD19的克隆号都是一样的，我们也没有采用新的，因为我们本来已经在创新了，不想再引进新的风险。我相信这些患者前面也是运用了这样克隆来源的CAR-T。

那效果为什么有时候更好？可能有两方面原因。一方面可能在第一次在做自体CAR-T治疗的时候，这些患者的细胞可能出了问题，实际上它的质量比较差或者功能比较差，可能就没有获得很深度的缓解。

另一方面，这也是Precision公司引导我们走向这条路的，因为他们首先探索的也是这样的人群，他们也发现没有做过自体CAR-T的淋巴瘤患者对比做过自体 CAR-T的淋巴瘤患者，这个异体的CAR-T在后者里面扩增更好，疗效更好。

我们一直也在思考为什么会获得更好的扩增。这可能与宿主整体的排异能力有所下降有关，这个现象挺有意思的，目前我们也只有一些猜测，但现象是比较明显的，我们的19A在这个群体里面的扩增是非常非常好，从最近的数据看有的都上万了。

在申报过程中，怎么评估个性化TIL产品的生物活性，用细胞株还是元代肿瘤细胞？

生物活性的分析确实是非常难，这也是Iovance被三次推迟的原因。现在的方法可能有几个层面，因为一种方法可能不能够完全地表征它的活性。像细胞因子的分泌，这是其中一个。还有一个就是通过它的自体肿瘤，但是并不是每个患者的自体肿瘤都能够非常成熟地把它制备出来，对它自体TIL细胞进行刺激杀伤。还有他们也会构建一些肿瘤细胞的模型，那么这些细胞模型也会一定程度上反映TIL细胞杀肿瘤的活性，所以它相当于是几种方法联合，从不同角度进行验证。

您之前提过经过自体CAR-T治疗失败的患者，使用了你们异体的产品之后获得了更好的效果，这是因为靶点不同吗？

前两年我关注到有个super TIL技术，加一个CAR 19，就可以通过患者自身B细胞的助推，得到初步的扩增以后，更有效地浸润到肿瘤内部去，您怎么看待这样的技术

因为我们传统的TIL细胞是从肿瘤组织里分离的，那么存在肿瘤组织获取的难题，从血液里面分离相对比较方便。他为什么转CAR 19基因，实际上也是基于TIL细胞的数量相对有限，在体外扩增很难达到有效的水平，所以转移CAR 19基因在体内把健康的B细胞变成滋养细胞，让它体内自己去扩增，这个方法确实也非常巧妙。

但是其实也有问题，有很多文献的证明，B细胞的抗体对肿瘤治疗，特别是晚期患者也是非常重要的，如果把B细胞干掉之后，会不会形成一些潜在的对肿瘤患者不利的因素，那么这块我觉得监管部门都会有这样的顾虑。

现在从外周血分离有抗肿瘤活性的TIL细胞进展情况如何？

我们实际上现在做的方向还是从新鲜的肿瘤组织里去获取我们目标的T细胞，从外周血去获取，虽然有国外，包括国内都有团队在做，国外有一个团队，他们用微流控芯片的方式去分离，比如像CD103的T细胞，这些细胞他们认为是在肿瘤组织里面助瘤的，它们是具有非常好的肿瘤特异性，这个肯定还是在相对比较早的阶段。因为我始终觉得这种细胞，比如像 CD103这个细胞类型，在外周血里面实际上它的比例是非常低的，那怎样把这个细胞进行有效的扩增达到临床所需，这个还是比较难的。

另外一方面，可能不同肿瘤组织里的这些肿瘤特异性T细胞，它目前还没有一个通用的marker，你这个marker是不是真正能够去表征它的肿瘤特异性，可能是存在一些疑问的。如果通过这种选择没选择到这样真正的特异性T细胞，那么可能对肿瘤治疗也是非常不利的。

您如何看待TIL细胞疗法与其他的细胞疗法及小分子抗体的潜力对比？

TIL细胞，它是一个混合群体的T细胞克隆，甚至里面可能少量包含NK细胞，所以它相当于是打在里面的复合兵种，对实体肿瘤相当于是多对多的抗争，这样也是能够更好地覆盖肿瘤细胞之间的差异性。其他药物我们的业务开发大概的主流方向就是知道什么靶点，我们再针对这个靶点设计相应的药物，这个理念上面确实是会有些不一样的。

我觉得像这种复合的细胞群体，结合一些靶点比较清晰的药物，比如小分子靶向药或者免疫相关的抗体，都是有非常好的协同效应，就是通过这种结合才能够对这么复杂的实体肿瘤产生更好的效果。

对于刚才提到那个未成药靶点痛点什么解决方案能不能再具体稍微展开一下？通过这个如果我们对这个未成药的这个因为你刚才也提到很多是蛋白的一个结构，一会有要么没有，要么

李成涛创始人/CEO

对好，谢谢。对，这个还是一个挺有意思的这个问题，也是我们最近确实是一直在探索的，就是 again 就是难成药靶点这个其实是像裴老师这边说的，就是说他有巨大的这个商业价值，也有很大的这个社会价值。但同时确实是很少有这个 validation 然后可以去做它数据类数据来讲的话，相对来讲也比较少。那数据少这个问题其实刚才我也讲过，就是可能用多模态或者是 transfer learning ，就是迁移学习或者元学习这种方式我可以在一定程度上解决。那另外一套方式其实就是，更多的去带入到一些第一性原理的这种方式，我们可以去有一整套新的方法论可以去做。那比如说就刚才讲到了这个没有结构的这样一个靶点，这个其实是我们自己内部的一个真实的项目。

那这个没有结构靶点的话，首先是我们可能用一些方式我们去做一些这个结构的预测。那可能现在已经有现成的像 alpha fold 2或者是RoseTTAFold这边的话，其实已经可以给我们一些初步的这样一个蛋白质三维结构了。但是光有这大 V 这三维结构的话其实是不够的，我们还需要进一步的去刚才讲到了这个 complex ，这个比如说怎么样去根据目前的这个三维结构，以及它比如蛋白表面的一些特征的这个信息，我提取出来之后，我能进一步的预测，比如说哪一块可能会成为我的这binding pocket，可能会成为了这个结合口袋，然后以及这个结合口袋我找到了之后我做这个 global docking，我找到了之后，我怎么样用这个小分子给结合进去，然后有一个比较好的这样binding pose而且实质上它在物理上面也是 visible 的，这个其实还是一个挺困难的这个问题。那我们最近刚才讲了这个 T bind 其实在一定程度上解决这个问题，就是现在我就可以直接去预测到现在一个单靶点蛋白质这边它的这个 context大概是什么样？那么在下一步的话其实就是 OK 我现在已经知道一个虚拟的这样一个 context 是什么。

那我现在就是根据刚才大家提到比如说一些分子设计、分子生成、分子优化的这些算法，然后我可以找到一些更多的这种分子，然后使得这个分子能够跟现在在这样一个binding pose下面的话跟我的蛋白的话更加契合。那在这边的话其实我们有一整套自己的这个完善的程序叫HSH，这个主要是我们收集了很多不同的专家这边做的优化分子设计这边的这个经验。因为刚才其实包括裴老师，徐老师这边也都提到了，就是其实专家经验这边是很重要的。那尤其是在化学这边，我给我一个分子之后，我怎么样去涉及到更好的这个分子？它其实是有一些经验和方法论是可以总结出来的。

比如说现在我遇到这种情况，我有哪些集团，我可以换成另外一些集团，或者是比如说一些这个常见的 Python 比如说开环闭环或者加环减环这种，这种的话，其实都是可以通过我们不断的去积累数据，然后比较通用的这样一些roll，然后把这些roll再丢到我们的这个 AI 模型里面，它能产生特别大量的这个分子。而这些大量分子一方面的话它是符合药化学家这边做AI ，做这个药物发现或者药物优化、分子优化的这样一个直觉的。但同时的话在一定程度上他可以跳出他原本的这样舒适圈，就是他可能因为有太多的可能性了，他可能没有办法完全想到。那这个时候的话我们可以帮他去想到更多更广阔的化学空间，是专家这边没有想到或者没有意识到的。而这更大的化妆空间，然后再结合上我们自己的这个 context 的结构，我就可以做基于结构的这样一个筛选的这样工作。那这个东西做好了之后的话，我就可以继续往下去推，比如说这个怎么样去优化或者怎么样。

对，所以这个其实是一整套的这个方法论。当然就是说这个前提是什么前提就是说，我基于结构的这样一个预测或者筛选的这个方式是 work 的。那这种情况下，一种是我刚才讲用 AI 的这个方式，我可以用 multitasking 或 whatever这种多模态学习这个方式我可以去解决。那另外一种方式其实就是基于第一性原理，比如说我们自己也有这种自己产生的这个立场和 FP的这个系统，我们也可以用一些商用的系统，薛定谔这边 FP plus 这边的话，其实都是可以去作为一个我们产生数据和做一个预测的这样一个方式的。

对，所以这块其实是一个这样，不管是就比如数据多还是少，他这个 AI 模型好还是不好，我们这个第一性原理的这个模型的话是可以作为一个保底的。那接下来的话其实就是一个传统的这样一个过程。就是我去合成，然后检测拿到更多的这个数据之后的话，我可以去进一步去 refine 我自己的，不管是我的立场也好，还是我的这个 AI 模型也好。那在这个有了更好的模型之后，我再去设计更好的分子，然后再用更好的模型去筛选出来更好的分子，然后再去合成和检测。这样整个循环的话，整个 AI 的模型或者是传统的这个计算化学的模型，它其实会越迭代越好。对，所以这个是这样一个流程。

2022-12-13 32

对于现在有很多我们看到像英矽智能，他们这一块也在做一些，比如甚至他们这个靶点发现第一个已经进入临床。另外我们对于还有很多的一些靶点的话，我们包括前面有嘉宾，它是

李成涛创始人/CEO

对，感谢主持人这个问题。对，然后我觉得未成药或者男成药靶点其实是现在刚才其实也讲了，就是现在在内卷的时代，不仅是这个 AI 公司内卷，biotech也内卷，管线也内卷。所以就是说难成药为什么要靶点，其实是在内卷时代突破内卷的一个两方。但他们确实为什么未成药或者是难成药，他们也是有原因的。

像刚才大家提到的最主要的一点其实就是数据很少，就是如果是它数据很多的话，一般来讲他可能就是已经做了很多年了，然后而且已经有药甚至上市了，对，都不是一二三级而上市了。那这个时候它其实就不算是一个难成药或者未成药，发现它已经是一个比较成熟的这个靶点了，这是一种。那我觉得还有一些其他的这种，各个数据模态的这个缺失也可能造成。比如说他这个难成药未成。比如说刚才大家讲到的，比如说有些靶点它可能是没有结构的。这种情况下的话，我们在原来比如在 alpha ford 2出来之前，我们可能是没有办法去确定它的这个结构，也就没有结构的话就没有办法基于它的结构我去设计分子。对，所以这个一整套其他的方法论的话，在这个是这个没有结构的这个情况下是没有办法用的。

或者是即使有了结构，比如现在我们有了alpha ford之后，我预测了这个蛋白结构，刚才主持人也提到就说我是不是有这种蛋白动态的这个问题？比如说一个小分子接近一个蛋白之后，它会有binding pocket ，那这个东西是不是能看到或者说是不是能看到？比如说它在跟小分子结合的时候，他的构象发生了一个变化，构象发生了一个比较本质的一个变化，使得他原来没有可能看不到一些binding pocket ，现在能看到，然后结合上去了。我觉得这个其实也是一个问题。然后再包括这个其实就在归结到这里面的话，其实就是我没有蛋白和小分子结合在一块的这样一个complex 的这个数据。那没有这个数据的话，光有结构的这个数据其实也是不够的，我可以去做dopin，有很多这个软件都可以去做。但刚才裴老师其实也讲了，就是说我现在就是这么多家做同一个靶点，这个dopin仍然就是说前 50 前 100 都没有什么 overline 说明什么，这里面参数很多，而且确实就是大家对这个问题对这蛋白这边的话理解是不够的。所以我觉得这些问题可能都会造成这种难成药或者未成药靶点。那他一直之所以会成为难成药或者未成药靶点的这样一个原因，那这里面的话其实就是我们可能就需要各个击破了。

比如说首先刚才讲到一个最主要问题，就比如数据少的这种问题怎么办？那实际上就是刚才也讲到了，可以有很多的不同的这种方法论可以解决。那不管是在小数据上，我去做这个 zero shock learning 或者小数据的这种学习，或者做 multitasking 就是多任务的这个学习。

在算法和数据模态上面的这个增强，使得我可以在小数据的机制，它这个数据非常少甚至没有的这样一种情况下，我可以做到更好的这个泛化能力和更好的预测能力。那当然也有这种比如说极大的增强我们这个模型泛化能力的这种 case 比如说我们前一阵子在 GCM 上面发的一篇 paper 就是我们当时是跟阿斯利康这边合作，把这个设计了一个一整套新的这个算法基于蛋白的结构和小分子的结构这边去它的一些 local 的这个结构，一些局部的这个结构，我去预测它的这个结果到底是怎么样的。

那这块的话其实就是解决了一个很多其他 AI 制药的一些相关的算法都没有解决的问题。就是说我的泛化能力，就刚才哪个老师也讲到了，就是说我现在可以训练很多模型，然后在我的训练集上表现很好。但实际上一到真实的情况，一到真实的药物研发的数据上面的话就来话。就是因为现在它的泛化能力其实相对来讲比较有限的，所以我们就是通过这个提取结构的一些信息，一些相关的 feature 在下游这边的话，可以做到一个更好的有更强的泛化能力的模型，而这些模型恰恰可以解决一些小样本的这样一个问题。

那还有就比如说刚才讲到没有结构，那可能在一定程度上可以解决。就是说比如我现在没有结构，我也可以用alpha ford去预测一个大致的这个结构，然后我去做docking 或者怎么样。但这里面的话也有一个问题，就是说我现在假设蛋白结构是刚性的，那可能这个我直接去做 docking是可以的。但如果它柔性比较强的这种情况下怎么做现在是不知道。那再进一步。就比如说我现在有一个蛋白有个小分子之后，我想知道它们结合在一起是什么样？基此我去做一些基于结构的药物研发和药物设计以及药物分子的优化。那这种情况下怎么样去计算到？比如说我们这个 complex 这个其实也是，不只是我们也是所有的 AI 制药公司其实都在关注的一个点。那我们前一阵子做的这个T bind其实就是在一定程度上解决了这个问题，就是给我的蛋白质给我小分子之后，我可以在一定程度上可以去预测它的这个符合物的结构。然后基于这个结构我再去做优化的时候，我就可以有的放矢，做的更准。

其实现在就下游的这种 AI 的这算法不管是筛选也好，优化也好，这边很多算法的话相对来讲已经比较成熟了。但是有的时候就是说这个 gap 比如说我现在没有这个 complex 或者没有结构或者数据，数据比较少。在这个最前端的时候这个数据模态的一个缺失会导致后面的话就是基本很难去做的。对，所以我觉得这个东西就是难成药未成药靶点这边的一个痛点或者挑战，而 AI 这边的话我觉得是有很大的潜力可以去解决这些问题的。

2022-12-13 32

因为现在有这么个情况，你说 AI 码前几年确实是只要提到 AI 的话，就马上哇塞牛高大上。那现在 AI 也多了，有点这种感觉也开始内卷了。从 AI 的一个角度来

李成涛创始人/CEO

对，这个我现在可以简单去从这个大面上聊聊，然后可以结合一下这个技术场景。首先我觉得作为这个评判 AI 公司的这个标准的话，最直接简单的一个方法其实就是三个方面就是 AI 方面，就是算法、算力和数据。其实就这三个方面，那所以实际上我们会面对很多不一样的这个情况。那这里面刚才你也提到就是说数据这边，它可能是有多有少，它可能模态的话这边有是不太一样的这地方，那我们是不是可以用不同的算法或者不同的数据清洗方法能够做到。所以这块我觉得是从能力上面来讲的话，其实是有比较大的这个差别的。然后另外一个从结果上或者从那个能够 deliver 的这个东西上面来讲的话，这个刚才两位老师也提到了，就是一种是人家做到我也可以做到，人有但我可能做得更好。对，人有我优或者就是别人干脆就想不到。比如说我现在一个药化学家，我去做一个药物设计的时候，其实比较难想到一些特别好的这种分子，或者说可能有很多这个因为化学空间很大，所以有很多化学空间的这分子的话其实想不到的。那这种情况下 AI 可以想到，甚至可以设计出比药化学专家经验经验这边更好的分子。这个就是人无我有，就我可以做到一些人做不到的事情。那这个东西的话其实就是落实到，比如真实的这管线上。那就是说第一，比如说现在已经有要的这个管线，我是不是可以做到更好，比如说更好的这个差异化。

刚才其实也有老师提到，比如说我做一些选择性，比如说我做别构位点，这个其实就是一个非常直接的一个 case 。那对于我们来讲，其实我们有一个管线其实就是这样的，做也是一个肿瘤相关的一个靶点。那么它这里面其实有相对来讲比较多的不同的这个突变类型。那这块其实跟刚才徐老师这边提到也是就是说，就是可能不同的突变类型这边的话，它可能需要它的结合口袋，它的这个位置以及比如它的大小形状这边其实是有变化的。那这种情况下，光靠我们人力原本的这种方式，我们去做这个药物设计的话其实是会比较受限的。那在这个时候话可能就是人工智能这边 coming to play 我去设计一堆分子之后，我挨个去筛。比如这个这个口袋那个口袋大概是怎么样去 feed 进去的，是不是可以都 feed 进去？那这种情况下的话可以就做到，就是原本可能就是没有办法做到，就是说这么多靶点我都可以去抑制。那现在的话我就可以去做到这件事情了，包括一些激酶类的这靶点。

刚才也讲到，就是说我们一般可能不去选择做 ATP binding pocket 因为这个 binding pocket 这大家可能都有，如果我直接结合那个位点的话，可能会造成我这个它的激酶相对来说比较脏的。但这个时候其实我们也可以用类似人工智能方法，就是说我直接在筛选的过程中，我就考虑到它的不同的这个靶点，它可能在结构上面或者各种跟之前的这历史数据上面一细微的差别。然后根据这个东西，我们能去找到那些 highly selective 就是特别具有选择性的这些分子，然后去做。

所以这个其实从两个方面，一个是从能力上面，从结果上面，这个是它的一个核心的东西。所以刚才您讲到就是说 AI 公司发展了很多，确实现在其实挺多 AI 公司，然后也都在做很多。不管是创新型的这个算法也好，创新型的管线也好，其实都有。那么我觉得去评判一个公司这边的核心竞争力的话，我觉得其实就主要是从技术上的话，其实主要从这两块。那当然还有比如从管线上面来讲，刚才徐老师也讲了，我们可能有很多不同的这个靶点的，或者是系统生物学这边，我们可能找到不同的新的靶点，那这个就是更像一个传统的biotech这样一个思路，我去做一些 differentiation 了。对这块我觉得就是大概是我理解的，就是说对于在这样一个内卷的环境中，对于一个 AI 的公司，它的核心竞争力和壁垒大概是什么样。好的。

2022-12-13 32

因为我看一下咱们现在也有个项目是针对乙肝这一块的，乙肝这个治愈的一个方向。对这个潜在靶点，已知蛋白我们全球也是尝试的比较早的，那你这个东西的话对乙肝这里面的，从

这个我们做hbv的项目其实主要是因为，那个目前 hbv 的药虽然有一些吉利德的一些药还有那个上市的，但是目前来说我们还是需要更多的药。那么现在包括这个合一合类的那个抗乙肝的药目前处于临床期比较多，如果这块的有上市的话，其实对广大的乙肝患者是个福音，就是这是一个新机制的药。但我们考虑的就是比如那个北京生命研究所等ntcp 是吧，他发现乙肝的受体，那么他们也根据这个在做抗体药。那我们考虑就是说从这个新机制的角度考虑，就是我们考虑这个乙肝病毒cccdn的形成，那么它会导致这个乙肝难以根治。那所以从这个角度我们考虑是不是想办法把这个乙肝的cccdn的形成这块给它 block 一下。这样的话另在从一个新的基础上也可以产生一个药。而且从这个原理上来说，它是一个根基型的一个方案。就跟你说他就是阻止病毒那个潜伏在这个细胞核里边，那样否则的话你可能只能达到功能性治愈，而不能达到根治。所以从这个角度，我们去分析了他整个这个 ccdn 合成的那个通路。然后从里面选出了些 potential 的一些靶点。当然我们从各个方面，无论是从 AI 方面，我们用各种的就是有点像成涛说的，但这个不是一个多模态，就是我们从多个角度能来看他这个靶点都是 potential 的一个 target ，然后其次就是我们从结构的角度，从结构的角度发现这个蛋白，它的那个bionisite的也是个非常适合药物的bionisite的。

那么从我的模型来上，从结构上它也是一个 target 当然就是还有从生物学上的，就是你那只能是因为人体太复杂，你得了解它的生物学，从生物学角度也有一些证据，有些 paper 还有公开发表的 paper，那么可能这证明这个靶点还是潜在的一个可要靶点，所以我们就那个就开始做，当然这个项目风险还是挺大的，因为这个我们选择的这个能不能成为一个靶点，成为一个乙肝的那个的药物的靶点，还是目前还是有待验证的，希望我们能够把它验证出来。

话如果说对于这个数据方面的还有相关的一些因为确实很多也是做新药，很多时候不容易获得，你们是怎么样去解决好吧

刚才徐老师还有陈涛都对这个数据的问题有 comment，我觉得都非常好，都挺对的。然后我就再补充一些。就是关于数据的话，其实是这样。其实那个AI加药物研发，它是两个问题，一个是data driven的问题，就是我们就是我们标准的 AI ，还有一个就是 AI for science 的问题。刚才也提到过，就是我们其实这个有很多理论，他这个科学理论，其实是 AI 也可以用在这里面。那么这里面可能有一部分数据，有一部分它是怎么来跟这个原理的一个结合。

然后在新药研发里面确实尤其是做first in class 新药研发，我们针对这个具体的一个疾病，一个靶点，如果是新的话，那是没有数据的。如果数据特别多，那你做的就不是first in class best in class了是吧？而是做的是Me-too。其实现在很多的那个 AI 的算法其实都是一种 me too 的算法，它做出来的就是学习现有的药物去，然后去设计个新药。那么大家就会问这个角度，大家就会问那你什么小白专家的问题，其实问的问题是问的 me too 的这种角度问题。如果从 first in class 角度来说，专家如果一个专家能够说，我想这个first in class 结构这种专家是非常非常少的，非常非常罕见的。所以就是如果你从原始创新的角度来说，这个 AI 其实能够提供给人的 hint 是专家想不到的很多。而且确实即使专家想到了，也需要用计算方法来进行验证。那比如我们跟一些公司合作的时候，那么其实我们帮他设计的过程中，他们也会很好玩，他自己也想设计一些分子人设计。设计完了，他就说既然你们你有一套流程帮我来看看这个分子对不对？你帮我验证一下，然后他们有的还是还上瘾，就是不停地想这个新分子扔给我们的模型看看行不行。跟他们回到数据问题，我觉得还有一个就是因为做药是非常难的。在这个地方那个尤其是你做创新药那个是难得不得了。这个你成功率是非常非常低，即使你用 AI 来辅助，这个成功率还是很低。

那么这里面我觉得负样本数据特别重要，即使是这个负样本数据是非常少的，就比如你因为 AI 设计了一轮，那么这个时候你反馈效果不怎么样，但是你这个时候你把负样本加进去虽然不多，可能第二轮的效果就会很好。那么这个第一轮数据就跟我们那个大炮瞄准校正一样，先放一两炮，看看这个到底打的准不准。因为这个AI药无论是任何计算方法的成功率是吧，在我们这个学科领域都是非常不准的。我举个例子，就是在新冠肺炎刚爆发的时候，很多人用分子对接去针对那个 3 CL 就是组蛋白酶去做虚拟筛选。至少我见到的论文只不下几十篇，每一篇都能用同样的靶点，同样的数据库，他们每个人给出的结果都是不一样的。就是你排名前 100 的 50个分子，没有一篇文章是有重合的，甚至一个重复的分子都没有。

这说明什么问题呢？说明这个领域参数太多了，无论是你软件的参数还是人为对这个蛋白处理的时候的一些人名的参数，都会非常大的影响这个结果。这也是我们技术它是目前就是不是说一个稳定的技术，目前还没到这种地步，不是不能做全自动全，自动的话其实也是非常的 random 的一个结果，那其实要把这个用得好，要把 AI 的模型用的好过，我觉得不存在这个数据问题。

还有就是这里面涉及到很多很多 know how 的问题，还有这个就是你的经验的问题。还有刚才我讲到这个负样本数据特别有用的问题，然后我们怎么在数据不足或者数据抑制性很多，不平衡这种各种清洗不好的这种状况下去怎么去处理这些这东西，我觉得这些自己的方法，尤其是你对这个原理的了解是非常重要的。如果来一个你不了解原理的方法一算，那么他到底相不相信他的结果呢？你无从判断，你要了解这个模型它的适用范围在哪里，它是用什么样的数据训练出来的？有的模型它特别的那个表观性能好，但一使用就一塌糊涂，全部是过滤和模型。这个时候我觉得你愿意用一个稳定的不是那么准的模型，不要用那种就是训练很准，但实际上在真实世界里根本不起作用的模型。其实这些都是非常非常缺给需要经验的地方，我先说这些。

目前我们也看到了咱们这块现在有很多这个肿瘤方面方向的这个创新，咱们现在在肿瘤方向的一个策略的话，在 AI 上来说它是解决了什么样的问题。

就是肿瘤它是一个特别复杂的疾病，也是目前这个其实我们很多地方也没有满足的临床需求，而且因为它特别复杂是吧。所以这里面其实肿瘤里面，一个是靶点的问题，包括你刚才提到比如KRAS 大家以前认为它是一个不可成药的靶点是吧。后来发现那个 g12c 突变之后，这边可以做个共享，要那可以，就又成为药靶了。然后当发现即使是 g12d 突变的时候，不做共价的那个小分子也可以成交了。这是一方面是吧。

然后还有就是它的特别的复杂性。比如那个刚才徐总也提到很多自那个自身免疫与那个炎症的关系，其实癌症和炎症这个它的关系也是非常非常密切的是吧，还有因为它的机制很复杂，那我们其实在可能一个很好的治疗方案，也可能是一个多靶点的方案是吧。比如在癌症里面你去分析它的网络的话，你可以发现比如有些核心致死是吧，或者是关键的，比如你做肿瘤的代谢，可以从代谢网络里发现一些组合。当然肿瘤代谢可能有个不幸的地方，就是和那个免疫细胞的代谢挺像的。所以可能这一块也可能不是就是它复杂性，就是我们怎么来针对这个癌细胞有多个方面的事情来做。那么在这里面， AI 无论是从系统生物学、网络药理学这种靶点发现上都是可以起到很大的作用。

还有直接就是针对我们的这个靶点来设计小分子是吧。那么大家以前就是我们的都是常用的一些GM抑制剂了是吧，那 GM抑制剂我们可以考虑去做它的一些结构位点的一些设计是吧。其实我们以前在学校经常就就不去做那个 ATP bionicsite 结合位点的一些结合那么当然那边就比较难做了，就像诺华的ABL-1的抑制剂，那么它在那个doukou xian的bionicsite刚做了抑制剂，那且是刚上市是吧。那么它这个地方它会有一个比如这个地方它可能如果专业性不是很高，可能会跟一些脂肪酶有可能结合，那它导致一个胰腺癌的副作用。

你看这些都是挺复杂的，其实可以通过我们的一些无论是计算的方法、理论计算的方法或者是 AI 的方法都可以来做。还有就是我们从序列和结构上的能够预测一个first in class的靶点。那么它的成药性怎么样？是吧？他这个 potential 的靶点是否适合做小分子或者是其他的药物，这些都是可以应用的上的，就是有很多很多方面的应用，AI这里面。这个确实是都在我们的几个那个 cancer 的这个就是 anticancer 的靶点里面或者是疾病里面都有用到。

因为那个自免本身也比较大，80多个适应证，咱们同时也在做这个红斑狼疮，做的人也比较多。那现在红斑狼疮也属于经典药物研发领域，我们这个它的一个机制是什么样的一个机

红斑狼疮是那个就是是非常一个很糟糕的一个，他主要是一在外界某种刺激情况下或者内部的一些刺激情况下，它会那个B-cell 它会产生很多一些，就是它把自身的一些比如说什么那个 DNA 或者RNA认为是一个外界病毒入侵的 DNA RNA 内会产生一些antibody，这些抗体呢其实叫做所谓autoantibody，就自身抗体。

这些抗体呢就是再形成一个聚合物，在一些器官上就沉淀积累下来，然后就引起了各种各样的，就是什么那些免疫细胞的那个attack进攻。然后还有那些就是组织的慢慢被破坏掉，有很多一些就是它经常表现在就是，像那个什么那个肾呐皮肤都会有很明很强烈的表现，这个其实红斑狼疮也是非常，特别是年轻的妇女这个发病率特多，差不多是女性男性的比例好像是 11：1 这样的比例。这个就是这是非常很糟糕的，因为那个他们的就是发病的年纪平均至 20 岁 25 岁 30 岁这样，正好是生育年纪。所以这个随之影响非常大，尽管现在那个红斑狼疮的死亡率不是特别高了，它原来死亡率特高，在那个就是那个glucocorticosteroid出来之前，就是那个糖皮质激素那个出来之前，他的致死率 50%，五年的致死率有一半。现在基本上有不到 10% 的 5 年致死率了，就是还是有很大的就是致死率，但是它已经现在基本上是一个慢性病，但是这个慢性病它特别糟糕，差不多你在 5 年到 10 年之间有一半的病人会 primarily disable，就是哪个器官不行了，或者是变成就是对个人，家庭还有社会，它造成的负担非常大。

现在就是也就是就除掉那个激素以外，也有一些就是 immune module 来说了，就是那个就是免疫抑制剂，这些药来治疗，它都是系统命运药，副作用非常大，也都不建议长期用着眼药。然后最近也出来几款，就是十年前有一款第一款那个就是就是那个叫什么 BFF 叫 back 那个就是那个抑制剂是 jsk 的那个研发出来的一款药，那个药的效果不怎么样，副作用也特别大，它主要是把B-cell就是B-cell很重要，把B-cell都那个去掉了。我们中国有那个荣昌生物有做了一个双靶点的一个抑制剂，BFF加上 apro 抑制剂，效果好像比他们还更好一些。

最近去年那个阿斯利康又出了一款药，它是那个叫Saphnelo就是一个抗体药，它是就是那个叫什么 intercra-α 那个抑制剂这些药它都有一个共同的，它就是抑制把这些严重压下去，然后引起的，因为它是那个系统性给药，它的副作用副反应还是非常大。效果也并不是特别好，效果不是特别好其实我不认为是药的问题，而是这个就是红斑狼疮来说，本身它是非常特异化的，不同的那个病人可能有不同的那个发病机理，现在就是已知的有 100 多种那个基因突变都可能引起这个红斑狼疮，就是这没有一个基因突变能够单一的，能够说是很多的那个红斑狼疮来说都是由它引起的。所以这还是非常一个复杂的病症。

我们在这个领域想怎么做，就是第一个我们也是希望能够有机会把病人能够，尽管不能是非常非常，就是像在CAR-T那种，就是每个病人有个药了，但是max customization这也不现实。所以把病人能够分层，根据病人的发病机理genetic那个就是 marker 能够分把病人能够找一些分层。然后这个找一下更好的生物标记物，其实做红斑狼疮里没有好的生物标记物其实还是很难做的。另外我们还是希望能够就是就是通过多靶点差异化来能够帮助我们解决这些，解决一些问题。

我们这个项目上基本上就是，希望在最终是找一个好药了对吧，就是这个好药的标准，现在其实它门槛并不是特别高，在红斑狼疮这个领域因为没有好药，我们还是希望能够找一个能够对我们选定的靶点能够有更好的选择性，能够提供治疗疗效，副作用少一些，这就挺好的。

那个我们选择的靶点就是正好它有一个有三个不同的，就是差不多的就是hoe malege了，就特别高的这个靶点，所以它之间的选择性的其实是一个挑战。我们也其实就像刚才说的我是我们那个多靶点抑制剂的一个筛选平台，我们在这里面正好反过来用，我找了对一个靶点抑制性特高，对另外一个靶点抑制性特弱的，这样看看它们之间的 separation 越大越好。但是同样一个系统，其实这个过程是差不多的了。通过这个续筛过以后，再进行重新对接，然后 fep 再加上人工的那个 idmt 的预测，人工的那个筛选。

另外我们在这里边也用了一些就是定向的gujiayaoqian的一些分子生成方法，帮助我们就是把一些已知的那些分子的特征把它提取出来，不管是通过分子生成，固定的那些 fragment 那个碎片，然后把另外一碎片进行变化。像那个裴老师说的给我们指出来新的设计思路，这也是我们另外一个方法来进行分子设计。

差不多是这样，就是我们现在这个项目还属于比较一个早期阶段，就起码我们现在对有很多一些对我们想要的靶点的活性特高的，对这三个靶点当中,对另外一个靶点的选择性也是非常高。可惜我们这个就是第二个有一个靶点，我们是那个就是生物测试这块它的分辨率不是特别高。所以现在对第二个靶点的选择性还不是特别清晰，还是很有希望。

可能也会有一些麻烦，那你们现在因为对于自免来说，你也要有你的相当于自免这一块相关的一个数据库这个相关的一个，还有就是算法，这方面的经验能不能给大家分享

那个就是你刚刚才 common 我非常非常赞同，就是 AI 确实是个，这个工具谁都可以用，小白也可以用，大咖也可以用对吧？其实用起来的效果也不完全一样。对小白应用得到小白可以应得的结果，大咖应用大咖得到的结果。其实最后做药还是要一定的经验，就是你同样的工具，你可以做出来美轮美奂的一个家具。然后另外一个人可能就连个板凳看上去都不像个样对吧？所以还是就是我觉得它是非常有用，但是看你怎么用，这是我对那个 AI 的看法。

今天我一到那个前面，你有个问题说是咱们跟人家的差距有多大？其实我觉得这个都应该是我们 AI 这个领域，应该是我们起步并不比人家晚太多，就是说还是就是 AI 的基础基本算法。除掉程涛博士，他是从那个姚班出身，倒是 MIT 一直在搞这一套，就是可能自己去创新一些，就是技术。大多数我发现这个 AI 工具，它的底层算法那个框架还都是不是我们这个生物医药这个领域人发现的，我们都是在人家的基础之上进行一些修修补补，改动一些东西。这是我的那个就是一个也算是一个激励。

另外再是你提到那个就是数据，其实数据今天是所有人都面临的问题，没有一家可以称自己的数据很够很多，因为这个你 AI 技术，你这个你是数据越多，它你那个模型可能会越，模型才会越准确。你我们跟那个就是自然语言识别，还有这个图像识别，这个那个数据是没法比的，人家那个互联网，也在他那个什么数据，那我们这个数据才几个对吧？所以这是一个数据量是严重不足，你要靠我们就是说公司去收集，不管是大公司，小公司，这都是有限。有人说大的公司它的优势就是数据量多，它这多也只是比如说一个数量级的多，但一个数量级的多还是远远不够硬，就是说怎么其实在我们这个领域是怎么能够去把尽量用这个仅有的就是有限的数据，能够得到一个就是还可用的一个模型，我觉得这是我们要掌握的。比如说你现在小样本学习，迁移学习这个什么，那主动学习，这都是不同的方法解决这个样本量不足的一些问题。

我特别是觉得那个就是用主动学习的方法能够快速的，就是我不需要收集，比如说他能够给我指出来哪些数据，哪些领域我可以我需要补足一些数据，不需要收集什么上千上亿这样的数据。然后这这可能就要几十个几百个，我就能得到一个比较可以合用的一个模型。还有就是我们因为还有一点就是我觉得我们经常会忽略掉，我们毕竟是科学，化学，生物，物理，有很多有些数据可以通过基就是那个原理基本计算得到，这样可以弥补我们在实验数据上面的一些不足。

这个东西比那个很多一些，就是经验公式，或者是最那个基础的写那个就是quantum-mechanics calculation ，其实算的数据都挺还挺准的。就是特别是我们现在比如说我们现在做建那个就是那个 tissuse activity 这个模型，那数据量很小的，你就几千个样本，然后可能几万条一一两万条数据，它文献让我们就找了好多些文献，那你就必须要自己产生数据，产生数据你要看看，根据你分析看哪些数据可能对你这个参数可能最有用，就是它的最重要。然后你去就收集有针对性的计算或者收集这些数据，这是我们一个方法。我们不是说有海量的什么数据库1，数据库2，数据库 3 ，那个可能大多数没有用，而是针对我们所需要，然后去产生一些数据。

但这些创新思路我们怎么样？在哪些点上，具体哪些点上，我们是通过 AI 来解决来实现差异化。另外 AI 在这里面的一个价值到底是什么样的一个？给大家聊聊是不是相当

好吧。像刚才那个程涛也提到，就是其实是程涛还是裴老师，就是说 AI 可以是把我们就是能做的更好，人工不能做的，也希望能够帮助做解决对吧。所以我们现在就是有几块，就是就是从这严重性肠炎这个项目来说，有几块我们在用一些 AI 的工具。那个就是我们病人分层这一块，我们是借助于我们的合作伙伴来实现。但是我们现在一个项目是一个双靶点的一个协同作用，一个项目。

这个项目我们是需要知道这两个靶点它的关联度是一个什么样的关联度，它是一个 Synergetic的，就是协同还是edijust还是一个什么样的关联度，这个是通过一个就是其实biosystematic上面的一个 AI 技术进行事先的一些就是预判在这个靶点的发现的过程当中，因为这是双靶点，所以这个双靶点。我们也知道就是单靶点，你给我一个口袋，然后我通过高通量筛选发现一些 motives 然后就可以进行是分子设计，这是药化他们做的最成功的地方。但你要给要拿一个双靶点，就是就是说我要有一个配体，能够同时满足一个双两个口袋的的话，就有时候就是对一个人的大脑来说，我们都还是非常线性思维化，那可能就是困难比较大一些。而对机器学习来说，他就无所谓了，给他一个靶点，两个靶点，三个靶点对它来说就是限制性条件多一些而已。所以这个就是人工智能就显示它的优越性。

既然我们有几个就是从分子发现这块，我们有就是各种方法其实都在用。我们有一个多靶点筛选的一个平台，这个就是帮助我们可以很快的发现这些靶点，就是可以对这个两个靶点同时可以作用，其实这是多靶点筛选平台，它不单纯是知道我这找一个小分子可以对两个靶点同时起作用。它又可以就说，找一个分子对一个靶点特别有，它如果你要是两个结构比较相近的靶点的话，它对一个靶点特别有效果。对于另外一个靶点，我不要它抑制，所以我就要最大限度的差异化。这两个就找一个 legan 对这两个靶点它的之间的那个亲和力差异最大的一个也行。所以这个其实是个，这是两方面都可以实现这两个目标。

我们这个项目是希望一个靶点能够同时结合两个靶点，就是说两个亲和力同时要高，就是有有没通过虚拟筛选，就是这个多靶点筛选平台，然后经过这个完了以后，再重新对接一下，就其实是相当于验证一下，我们这个到底筛出来的东西靠不靠谱。最后再加上自由能计算，再加上我们药化专家的那个，就是也肉眼去看一看对吧。然后最后这确立了差不多几十个分子去合成，差不多有一半这样的分子怎么合成出来的？都是活性相当好的，就是所以还是一个非常有用的一个工具。就是差不多是这样一个流程。就是说这 AI ，其实在早期的就是 target association 还有这下边的分子的发现都是都是充分利用起来了。

并且我们也是因为我们是不想就是做一个传统意义上的，就是就是这个 biotech先要研发这样的形式，我还是想在方法论上面有所突破，他们也是特别强调，就不论什么靶点，即使我们药化专家很厉害，我们还是希望就是能够最大限度地应用我们的就是技术平台，AI技术平台来帮助我们设计，帮助我们筛选。

那对于这种核酸药物的公司的话，用 AI 是应该接下来可能也是一个必须不得不跟进了。那在这样一个情况下的话，咱们现在剂泰这一块的话在做的一个情况，能不能用案例来讲

核酸药这边其实在成药来说的话，我们第一个要选的其实是一些它用药周期稍微短的一些产品，比如说大概一两个月，但它的适应症本身足够痛的一些病，像我们现在打的第一个适应症，而是一个罕见疾病，然后它这个疾病本身现在没有任何的治疗手段，那现在有一些这个 pdna 的一些基因治疗的产品，但那个因为它表达的量很低，所以它很难去成药。

那我们做了这个产品，第一个还是从蛋白开始，我要先知道我要表达什么蛋白。那我们 DC 的产品都是属于人体内本身就有的蛋白。我们第一个比如说是它本身缺了这个蛋白，比如说因为一些基因突变或者是比如说它这个疾病本身，一旦这个蛋白表达可以激活一些它比如说这个再生或激活一些其它的激励来帮助疾病的减缓。所以我们现在做的第一个病其实是产生一个下肢严重缺血的一个罕见疾病,然后我们我们 target 的一个蛋白可以让它那边再生，所以这个要解决很多事情。

第一个是首先你要让它只在局部那边表达，而不在任何其它地方表达。因为这个蛋白如果在其它地方表达的话会产生一些副反应，就会有一些这个比容易产生肿瘤，容易产生一些其它组织乱生长的这种问题。所以我们第一步做的其实是做一个专门在那个局部位点表达了一个 lmp，那我们现在筛出来也是用刚刚一样那个 AI 加高通量实验平台，再加上我们这个一些新材料的发现，我们现在已经筛出来了几个对标全球里面是最高大概是比它们多 10 倍的专业性表达的一个 lmp ，专门就是在肌肉那边去做一个转染。所以这个先做出来。

然后第二块是你做序列的设计。那序列设计其实就刚刚前面讲的是一个比较复杂的点，因为其实你希望的是它这个序列在单一位点，然后要表达到越长越好，你希望它有足够长的这个 PK ，并且它表达量也要够高。然后同时你在设计序列的时候，你可以透过序列的设计减少它可能产生免疫原性的问题，也如果在局部位点发炎的话，那你就会影响到它再生的问题。所以我们先根据这几个点，我们去自己这个透过 AI 去设计的一个 rna 的一套序列。

然后这个序列我们内部其实有一个 ivt 的一个平台，就是体外去合成这个 rna 跟纯化的一个平台，所以透过我们 AI 产生的这些序列，然后我们先做一个排序，就先根据我们一个打分机制，然后排序完之后我们直接从体外去合成大量这些 rna ，然后透过我们筛出来的这个 rmp 去转染我们有兴趣的细胞株，然后从那边先筛选出来，我是不是在这些细胞里面表达到我要的这个量，这是第一步。

然后第二步你把装好了这个 lmp ，筛好了这几个好的序列跟 lmp 就打到那个小鼠模型里面去，看它是不是在局部那个位点有达到我们想要的 PK 的效果。那还没到PD ，这边是看它递送这边是达到我们的效果，然后再下一步，我们现在已经搭建好一个动物模型，是我们跟这个一个学校的合作，它们有一个非常好的一个模型，然后透过那个我们打进去，然后看它是不是可以达到一定的这个 rescue 。那接下来我们要去做这个计量的决定，爬坡这一系列的验证。

然后初步看下来的话，本来需要截肢的，现在我们这个方案进来之后，应该是不需要截肢了，所以这个临床的终点是非常重要的。就是我们可以做到一个比如说这个CLI是上人以后，如果它不用截肢的话，那这个这个临床的价值非常大，因为这个病现在没有任何药，然后同时这个做好了之后，它可以扩展适应症。因为同样的这个机理可以用在糖尿病组，然后糖尿病周围神经痛，甚至可以做到肝这边去、做这个急性肝损，所以它就可以一次扩非常多的这些适应症。

那这种药，我们叫一个POC ，先证明我可以做局部再生的这种产品，这一旦做好了之后，你就可以开始筛大量的类似的局部注射的这种产品。比如说同样类似的这种疾病，我可以联合好几个蛋白同时表达，这个也是蛋白药跟 RNA 很不一样的点，你要去做这种多蛋白表达是非常容易的。

你这个 combo 没有什么大的问题，可以把一个细胞转染之后，一次产生两三个生长因子，甚至可以产生成其它的细胞因子，然后来调控它在这个 local 位点的一些功能。这个是我们叫做增加一个新的能力，然后来去做这个转染。然后现在这个要我们现在再往下去做这个 cmc 的 IND的 enabling 的这个部分。

数据库从你们角度来说，这个怎么样去构建这样的一个数据库，来服务 AI 的创新？

是这样，说我们这个靶点发现的我们叫PandaOmics这个人工智能的平台，它的里面的数据库都包含了 1000 万个组学数据，这里面有这个转录组、基因组、蛋白组和各种其它的组学数，然后还有 4000 万个文献专利的信息，还有政府的经费支持的项目的信息。所以我们的数据库很全，还有 200 万个小分子和抗体药的信息，我们有几千万个分子片段的信息在这个库里面，所以我们的库其实是很大的。用于靶点发现，我们主要是通过组学数据，尤其是转入组，去做这个靶点发现，同时用文献专利我们叫 text base 的那数据去对这些找到的新靶点进行验证。

那个组学数据，我们主要是通过一些公开的数据库收集来的，这个像刚才陈总说的一样，那些数据是在那但是你如何把它说标准化统一化，而且把它整理成你自己机器可读的这种格式，它需要大量的时间人力物力。我们其实有二十几个生信的员工从2014 年开始，我们一直在收集这些数据，把这些数据按照我们的格式标准化的格式去做成我们的机器可读的格式，对我们的这个算法进行训练和优化，所以我们目前的数据 95% 以上都是这些公开的数据来源，但是以后我觉着可能我也非常同意陈总和赖总的说法，就是以后的 AI 的竞争，从目前的算法之间的竞争可能慢慢以后要过渡到数据之间的竞争，你可能以后的 AI 公司都要有自己的一些独有的数据，所以这样的话才能让你不光是在算法方面处于领先，而且让你在数据的方面处于一个更领先的地位。

所以从这个角度来讲，英矽智能我们也是目前正在建立机器人实验室，通过机器人实验室来帮助我们做更多我们需要对训练 AI 的模型需要用到的数据有针对性的收集，产生这些数据来帮助我们去更好的就是优化我们的模型。目前我们大多数都公开的，以后我会我们会有更多的越来越多的这个自己自有的数据。

很早大家都在谈 cadd ，可能把 cadd 也认为是 AI ，那我们现在也有说叫 aidd ，这两个到底是怎么个区别的？

可能这个区别用一句话就可以说清楚，可能 cadd 它的主要功能是帮助你对已知的这些结构做评估，它可以帮你计算它的结合的能量，主要的功能是做评估。那aidd 它的最大的优势在于它可以从无到有的生成，一个主要是做评估，一个是从无到有的生成。因为 AI 的话它是比如说你给它一定的输入的这些数据或者是结构，它能帮你去生成新的结构。那 cadd 必须得建立在已知的结构上，对其进行一个评估，进行一个排序。所以这可能是两者这个我个人认为最大的区别。

那到底从概念上有什么区别？其实我觉得一个最主要的是生成，然后另一个是帮助你评估，其这两者是可以结合的。比如你通过 AI 的方式，你产生这种新的这个获户之后，你可以通过 cadd 的比如说很多公司用微软的这种算法去帮助把 AI 产生的这些小分子化合物进行一个评估，进行一个排序，这样的话让你可以你的命中率会更高，所以这两者应该是一个互相结合的一个关系。

什么是“合成致死”？在该策略的布局中需要考虑哪些方面？

樊后兴创始人，CEO

现在比较熟悉的就是PARP抑制剂，它主要是针对BRCA突变这一类肿瘤，特别在一些妇科肿瘤里比较常见，包括胰腺癌也获批了，这是一个很大的市场，首先上市的是阿斯利康的奥拉帕尼现在全球销售额已经突破30亿美金。

最近几年，“合成致死”由PARP抑制剂也扩展到其他的一些靶点。属于第二梯队的一些靶点，比如ATR、Wee1、DNA-PK等等，包括PRMT5，国内外研究也比较多，可能有些公司也在做，当然还有一些其他新的公司，他们可能会采用高通量的基因敲除，包括利用组学的数据去分析找一些新的靶点做。

“合成致死”的概念最开始是从生物里发现的一个现象，就是如果两个非致死的基因，如果同时敲除的话，它可能会导致细胞的死亡或者发育的障碍，但是你如果单独地敲除一个细胞对它的生长没有影响的。所以它相当是要一个配对才能发生，那么在肿瘤的治疗里，它的意义在什么呢？就是我们现在一些靶向药的治疗，大概就是针对致癌基因的疗法，针对这个致病的蛋白来抑制这个蛋白的功能。

比如TP53这些转录因子，它的功能是发挥抑癌的作用，我们从小分子的角度上，像TP5这样的转录因子，它的表面非常光滑，你很难用小分子激动它，即发挥它的功能。但是对于抑癌基因的突变，你能不能找出它的一个搭档？我不直接针对TP53，我干预它的搭档，抑制搭档的功能，达到抑制TP53突变肿瘤的效果，所以是这样的一个概念。

我们同诺康在“合成致死”靶点这方面的布局考虑。首先我们联合创始人是同济大学的刘琦教授，他主要是做人工智能跟多组学的，“合成致死”就是针对基因两两之间的关系，其实是针对组学的分析，包括加入人工智能的算法，这个可以解决很多问题。

首先是靶点发现的问题，我们也构建了一个知识图谱的平台，把所有“合成致死”的靶点，包括肿瘤的数据形成一个抑制的网络，在这个基础上我们可以借助一些人工智能的算法，根据已知“合成致死”的靶点，就是已知的两个基因之间的配对去预测一些新的“合成致死”的配对，这样我们可以发现一些有意思的靶点，当然包括老药新用，因为我们在这个平台里已经整合了药物跟肿瘤，像这三者数据，我们可以找一些老药新用的机会，包括联合给药的机会。

另外肿瘤其实也是非常复杂的一个疾病，我们另外搭建了一个多维度前景评估的平台。我们希望在多个维度数据的情况下评估肿瘤的靶点，我们结合了一些单细胞测序的数据，包括临床病人组学的数据，在这个平台的基础上，我们可以评估每个适应里面不同“合成致死”的靶点，并且对每个靶点进行打分以及结合临床上的一些数据，包括病人的预后的数据，所以就可以做到在立项的时候给我们提供很多的参考。

第三个方面就是AI在临床方面的应用，AI跟多组学的一些数据，包括临床病人组学的数据，以及高通量基因敲除的数据，再加组学数据的分析，其实这个适合找一些针对我们某个“合成致死”靶点的药物，它到底适合哪些病人？这个是可以找一些标志物，我们现在这一块做得少一点，因为我们可能在正式推临床前的时候，我们可能才会做这样的工作。

另外就是我们也在搭建其他的平台，比如根据临床病人组学的数据，怎么找靶点，找致病的驱动基因，在找到驱动基因的情况下，我们再找主要的致病驱动基因它的“合成致死”靶点，从而干预它，在这个方面我们也在搭相关的一些平台。

分子设计的平台，我们也有。但是我们的重点还是跟组学的数据结合起来，因为“合成致死”本来就是基因之间的关系，所以它更多的是根据组学的数据来的，这就是我们在“合成致死”方面的考虑。另外就是对于靶点来说，我们会做更新的靶点，瞄准现在没有很好解决的一些肿瘤，就是靶向治疗跟免疫治疗没有很好解决方案的一些肿瘤，所以我们的主要精力在“合成致死”，我们布局了四个管线，其中最快的一个管线已经确定了PCC主要针对TP53突变的肿瘤，TP53也是实体瘤里非常常见的肿瘤，大概占到40%以上的突变。我们这个靶点国外有一家公司已经推到了临床一期，我们在临床前的药效数据跟他比，在停药以后我们可以持续地抑制肿瘤，肿瘤不反弹，所以我们也是在筹划正式的临床前研究，尽快进行IND申报。包括我们在“合成致死”也布局了其他三个靶点，有两个靶点做得比较快，有一个靶点我们已经做的动物实验有比较好的效果，另外一个靶点即将进入动物实验阶段，这是我们大概在“合成致死”方面的布局情况。

2024-04-19 0

治疗子宫内膜异位症的新药分享：作用机制和脱发副作用情况是怎样的？

娄实联合创始人

对于做药人来说，安全有效、质量可控是不可回避的问题。子宫内膜异位症是由于经血倒流进入到子宫之外，着床，产生感染，产生疼痛。子宫内膜本来是在子宫内部，产生周期性脱落，它会随经血排出体外，如果它跑到输卵管或者其他子宫之外的部位，那就会导致炎症的发生。随着各种激素周期性的影响都会刺激它，在月经来潮的时候发生疼痛，疼痛多半是轻度、中重度，一旦发生中重度以上可能就需要休息，当女性荷尔蒙的各种激素恢复到一定水平，它就会缓解，实际上这是针对女性荷尔蒙分泌导致的问题，但是这些荷尔蒙的分泌又是人体所必需的，所以在现有的疗法很大程度上都是通过假性的避孕或者是荷尔蒙截断让患者出现假性绝经的状态，绝经以后雌激素水平降到最低，当然也就不来月经了，也就没有周期性疼痛，但是这不可避免会带来假性绝经所产生的副作用，像潮红、偏头痛、骨质疏松、更严重的还会产生抑郁和自杀倾向等等。

当我们用现在这种疗法都是可以把它彻底回避的，也就是我们不以减少雌激素的分泌为目的，我们只是对泌乳素的受体给它这个通道加了一个开关，所以它完全不影响其他雌激素的分泌，所以由雌激素降低所带来的副作用就没有了。同时很多患病女性都是在育龄期，而恰恰这些女性在生育有很大的需求，在服用其他子宫内膜异位症的药物，也就是在绝经的状态下它们是不可能怀孕的。我们这个药的治疗将为患有子宫内膜异位症的女性的生育需求带来很大的可能性，虽然现在还没有临床数据来测试，但是从原理的分析上它能够带来这样的获益。

针对脱发我们在临床前动物动物身上做了非常严谨的研究，直接数据告诉我们只是在脱发严重的区域，它会出现生发的状态。，而在不脱发的区域基本上是在百分之十几的范围之内波动，基本上从统计学上来讲，它基本上等于没有副作用。之所以这样，是因为毛发的多少是由毛囊来决定的，只有那些已经处于脱发或者睡眠状态的毛囊，你去刺激它的时候，它才会有复苏的可能，好好的毛囊，你再怎么刺激它都不会过度地生长。这样的逻辑就很好地能够解释为什么当一些生理的状态、激素水平出现不正常的时候，你要把它调回来。我觉得这有点像当年陈列平教授讲的，你要有一个正常的PD-1的水平，才能保持一个微环境的正常状态。就是在激素水平太高太低都不行，保持让它恢复到一个正常状态的时候，由激素水平不正常导致的这些疾病就会被克制。

在动物身上我们不但看到了它治疗脱发，而且在停药以后，我们在两年、三年、四年都看到当时生长出来的头发还继续存在，至于这样的效果能不能在人身上得到复现，肯定是需要时间的考量我们给到患者身上顶多才有一年的时间，可能需要有更长的时间观察才能得出这个结论，但至少到目前为止我们所有看到的数据都是支持这个方向的，它不会发生像米诺地尔，你给药的时候它会有生发的效果，停药以后就立刻反弹，这样就导致实践当中能不能停止用药。而我们希望看到的是系统给抗体药两周一次，能够在一个疗程，不管是六个月还是以后停下相当长的一段时间，它的毛发生长能够保持，三个月、六个月甚至一年、两年，我们是希望能够看到这样的一个机制，所以它就不是一个局部用药，你涂它就生发，你不涂就没有。

关于价格方面，一个抗体药，无论你再怎样去生产，做出来它都会是一个相对比较昂贵的生物药，在这个方向上我们对标的是更多的是现在的植发。在米诺地尔、非那雄胺广泛使用，但是不能满足患者需求的情况下，只能靠手术移植的方案，但是很多植发的人都不想植第二次，所以大家对我们这个药寄予了很高的期望。

2024-04-19 1

如何应对肿瘤患者消瘦适应症？全球针对GDF 15和GFRAL的研发现状如何？

王春河创始人兼首席科学官

人的代谢其实有一个司令部，这个司令部就是GDF 15，还有一个是GFRAL。GDF 15是肿瘤细胞会高表达，GFRAL主要表达在脑垂体里面，当GDF 15跟GFRAL结合之后，就把整个代谢改变了。一方面它会减少进食，使得人没有食欲，即使吃进去，消化了，但是它不能够转化成人体的脂肪，还有蛋白，另外它会把人体现有的脂肪跟蛋白分解掉，分解掉使它排除体外，所以会消瘦。

其实GDF 15蛋白本身是可以减肥的，但是有些病人会忧虑太瘦，像晚期的肿瘤病人，过度节食导致的厌食症、神经性呕吐，还有天生一些营养不良的儿童等等其实这些人都是需要增加它的同化功能，使他可以更多的地摄入营养，营养摄入之后能够更好地被利用，我们这个品种是阻断的GDF 15与GFRAL的结合，我们做的是一个GFRAL的抗体。

当前国外走得最快就是NGM Bio公司，他们在1B期的时候，在晚期的胰腺癌里面看到了非常积极的效果，这个效果一方面是包括肿瘤病人体重的下降被逆转，另外就是实实在在地看到肿瘤组织的缩小，所以这个结果还是非常惊艳的，所以他现在也进入了二期的研究。

在国外来讲，其实做靶点，其实我们看到就是NGM，还有辉瑞，还有其他的一些公司做的GDF 15抗体，这两个一个是配体，一个是抗体，其实做哪个我觉得都有异曲同工之妙，但是有不同的选择。当然我们看到的是GFRAL的数据非常好。辉瑞现在针对GDF 15，这个品种，也进入了临床二期，当时他发了个简报说1B期的结果是积极的，但是我们没看到他的效果，所以我们觉得心里还是有点没底的，我们就做了GFRAL抗体。

国内的话，石药他们获得了一个IND，现在正在做临床一期，我们是比他们稍微慢了一点。那么我们现在报了Pre IND，可能比他们实施晚了几个月。国内还没有看到其他的公司在做这个品种。

2024-04-19 0

如何借助FDA经验和AI技术，实现临床推进的高效路径？

在我们团队里面最多的时候有五六位是从FDA出来的，其实是在两年多一点的时间把五个IND都已经申报上了，我觉得一个是因为我们来自于FDA，对FDA的审评，对他的这些途径，对他的要求这方面我们理解的程度可能比一般的新创公司要更全面一点。

还有一个就是在应用上，我们早一点是用505b（2）的方式来做新药，我们选择的开发难度和开发的时间都比较适合于我们。第二个就是我们充分应用了我们的技术专长和技术背景。结合这两点，我们才能做出5个IND，还不在印度和拉美国家做的。

另外从临床操作上，我们拿到IND后，就把第一个临床试验推进下去，大概4个多月就把一期临床试验做出来了，其他的二期、三期我们也有的在做，有的在做前期的准备工作，所以我们能做的尽快把他做起来，同时后期比较花钱的临床二期、三期，我们也会掌握进度，所以我们在控制速度，优化管线安排上应该算做的比较不错的。

第二个方面就是AI我们用到哪些地方？我们的AI并不像传统的AI，我们没有花功夫在分子设计、分子筛选上面，我们是用到临床上，在临床上应用主要有几个方面，一个是临床设计，一个就是新靶点的筛选，特别是新靶点的筛选，这个需要的数据量是非常大的，对靶点、通路的理解，你光靠人的认知或者运算是远远不够的，所以AI在这些方面能够帮助到我们，在筛选品种上的确是有帮助的，包括筛选以后验证我们的筛选是不是对的？在这个方面我觉得起到了非常重要的作用。

另外一点就是AI能在临床试验的设计（Clinical Trial Design），包括临床操作方面帮助我们，其实AI在用到我们自己的产品之外，我们现在也会做一些服务方面的工作，我们建立了自己的AI软件，还有数据库，对于我们40多人的公司，这个产能是超过我们的需求。所以我们除了自己用以外，我们也在帮助有需要的企业或者机构。

针对癌痛与晚期肿瘤消瘦的药物创新：解析一家公司的差异化立项策略

我们主要瞄准的是肿瘤病人的并发症，一方面就是癌症病人的疼痛，其实疼痛是癌症病人迫切需要解决的一个问题，后期的癌症病人基本上是个个都疼的，现在一些肿瘤药、靶向药，还有免疫调节的药都是以延长病人的寿命为目标的。现在很少有药着重于提高病人的生活质量，我觉得生活质量提高是非常重要的一个方面。

我们第一个药就是针对癌症病人疼痛的，靶向神经生长因子（NGF）

最早做这个靶点的其实是辉瑞，当时他就选择了两个适应症，一个是骨关节炎，另外一个就是慢性下腰痛，其实效果还是不错的，比如在骨关节炎里，它的药效其实比现在临床上用的比较多的奥施康定的效果还是要好的。在慢性下腰痛里，它也跟曲马多进行对比，发现它的药效其实也强于曲马多的，既然有这么好的药效，那为什么它没有上到临床呢？主要就是发现他会造成个别病人关节炎进展的加速，因为在慢性病里，其实安全性是第一位的，其次是药效，而且发现随着用药周期的变长，关节炎加速的比例也会增加，那会带来一个问题，就是当非常长期的用药的时候，这个比例会不会变得非常惊人不可接受，这个时候辉瑞是没办法回答这个问题的，所以这个药在申请骨关节适应症上市的时候，它就被毙掉了。

我们就是看到它药效不错，这个药在关节炎里不行，那是不是有其他的适应症？那我们觉得非常好的适应症就是癌痛，因为癌痛有两点我觉得是非常适合用这个药，第一点就是他没有长期用药的需求，因为癌症病人可能过个一年半载，他已经不在了，在这类病人中主要以提高他的生活质量为主要目的。另外就是这些病人基本上是不动的，他得了癌症，他不可能再去打羽毛球或者是自己登山、跑步这些事情，所以也就避免了这个药，在骨关节炎里出现关节炎进一步加快的问题。

所以基于这两点，我觉得这个药用癌痛里是一个非常完美的选择。我们觉得这个品种一旦成药之后就可以解决很大的问题，因为吗啡这类阿片类药物耐药之后，病人的痛苦是没办法得到解决的。特别是我们国家的阿片类药物的用量是受到非常大的限制，如果我们这个药做成之后，就有可能是全球第一个给饱受癌痛困扰的病人提供一个新的选择。

基于这个主线，我们还有两个品种是针对晚期肿瘤病人消瘦。

因为我们知道晚期的癌症病人都特别的瘦，当特别瘦的时候，其实更大的问题就是他的免疫力会很低下。我们知道免疫反应是极度需要能量的，我们的免疫细胞会快速地扩增，这个扩增需要大量的能量，如果没有一个能量的支持，免疫系统的激活其实是不可能充分的，你再用PD-1这些抗体激活它是没有用的，所以改善这类病人的营养状况其实非常重要的，但只是增加营养其实是没有用的，因为肿瘤细胞会分泌大量的GDF15，GDF 15跟它的受体GFRAL结合之后，就把它的同化作用给大大的减弱了，而把它的异化作用给激活了，导致他的食欲不振，这些病人没办法通过补充营养的方式来克服过度消瘦的问题，所以我们现在就做了这样一个抗体。国际上也有另外一家公司，他们做了一个类似的抗体，他们在胰腺癌里发现就是这个还是非常有效的，能够促进晚期的胰腺癌病人体重恢复，通过增加他的营养恢复它的免疫力达到了肿瘤缩小的效果。我们这个药是一个快速跟随的项目，通过治疗肿瘤病人的并发症，真正地提高病人的生活质量，使病人的生命不管是长度还是宽度得到拓宽，我觉得对病人其实是非常有意义的。

医药公司创业故事分享：创业成功的关键是什么？

刚成立的时候，我们的主旨是做创新药的，但是我们面临的第一个问题就是，作为一个新公司，如何生存到10年，因为在2012年的时候在国内做创新药研发，基本上是找不到融资的，这个是在战略选择上第一个需要解决的问题，所以我们公司可能跟大部分中国新药研发公司不一样，就是我们从一开始就特别注重如何创造自己的造血能力，我们公司现在的战略是两句话，叫做仿制助力创新、创新驱动未来，也就是我们公司是仿制药、创新药两条腿一起走的。

其实仿制药从2016年国家药政改革到现在一系列的药政改革，其实有非常大的机遇。我觉得我们公司实际上是在仿制药层面抓住了这个机遇。主要有几个政策，一个是MAH制度，另外一个就是仿制药的一次性评价，接下来是国家药品集采这三大关键点。

利用仿制药这条腿，在2020年我们有了第一个仿制药批文上市，接着马上就赶上集采，所以我们到2021年的时候第一次实现了盈利，2021到2023年我们是连续3年实现盈利，这应该算是我们公司第一层次的发展。其实仿制药这条腿的发展最重要的作用，是它给了我们创新药研发比较有底气的现金流，让我们新药研发团队非常有底气，不管我们的创新药项目遭遇什么困难甚至失败，都不会影响到我们公司的生存。

对于创新药，我们觉得如果要创新药一定要有差异化，一定要抢美国市场，这才能有更大的发展，确实我们公司所有的产品都是做小分子，在这里面真正要找到有差异化的项目，竞争美国市场，其实真的非常不容易。我一直认为耐心非常重要，不管是五年、十年甚至二十年、三十年，这条路我要一直坚持走下去。对于创新药到底选什么项目，什么方向，我认为基本上找不到一个固定模式思路，所以我们公司在创新药方向一直在探索，尝试各个不同的方向。目前我们创新药应该渐入佳境，第一个进入临床的项目，现在刚刚准备要启动三期研究，后续的项目我认为都是真正非常具有差异化的，基本上我们这个方向可能基本上没人在做。

改良药物剂型需要考虑哪些因素？

就是从一个剂型改到另外一个剂型，你不管改哪个剂型，你必须对这个剂型有很深入透彻地了解，因为每个剂型有不同的临床使用环境，就是你想达到什么目的，是快速释放、慢速释放、局部释放、靶向释放，你的临床需求在哪？根据临床需求，我们再选择哪些剂型适合做这些东西，再在剂型上我们再看哪些制剂技术可以让它更好地展现，这是逻辑性问题。从临床推到你对制剂的了解，从制剂推到你的制剂技术，从制剂技术推到你的人才资源储备，其实我觉得产品也就可以做了，我觉得这个产品如果真的是以临床需求，以对剂型的特殊了解，以及你的制剂技术非常好的话，我觉得市场应该是有的。

如何利用改良新药技术优化毒麻类和放射药，并为企业提供介入该领域的建议和思路？

其实我参与过两个品种的研发，一个是麻醉药品，还有一个就是戒毒药的研发。我觉得因为这类领域里有一定的准入门槛，而且有准入制门槛的限制，所以相比较而言，这类品种可能市场不是特别大，但是因为参与的选手比较少，反而可能会有比较高的市场回报，大家如果能有这样的资质可能做这样的工作其实还是非常有意义的，这是第一个基本的逻辑。

举个例子，纳曲酮这个药物是对吗啡成瘾的瘾君子口服给药以后吸吗啡就不嗨了，这个药虽然口服给药疗效非常好，但是你要盯着瘾君子每天服纳曲酮，他就不愿意或者他会各种逃避。现在有一种方式就是可以皮下埋置，纳曲酮埋下去以后埋一次管五个月到半年，瘾君子吸了毒品以后也不嗨了，依从性会大大提高，这也改变了临床的重点指标，就是复吸率，口服的复吸率会很高，但是埋置以后复吸率会大幅度下降，这就是巨大临床价值的药品，如果能把它做成，对我们中国的戒毒戒来说是一大好事情。

高端复杂制剂是否具有仿制价值？

确实有药可以仿，比如首仿，我觉得确实是有意义的，但是你也不见得仿得出来。我觉得你能做新，你一定要做新，在国外很多仿制药都是印度人一家仿出来十几家都仿出来了，如果你要做新药，那就有3-5年的市场独占期。

所以我觉着要从多方面考虑，一个是投入，一个是你产出这个产品有多少技术壁垒，如果你技术壁垒高了，你可以挺十几二十年都可能，确实要从多方面进行考虑的。从我的角度来说，我是主张你能新，你就不要仿。第一个你仿得很费劲，而且你仿出来之后，大家都仿出来了，所以我还是觉得应该是能新则新，因为新有它的独占权，也有它的技术壁垒。

在高端复杂制剂研发中，应该选择仿制成熟产品还是进行改良创新？

作为一个在医药界做了很长时间的，我宁愿做二类创新药，不做仿制药，为什么呢？因为其实仿制药特别对复杂制剂来说很难，他不比做一个新药容易，不管是从时间上还是技术挑战，甚至金钱上，也不见得省钱。因为仿照他已经有一个槛放在那，你做得不能比他好，也不能比他坏。我在回国以前都是做吸入创新药的，后来回来全做的仿制药，我才发现我对制剂的理解是来源于仿制药，而不是创新药。因为做创新药的时候你是不考虑那么复杂的，你考虑他的物理稳定性、化学稳定性、疗效就可以了，但是当你做仿料才发现为什么要加这个辅料，其实有时候加辅料，在原研的时候他没想那么多。

原来我们在国外做吸入的时候，有时候会加上一点表面活性剂，纯粹是为了绕开专利，但是当你拿到之后，你根本就不知道他是为了绕开专利，这时候你拼命地研究他为什么加表面活性剂。其实加了表面活性剂以后，对他的肺部分布和吸收真有影响，但是做创新药我不考虑他，我只是考虑避开专利，但是到做仿制药的时候你会发现这个区别对它是有影响，所以说做高端仿制药的BE是很难做的，做完以后一般对于吸入制剂来说，还要做临床，这个在时间上、金钱上不是特别省，有时候做二类创新药反而稍微好点，因为他没有标杆。

但是当你选择做二类新药，立题就很重要，你怎么来保证比他好？所以不管做仿制药还是做创新药，首先有几个一定要关注的。第一，你必须有技术平台的储备，对于复杂制剂的时候，没有一个平台的储备，你不管是仿制药还是创新药都做不出来的。第二，你必须有人才的储备。第三，还要有资源的储备，资源包括法规注册、临床前、临床的一些研究。还有资金的储备。对于高端复杂制剂来说，不管是仿制药还是创新药，这几个都是需要的。

做仿制药面临着BE等效性问题，而做创新药就面临着立项临床优势的问题，这个临床优势不是你设计出来的，而是你发现出来的，换句话就是你要对他的上市品种有全面的了解，无论是PK特征，还是临床一系列的表现，在这基础上能够克服，那就做二类创新药，但是我如果发现这类东西再做也改变不了多少，那我觉得你做二类创新药，就是为了创新而创新，意义不大，倒不如花时间做仿制药。

在投资高端复杂制剂平台（如脂质体）时，应优先选择仿制国际成熟产品还是直接进行改良创新？

因为我本身是药大的老师，同时我也作为联合创始人创办了一个临床CRO企业，目前我们做了高端制剂的探索性临床很多项目，我了解我们国内的一些企业的研发现状，我觉得一定要在CMC技术层面有个长期的积累，能够做到收放自如。不但要有工业化的成熟稳定的生产能力，还要有从小规模到大规模的放大能力，更要有一个关键处方工艺、关键质量标准和体内暴露水平之间关系的生物药剂的研发能力。所以工业药剂、物理药剂和生物药剂这三个合在一起才是真正产业化高端制剂平台的内涵，所以这块的积累不是一蹴而就的，还是要经过长期的积累。

第二个，就是每一个药我有了技术特征、给途径特征以后，还是要找合适自己有针对性的品种我能够解决什么样的问题？而恰好这个药物的药代特征、安全特征和有效性特征，适合我这个技术平台。对已上市药物特征的理解和不足的调研，两者的结合才有可能是一个真正的高端制剂，拥有很好的CMC门槛，有高临床价值，才会真正获得高的市场回报，所以按照我的理解，没有一个捷径。

如何有效减少不必要的临床试验并控制研发成本？

我看到群里也在问“我怎么能够少做临床呀？我怎么能够省钱呀？”我觉得这里面不是省钱少做的问题，如果你抛不开这个思路，势必就造成内卷，不管是二类新药，甚至一类新药也内卷，内卷就内卷在这方面，他们不是抱着一个做药的思路去做，而是抱着投机的思想去做药，我觉得这个思路是不合适的。

关于这个钱我觉得是这样，如果你有大钱，你可以多做几个项目，做得快一些，但如果你钱少，觉得这个药还挺好，那就慢工出细活，再往前走，我觉得只要你看好这个东西，钱多有钱多的做法，钱少有钱少的做法，但是我的理念是一定是我要做药，而不是投机取巧的做药。

在参与集采过程中，如何制定价格策略才能取得成功？

戴萍创始人

先讲一下我们成功的案例，我们有款产品叫伊班膦酸钠，其实是个双磷酸盐的注射液。对标产品是诺华的唑来膦酸。得益于这个集采这个产品的知名度大大地提高了，因为就是一个小产品，使用的人群不是特别大，整体的销售额也不是特别大，也不知道为什么我们就被弄到集采里去了，其实总共参加集采的厂家也就五家，五进四。

提到这个产品，我觉得有几点是值得分享的。第一个就是关于价格问题，我们知道就是国家集采的价格降幅只有比如百分之五六十，实际上这个价格根本不是这么回事。因为他是先给了你一个现价，是在现价的基础上再降百分之几十，而不是在你原价的基础上降多少，所以如果按原价来算，降低的价格就更高了，所以对于一个产品来讲价格特别重要，就是我们这个产品当时是报了一个最高价，就是中标的四家里我们的价格是最高的，这个价格跟我们的原价相比大概降了2/ 3，只有原价的 1/ 3，这个价格在市场推广过程中，我们就发现确实是有一定优势的。通过一年的运作，我们的销量是翻了将近 3 倍哈，虽然是一个很小的产品，还是有一定利润空间的。

实际上我也看了一下全球，以欧洲、美国还有日本一致性评价以后类似于集采的情况来看，基本上价格如果降到原研的2到3折，基本上都还是可以做的。美国当年做类似的仿制药的时候，当价格降到只有10%左右的时候，基本上产业就全部离开美国了，就往印度这些国家转移。

那么我们其他的厂家价格打到更低或者打到一折甚至零点几折的情况下，我们这几批集采都有这样的情况，价格只有原价的0.4折，这样的价，我觉得从市场的合理性来讲其实是值得商榷的，所以我们在集采的时候一定要考虑到价格策略，如果实在是太低，我们可以做非集采的市场，比如私立医院，或者药店、第三终端。我们不能过分追低价位的中标，不能为中标而中标。

我们另外一个失败的案例，一个镇痛的产品，其实不是特别大的一个产品，全国的使用量可能大概就在七八千万只，报量只有3, 000来万只，结果价格打到了我们现有价格的1/ 10不到，就是一折不到，这样一个产品的价格基本上就接近它的原料成本，你没有抵抗任何风险的能力，甚至到最后你连完成国家的集采都不可能。

所以不管是成功的案例还是失败的案例，我觉得我们国家在内卷的过程中还是要考虑价格的因素，要尊重市场的一些游戏规则，便宜没好货这一点不仅适合其他商品，也更适合药品这样一个特殊商品，终归应该有一点的利润空间。

2024-03-14 86

在集采品种选择时，如何评估无参比制剂的潜力及竞争对手的差异化策略？制定选品策略时，有哪些方面是需要避免的？

江鸿董事长

我们公司的一个主打品种叫苯磺酸左氨氯地平，这个药是没有原研。我们中国有一家企业是最早上市的，但是CDE不认，CDE认为他不符合一致性评价做参比的条件。当时这个品种大概在院内有60个亿，但是你如果没有过一次性评价就没办法纳入国家集采。当时这家企业是第一家上市的，它就享受了单独定价。那我们是仿制的，尽管是首家仿制的，但是仿制都在一个水平上，所以当初他定价1.9的时候，我们只能拼到5毛多，毫无疑问大部分蛋糕被它分了。

在这种情况下，国家出了政策，实际上就是企业承担主体责任，企业自己选择，那么我们做了两个BE，做了两个临床实验，分别跟洛活喜和最早上市的左氨氯地平等效，最后历时3年，我们最后过评了，我们是第一家过的，过了以后紧接着就进了第八批集采。第八批集采价格也还过得去，有5毛多，分到了2亿多片，如果再做点工作，我估计能翻一翻。这就是我讲的为什么立项很重要，无参比，也不可怕，在国家鼓励的时候，我们就喝了头蛋汤，最终经过艰苦的努力，跟CDE反复沟通，最后享受到了集采的红利，我觉得还是要拥抱集采。

我再举一个小品种的例子，我们有个品种叫培哚普利吲达帕胺，原研是施维雅，现在就是1 + 3的竞争格局，这个品种原研是4 块8，我们现在是3 块6，尽管量不大，医院的量只有1亿片左右。我们现在3块6，如果降价50%，那我们很可能1块6左右能中标，那这个品种量不是太大，但是一年大家平均分配能分2, 000万片，如果是中得好的话，还是一年有几千万的销售额，还是有一定的利润。像我们这种哪里抢得过施维雅，他的品牌就在那里，牢牢占据了等级医院，那你光脚的要怎么去抢？就是要一个良好的竞争格局，5进4，这个格局就出来了，理论上原研基本上不跟你玩了。基本上这个品种如果竞争格局良好，大家都能中标，尽管是个小品种，一年也能赚个几百万。

我们已经报了三个无参比制剂的三类会议，这三个都是年销售额几十亿的大品种。我们想做一个时间差，做一个先发优势，这种无参比制剂还是值得做的，从这个意义上讲，无参比制剂这个金矿也希望大家多立项。当然比较难，要开专家会，专家要认证你有明显的临床价值，

还有一个就是国谈，比如我们的利伐沙班颗粒，我就是拥抱国谈，我是有符合儿童生理特性的改良新仿制药，特别是在儿童的依从性方面会很好，那么利伐沙班片那帮人就被打趴下了，因为我这个品种国谈有空间。我觉得我们这种没有什么大的品牌企业，还是要靠产品力，那么你没有研发怎么办呢？就靠我们CRO+CDMO来解决这些痛点。

还有一些品种要远离集采，比如维矿类的要远离集采，做线下、做线上、做院外，你靠医院没有多大的量，还有男科品种，不要拥抱集采，最近我们有一个西地那非口崩片，这个我就没有投标，因为这个口崩片本来就是个很好的剂型，解决了私密性。这个品种医院总共就6万多片，那么多家分，最后还是靠院外，所以像这种的品种要远离集采。

2024-03-14 78

如何在已经中选的省份中提高药品的销售量？

郭新峰总经理

第二个问题就是中选的省怎么把量你做起来？目前有几种方式，第一个因为我们中选的价格都比较低，也不可能再出额外的销售费用，也可能会有一点点的销售费用，比如正常的配送费大概3-5个点，有些边缘的地方可能配送费7-8个点，如果配送费上能多给一点，利用商业公司，商业配送的力量多覆盖我们一些医院，跟商业公司合作把量挖掘起来。

但有时候商业公司也不太给力，他做这个工作花了多少钱？做那工作花多少钱？实际上他很多钱是没有花掉的，只是在药剂科，在采购那边稍微做点工作，你真正要让医生的处方心甘情愿的给你，可能你还要再找一些团队，把标杆医院的量给做起来，比如某一家标杆医院，我知道原研一个月卖1万盒，但医院报量只有5, 000盒，原研落标了，你能不能做到 8, 000 盒，做到1万盒？这些你可以找一些销售代理团队来跟他谈。比如你做到5, 000盒，我这是没有费用的，那5, 000盒到8, 000盒，如果你能把这个增量做起来，我可以补贴给你一部分销售团队的维护费用，这些费用就可以做一些沙龙，做患者的教育，把品牌建立起来。你也可以继续跟代理商继续合作把市场做细，可能铺向更多的渠道，比如零售、社区医联体内这些医院，覆盖更多的点，抓更多的量，这也是一种比较好的方式。

总而言之，你中选了基本上不担心量，只是你要额外再多搞点量，那就要上点手段了。你单纯靠国家给或者医院被动的报量，正常医院的报量都是拦腰斩的，比如正常1万盒，他们正常爆量就报五千。按照国家集采任务，正常医院完成80%，也就是完成4, 000盒就算完成了，所以那6, 000盒就要上手段把量给挖掘起来。特别是有很多企业有自费产品，比如去年第九批大概有好几个都是自费产品，很多医院都是空白的，医院量也很少，集采之后，2023年底纳入国家医保，这就面临放量的问题。像很多的口服溶液基本上都是自费的，因为过评厂家比较多就顺势纳入国家集采了。但是口服溶液以前是自费的，它的基础量是很少的，有些原研都没在中国上市，或者在中国上市了他也没怎么推，所以这块改剂型的品种就比较尴尬，你自己要把量给做起来，可以先做标杆医院，把标杆医院量做起来以后，更多的医院就活了。

2024-03-14 56

如何调整策略应对品种错过集采的情况？

这种分为两种情况，一个就是注射剂，因为针剂如果你错过集采，OTC和第三终端基本上量比较小。第三终端会有一点量，但量不是特别大，特别是有些住院的品种，第三终端就是一个小诊所，不可能有特别大的量，退烧的品种可能还稍微有点量，所以针剂基本上你错过集采基本上就很难，但是能做的一个领域就是民营医院，把比较高的药品价格挂上网以后，跟大部分过评的非中选厂家在那个省的挂网价都差不多的，你挂上网之后在民营医院是可以做的。我印象特别深的是有一家民营医院，他们看上了氨曲南没有参加国家集采的品种，氨曲南的小规格，大概在30多块钱一支，一天用1, 000只，基本上其他抗生素全停了，一个月用几万只，像这种民营院，一个省只要找几家，你的量就很可观了，这是一种情况。

另外就是注射剂，因为注射剂没有太多的办法，主要攻的就是民营医院。如果你这个注射剂相对来说是针对非住院病人，就是门诊可以用的，比如一些抗生素类、退烧类的，那你可以做第三终端、诊所，那个量还是可以的。举个例子，国家集采前很多抗生素一个省大概销售额在一个亿左右，但你中选了基本上在一千万，两千万左右。有些挂的比较高，只做民营院或只做地摊终端，可能一个省一年也能卖个两三千万，所以不见得你没有中选没赶上国家集采，这个红利就抓不到的。其实如果过评了，质量有保证或者你再拓展一些渠道，还是可以赚到钱的，但是不是我们传统做公立医院的那种思路和套路。

另外一种口服的，相对比较容易，因为有些基层还是有一点量，特别是慢病的一些基药，在基层还是可以做点量的。而且因为你的价格高，相对来说毛利率比较高，基本上你抓到了，这个量就是你的利润。还有一个重要的就是药店和电商，电商这几年增长得特别快，电商这块大家一定要布局，因为电商这块是相对来说很多需要你的快捷和高效，就需要我尽快拿到这个药，而不是你的价格便宜，所以电商目前相对来说还不算是红海，还算是萌芽期和生长期，远远没有到达成熟期的。还有一个就是传统的药店就是控销，其实很多慢病的口服药，量大了，你就给他做贴牌，一年给我卖个几千万片、两千万片，我就给你做贴牌，贴牌虽然利润拿走了，但是我把企业的量做起来了，这样你可以摊薄其他方面的一些成本，那你再做其他的OTC药店非贴牌的市场是可以的。贴牌一定是量价挂钩的，没有量就没有谈的价值。举个例子，有一家企业他们在河南一个降血脂的药，公立医院集采的量大概一年一千万不到，但他们零售一年做一个亿，一个亿成本可能也就两千万左右，剩下都是白赚的。

如何实现药品生产差异化？在面对仿制药市场机遇与挑战时，如何考虑产品管线的差异化发展？

从差异化的角度来讲，前面几位老总都提到了从研发的差异化，销售的差异化。那么我可能大概讲一下，就是关于生产的差异化，我们当时在做工厂设计的时候，我们就考虑到了差异化，比如我们的工厂有两个主要的生产，原料和口服制剂。原料这块我们就完全按照未来十年到十五年的优势来设计的，整个原料的车间是完全自动化控制的，就是可以远程控制加样加料、温度，包括搅拌速度等等，几乎是密闭系统。从环保、安保等安全方面都非常有特色。未来可能在人力的使用方面会大力地减少，可能长期的成本也会大量地减少，风险也会降低。所以我们在做研发的企业在考虑原料的时候，如果要做自己的原料，其实也可以拿来我们工厂来做CMO，这样可能对你未来长期在市场上有成本的优势，原料成本和制剂成本的优势。

另外关于制剂生产，我们也充分地考虑了，实际上我们国家药品生产的产能总体是过剩的，有些产能相对来讲比较低端，有些产能又是属于成本管控型的，批量非常的大。比如我见过一些投资规模特别大的厂，我包一锅几百升一下来，都是上百万片的批量，如果你还在申报注册阶段，那我要做至少四批，如果做400万片，生产规模又不能卖，这样它前期的研发成本根本降不下来。所以我们就做到了小规模，但是我又满足商业批，比如做到10万、20万、30万片我们都可以做，这样你做一批放大，三批验证下来，这样就节约不少的钱。这是我们在做差异化的CMO或CDMO的过程中考虑到的一些问题。

另外就是关于仿制药的未来，对仿制药的未来，我个人目前还相对是比较乐观的。第一个就是整体市场肯定是扩大的，老龄化社会各种慢性疾病增加，这个需要进行管控，国人对亚健康甚至预防的认知程度在增加。所以整体市场肯定是扩大，市场规模也是逐渐扩大。第二个就是集采以后再加上一次性评价，说明既要有高质量，又要有低成本，这样对于有研发能力，能够改善质量和控制成本的企业来讲，其实是利好的。

第三个就是刚才提到的关于改良型创新的问题，过去我们大部分做的是低端重复的仿制稍微有点技术壁垒的产品大家不去碰，因为投入大，甚至优先要做做大临床，动辄几千万的，大家也不敢去碰，还有这些产品大部分可能都需要有技术壁垒。在集采的过程中，当然也不乏投机的企业，他们在做的过程中确实因为市场的原因也赚了一波钱，当这一波过了以后，有一定技术壁垒，有一定投入的这些产品肯定就会重现江湖。

还有一些药品其实是没有过评的，我知道一个数据，就是到2023年12月31号，目前在医保目录里面没有参比制剂的产品还有700多个，这些产品要不要过一次性评价？这可能需要我们一些有实力的企业去做评估了。

所以我觉得至少在5- 10年内，我们可能还是对仿制药，包括改良型创新药应该抱有正向想法的出发点。

第一个，我觉得高质量、低成本的仿制药还是会继续再战江湖。

第二个，从市场的角度来讲，就是老的第三终端市场，包括药店市场，可能还会有很多的机会，我们还可以从销售的角度开拓或者占领这些市场。

第三个，就是在研发差异化管线的领域，寻找一些产品，尤其是剂型或者是细分市场的一些产品，像眼科类的产品，其实销售上升也是非常厉害的。另外一个就是儿科，在这个领域我们国家其实也出台了很多关于儿童用药的产品目录，希望指导性让大家去开发的一些品种。还有就是罕见病的药物，国外很多大的企业，往往会去做一些罕见病，我们国家的药企在罕见病这块确实做得相对比较少，那么未来可能也会是一个比较好的切入点。另外就是中成药，因为我们国家对中成药的管控，不管是工艺质量还是标准，方方面面都还有极大的提升空间，而且最近这几年，中成药的申报注册，其实有一定程度的放开，这个也是我们要考虑的。

另外就是从市场的角度来讲，考虑出海的问题，因为我们国家内卷这么严重的情况下，整体的仿制药质量是在提高的，那么提高以后，我们为什么不能走出去呢？我们做药的人都觉得很奇怪，就是整个印度的仿制药在全球的占比是非常高的，但是我们国家的药品总体质量其实应该是高于这个印度的。我觉得我们中国的企业也可以卷出去，不要完全在国内卷，尤其是在过去质量符合同时生产成本能做好管控的大企业可以走出去。

如何在药物研发中成功布局改良型新药项目？

我们公司基本上是以仿制药，特别是高端的仿制药作为底座，以改良型新药作为腰部，以创新药（Fast-in-class）作为塔尖，我们是按照三步曲在布局。我们仿制药大概有个180个左右，有七个管线，每一条管线大概有30来个品种。降三高领域（降压、降脂、降糖）我们大概有60个品种。我们的改良型药物主要是来自于系列化和手性药物这块，聚焦在手性降三高领域。大家都知道手性降三高领域，往往一个单方或者一个单药，效果不佳的情况下，联合用药要用两种甚至三种，得了高血压的病人，又有血脂，又有血糖，吃药就是一大把，年龄大的人依从性是个问题，这是一个。第二个，国外单方专利到期后，要延长产品生命周期会形成一些新的主方，变成单片复方，在欧美这块有大量的循证依据。其实在欧美国家所有的降压、降脂、降糖都有复方，典型的就是沙坦类加地平类的。在这种情况下，不管是单方还是复方，都面临着如何做差异化，如何延长它的生命周期。

在降三高领域我们的思路是先把单方做完，再把单方加氢氯噻嗪的复方做完，再把单方加氨氯地平的复方做完，然后我就来做改良，氨氯地平手性拆分有个叫左氨氯地平，这是我们国内第一个无参比制剂过评的，过评以后我们四家进了集采，这个量是非常大的。

包括降脂的药，我们刚刚就申报了一个首仿的依折麦布加阿托伐他汀钙，我们这个已经转让出去了，我们还有一个依折麦布加瑞舒伐他汀钙马上也要申报，下一步我们还有依折麦布加贝派度酸，这个国内单方也没进口，复方也没进口，所以我们一般在这块做差异化，就是替代原研、替代进口，再进行改良，形成系列化，形成集群。现在靠一个品种打天下的时代已经过去了，所以我们在立项的时候，大家可以根据自己的资源禀赋。

我们目前在研的二类改良新药有19个，今年还会报10个，但是这个投资比较大，就是要做一期（BE加PK）还要做三期，我们要做两个单方无效复方优效，所以这个样本量非常大。但是这种品种由于门槛比较高，所以一般的企业不敢立项，那我们怎么办呢？我们做到三期，出了优效，我们再对外卖，所以我们就能满足于马总的需求。

从立项的角度，从我公司未来3- 5年发展的角度，一方面做高端仿制药，做差异化拥抱集采。第二种就改良型创新药，你花了一个亿研发10个仿制药，收不回本，还不如做一个改良型创新药。你能够拥抱集采，能够做首仿进集采的这种品种还是有价值的，能够做它的改良型创新药只有一家，最多两家，大家分市场，不会进集采，能够进国谈的时候那也很好。我们有一个品种叫氟西汀口服溶液，刚刚安徽新世纪进入国谈，价格非常好，我们第二家马上要批了，这种品种市场容量确实比较持续，它是五朵金花的改良药，就是百忧解的改良药。

药厂转型过程中，如何有效盘活老品种？药厂转型后选择品种的筛选标准是什么？

我们企业是2018年开始转型的，我们转型有个背景，主要原因是当时海通药业是深圳海普瑞建设的，所以他相应的设备、硬件条件是比较完善的，因为海普瑞当时的定位是要做国际化。我们2018年选择做CMO实际上是顺应国家政策，同时也是基于自己的一些硬件体系能力，作为一个传统的制药企业，又经过外向型、国际型的一家公司先进的生产制造理念改造之后，我们是在这样的背景下做出的选择。

实际上2018年国内企业在做的很多，但是真正为CMO行业发生的企业并不是太多，大家都是在默默地在做。其次就是我们快速地建线。如果现在再继续向着这方面转型意义不是太大，因为仿制药爆发就是从2018年开始，很快就展开了集采。

对于仿制药比较严峻的局面，我分享两个方面。

第一个发现就是现在我们所谓的50%到60%的降幅，这个降幅数据是不全面的，也有一定欺骗性。我们对这个数据深刻地解读，这里面有两个问题，第一个问题是实际上不算第六批，从第七批开始我们的医保在招标的时候给到的仿制药限价逻辑已经发生了变化，这个限价相对于前五批来说，它的限价是大幅降低的，在这种情况下保持这个降幅，在范围内没有大的波动情况下，意味着这个分子的中标价实际上是大幅降低的，真正缩水的是中标价缩水。

其次我们研究了一下关于前九批的平均中标供应企业数量。从扩围开始，中标的企业平均值在2.1左右，,很多产品是两家中标的。从扩围一直到第九批，我们抛开第六批专项，我们发现平均有效中标供应企业的数量是呈线性增长的，到第九批的时候其实已经达到了6.1，也就是第九批有效的中标企业每一个品种超过6家。可以预见在接下来，符合第十批集采的仿制药已经超过百个了，我们要从里面挑出四十几个做第十批，那我想超过15家以上过评应该是没问题的，这样中标的供应企业数量应该还会增加。这是我们对纺织药集采，从严肃医疗的角度来说，因为大部分注射剂如果不中集采，还是很困难的。另外一方面，我们也看到从2023年开始口服药品、外用制剂，包括口溶膜，这类偏消费属性的院外产品非常受追捧，其实可以看到一年报上去有三四十家的外用制剂。

还有一个现象可以给大家分享一下，这些年出现在资本化、数字化武装的新销售势力，第三终端、OTC和电商对原有企业的销售渠道和销售模式冲击很大，非常大，我认为未来还会更大，因为药品虽然相对特殊的商品，但是它毕竟还是商品，还是有市场要遵循的原则。所以如果不是原研化的专利药，过专利期之后能够在市场上有较强品牌影响力的产品，未来在院外市场上我认为竞争也会激烈。

对于一个传统制药企业，我们企业所做的选择，我们认为第一步转型是成功的，第二步我们在做战略规划的时候，作为仿制药企业，基因就是以制造能力，以稳定为核心的，我们还是在往规模化发展。我们对规模化实际上有五个定义：

1、品种多样化，一两个品种，十个、二十个个品种是不足以支撑一个仿制药企业成长的。我们可以看到像山德士、Mylan这些国际性的仿制药企业，他们在美国的ANDA数量一般都是 2000个上下，甚至更多，所以我们目前的有效批文是接近200个，在产七八十个。

2、产线的多样化，我们各种各样的生产剂型都要有，我们除了小容量注射剂，还有冻干、口服、胶囊、片剂、颗粒，我们现在还有半固体制剂，接下来我们还会新增一些剂型。

3、产能的规模化，我们现在小容量注射剂的产能应该超过6亿值，每年还在几条线的建。仿制药是一个成熟的工业品，它就遵循一个逻辑，就是规模效应。

4、数智化、智能化。我们在管理上尽量做数字化管理，未来我们的发展也是这个方向，其实药品生产的智能化程度还是很高的，越少的人为干预它的质控稳定性越好，所以需要更多数智化、信息化的东西。

5、市场全球化，我们2024年一个重要的战略，就是以自有品种发起高强度的国际认证，一般的企业如果想通过弱药证的方式走非洲市场，我觉得可能还是挑战会很大，未来可能都是要走WHO的一些认证，而且价格非常低。

以上这些是从规模化我们在做的。

第二个，还是坚持把我们的CDMO做深、做透、做大。一个就是我们的CDMO合作模式是灵活可靠的，除了传统的CRO公司持证人之外，也有很多是销售转型的B证企业，做原料转型的B证企业也很多，而且我们还有很大数量的制药工业企业，所以我们在CDMO上合作模式还是比较灵活，但是关键是可靠。其次是生产质量，生产质控稳定可靠。

从销售的角度，能不能给大家盘一盘什么样的品种有机会点？

不管是研发、生产还是销售，还是要以产品为中心，如果你做销售，选择了一个好的产品，无论是全国市场还是区域市场很快就能够起来。研发公司也是一样的，如果研发公司能够立好一个好的项目，那么在甲方市场也能够得到大家更多的认同，也很容易就能把自己的服务推出去。

在选项目的时候，我觉得只要是临床刚需的品种，你能够做出自己的差异化和特色化，这样就叫一个好项目，无论这个项目大还是小。从CRO角度讲，无非就是从技术的可及性，还有受托方的需求来做我们立项的思考。如果作为我们一个持有人平台来讲，我觉得就要从你的自己的技术积累，还有你后期对企业发展的总体规划来选择你的项目。

从客户端考虑，你一定要根据你服务的客户对象为他进行考虑，比如跟你合作的是一些销售端的朋友，那么你要根据他销售团队所经销品种的范围为他做一个综合性的设计。比如他是做抗生素的，那你就要从各种各样的抗生素，从口服的到注射的，还有儿科专用的，那么从你技术平台的特色为你的客户做一些产品方面的设计。

其实我们CRO这块，不仅仅是要做好基础服务，同时要能够为你的服务对象做综合性的设计，这样才能够扩大你立项的范围，才能够从不知道怎么立项，到你会根据你某一个，服务对象来给他提供更多的立项思考。这样双方进行充分的沟通，从产品的角度多维度地来考虑你的立项思路，不要局限于剂型，不要局限于你的技术节点，技术服务方来给他提供全方位的设计，这样我觉得就能够帮助我们的研发团队立出更好的项目。对于生产型企业来讲，可能更多的要从他生产线的角度，从他在某一领域内擅长的点考虑，比如他冻干做得特别好，那么就从冻干的品种来进行进一步的缩小范围，给他提供更多精准化的选择。

所以立项，我觉得无非就是从临床刚需和服务对象的角度来，为他设计一个全方位的设计。

从MAH持有人的角度来讲，那你要根据你自己持有人的管理体系来考虑，设计一个适合自己发展的立项方向。我觉得随着化药立项可挖掘的点越来越少，我觉得对于一些中药，尤其是同名同方药的发展方向，也要引起我们足够的重视。

您能不能从临床的角度谈一谈二类改良新药或者仿制药的选品立项，从这些角度找出怎样的差异化？

选什么样的品种，还是要以市场为出发点，从临床的角度来讲，任何一个药物我们都有能力把它做好，只不过有些药物难度大一些，现在仿制药最难的两个问题，一个就是做什么样的品种，因为一方面要能够有一定的技术壁垒，第二个方面也有市场保障。

那么一个好的品种大家都一蜂而上，这是第一个。我觉得从我们临床的角度来说，大家不要担心，不管是什么品种，我们都能够快速地帮助你走王临床这个阶段，所以我觉得从选品种来讲，至少在仿制药这块大家基本上可以吃个定心丸，你不要担心做不出来，临床上没有解决不了的问题。

不管是仿制药还是改良新药，还是要从临床出发。从方向来讲，我觉得有几个领域大家应该是可以关注的，一个是老龄化社会相关联的一些药物，不管是仿制药还是改良新药和创新药，在选题的时候值得我们关注。

如果选品上要给大家一个建议的话，你选择那些难的项目，药学很难，临床也很难的项目，那么你的壁垒就高，难度大的项目如果你直接挑战的话，可能是一个考虑的点，因为这样竞争的人会少一点，就是市场有需求难度比较大的品种，因为你难别人也难，但是如果你选择合适的团队是一定能够做成的。

能不能结合案例，讲讲你们选品的逻辑，以及下一步你们是怎么考虑的？

大家在看品种的时候容易漏一个方向，这个方向是临床端的方向，这个临终端不是泛泛的查文献，而是这个产品有没有进入指南，有没有进入专家共识，有没有进入临床路径。因为你一个产品如果没有在指南里，你想进去，你起码要花几百万，那如果它本身就在指南里，那相当于国家有无数个头部的KOL在给你背书。

所以指南优先推荐的产品其实就是我们优选的品种，因为这样在各个医院我们在做工作的时候就比较容易，医院也会优先使用这样的产品。

另外有的产品总是有人说是不是不好选了？其实不是所有国内的产品都能有人能仿出来，我觉得也不是，有个品种叫做伊曲康唑胶囊，从哪个维度上来看，其实伊曲康唑看上去也不算是个优质的产品，近三年的样本医院的销售大概就是2亿、2. 6个亿、2.8个亿，大概是这样，全国应该也就三四个亿。这个产品做的人就没有。那你做了，你就可以和它竞争了，但这个产品技术难度挺大，这样的产品目前来看我们就是第二家，我们选产品通常愿意选择这样的，大概就是两三个亿的市场，也别太大，太大盯的人多，就是规模不是特别大，大企业也不太能看得上，中小企业立项慢，所以他们还没有跟进的时候，我们发现了就赶紧做，所以产品启动也特别快，做得也特别快。

另外我也想跟我们CRO、CXO的甲方说一句，什么是好产品，他的标签其实非常多，比如研发费用低、竞争小、临床效果好，在指南又是做得非常快。当看到一个好产品的时候，善待一下CRO，差不多价格就行了，一个固体口服做200万，又是前三家的，又是这个好那个好，真的挺难的。如果CRO真的这样接了，我觉得可能这个行业过两年也就没有了。

从你们的角度，如果在立项的话，有哪些维度是你们综合考量的？接下来你们会选哪些立项方向？

第一个，对我们来说，我们目前不做新药，还是以仿制药为主。

第二个，一定是以我CDMO能力的注射剂型，围绕着我能够生产，能够贡献生产的品种里去找。我刚刚有提到我们从两年半前就开始做卡非佐米，像卡非佐米，其实在国外大概卖了12亿美金，但是国内其实卖得并不多，我们会立这个项，其实看中了两个，一个就是国外市场他是逐步地往前增长。第二个，他是属于硼替佐米的第二代，从我的战略性角度来说，我如果再把卡非佐米建立起来，那就是一个战略性整合，就是我可以先用硼替佐米，用完之后用卡非佐米。还有一个是很关键的是专利期，卡非在国内的专利期要到2026，但在国外，他的国外专利期比国内长得多，那我可以在国内先把这个市场先慢慢做起来。当然我知道现在很多CRO、CDMO也在做这个产品，这个产品其实大家看的其实都不是国内市场，因为国内市场确实销售额确实并不很高，他一支的卖价八千五百块，但是现在已经降就是已经降，像这类的产品就会进到我的射程范围里，所以我觉得对于基诺厚普来说，还是利用我现有的产能跟我的研发团队从国外开始找，因为国内该找的品种已经找的都差不多了。

我们在立项的时候，也会私底下利用各个渠道去打听到底有谁在做，如果CRO公司已经启动比我们久了或者启动比我们快了，我们就要考虑我们要不要做。如果有企业已经做出来了，我们follow他们，就没有多大意义。

另外从我们CDMO角度来说，我们还有API这块，可以利用我们的API研发的专长。

总结立项的方向，从我们的角度，我们是一定是看国内市场加上国外市场，利用我们的美国GMP的一些资质跟资源，把我们立项的产品往外做大。

今年从您的角度，你们现在有什么感受跟体会？有什么年度观点要分享给大家的？

我们类似的CRO公司，无非就是两个考虑，一个就是生存，一个是发展。关于生存，我觉得目前以我们国内CRO状况来讲，就是每家有每家生存的特点，每家都有独门的特色。发展，我觉得就需要我们去设计公司发展的方向。其实我们国内药品市场到了很白日化的程度了，已经从技术垄断走到了现在各种各样方式垄断，是完全竞争的状态。

要想在这么多的同行中能够坚持下去，发展下去，我认为一定要在那么多的老品种中或者是众多产品中，要寻找有自己特色的产品来作为公司发展的基础。

这种产品是如果你要想形成垄断，无非就是技术垄断和各个环节的垄断，那么在寻找垄断产品的过程中，我认为我们还是能够给临床提供基础需要的产品来作为我们公司发展的长期积累品种方向。尤其是临床刚需的一些基础用药，我们要从多个环节，包括从原料药到制剂到生产，多个环节来进行设计自己的产品线，才能够打造自己公司发展的基础。

从CRO公司目前的发展状况讲，已经很少有单纯的CRO来作为公司发展的主流方向了，目前多数的CRO公司都走向了综合性发展的这么一条路，所以在这个方向就是要提高自己的效率，能够节省更多的时间，给我们的客户带来更多的选择机会。第二个就是除了 CRO服务方面，能够通过MAH平台来打造自己的产品线，也是我们合理发展的方向。