目前，改良新药是具有非常好的发展机会。从仿制药来说，集采全覆盖后就进入了常态化。创新药通过前些年的过热状态目前也是一个冷静的回调时期。改良药它既具备仿制药的优点，也具备创新药的优点，所以这个领域它是有很好的发展前景。

 

从它的定义上，改良属于是注册分类二，它指的是在已知的活性成分基础上，对它的结构、剂型、处方甚至是适应症、给药途径等等这些方面的一种改进或者优化，而且它要有明显的临床优势，这一点就确定了改良的临床价值。没有明确的临床优势，它只能是改变，不是改良。

 

它和FDA的505b（2）是有一些不同的，甚至比505b（2）的要求更严一些。基于这点，我们做改良的时候要避开问题，要体现出它的临床优势，这是我们要重点要考虑。

 

对于改良，它一定是基于临床的需求，在现有药物的基础上改进和改良或者提升，解决原有的药物存在的一些问题。比如增加疗效、减少副作用、提高顺应性，一定是从这些角度来选题立项，才能够避免误区。

 

要对改良的这个药品要有一个深入的了解，剖析它的痛点，针对它的不足来做改良。这个药在它适应症的治疗当中，它居于什么地位，是不是值得改良。如果它的基础很差，比如中国特有的地标升国标那个时代的产品，对它进行改良有没有必要，这是立项一定要考虑的问题。以前确实也遇到地标升国标的产品进行改良，它本身的基础就不牢固，它的安全性、有效性没有得到规范的临床验证。这样改良的基础就存在问题。

 

还有人对青霉素的改良，青霉素的耐药性比较突出，通过和丙磺舒的处方来增强它的临床疗效，在克拉维酸这些产品之前确实有这种改良的手段，也有产品上市。但是现在用这种手段来改良很老的品种。实际上没有价值。

 

另外还有临床优势不明显的，片剂改胶囊这类的临床优势体现不足，只是改变，这种改良肯定是有问题。

 

另外还有一些具有潜在的风险，虽然是改良，临床上有一些变化，但是它可能会带来一些风险，比如降血压的药做成口崩片，尽管也有类似的产品在国外上市，但是中国对改良的技术要求，这类很难被批准。

 

通过临床的需求来立项，增加它研发成功几率。对原研药的了解，锁定它的痛点和不足。比如它的生物利用度低，服用剂量过大，或者它的半衰期比较短，把它做成长效。

冻干闪释片，它具有入口即化，无需用水，防止卡呛，起效迅速几个特点。它应用主要是在儿童、卧床久病不起的重症老人和急救需要快速起效的成人。冻干闪释技术现在适用有三个方向，人用药、人用营养品、宠物药领域，宠物不吃药，这个冻干闪释片放嘴里3秒吐都吐不出来。

可以的那个王总，谢谢你这个题目也是很大，我要讲一讲好久是那个我就是把这么大的可这个题目想想，相对把它简化一点。就是说再讲讲这个难溶药物的这个事情根据就是你刚才讲那个统计，在统计学在统计里面，看到这个目前的四售里面的这个难溶药物已经上市的有 50% 以上都是都可以列为难溶药物。难溶药物如果在高通量的筛选的选化合物的这个活性化物的时候，你发现 70% 以上的这个溶解度是很差的。这个药物在筛选新药的时候，所以说这药物的难溶性需要药物的增溶技术去解决的。所以难溶性药物的这个技术应该是在这种，要的是开发，这是关键。我在 90 年代，就开始对这个难溶药物的研究。在 2020 年，这个出版了第一版的这个难溶药物，这个继续技术在美国是 watting sortable job formulation 但目前已经是第三版出版了专门就论述难溶药物的，应该目前也就是全世界上这本书是最全面的的一个专注啊，我们在这个世界范围内有三四十个专家参与了这个啊这本书的编著的啊我是主编啊。去年底这本书的中文版我们也引到中国来了。里面介绍了很详细地介绍了难溶药物的这开发的相关的理论，还有具体的兼容技术的。这个技术还有案例，欢迎来有兴趣的朋友也去读一读。今天刚才讲了，因为时间的关系，我简单的介绍几种比较广泛应用的专用技术。第一个我想要讨论的就是一个固体分散体这个技术固体分散体这个除了经典这个溶溶法，溶剂法，还有机械分散法等等的。目前日熔指出或喷污干燥制造这个固体分散体是应用最广，而且发展潜力也是最好的。两种不同的工艺。这个难溶性药物在制成固体分散体以后是被高度地分散在这个载体，就是所谓的 carrier 里面。其实 一般都是那些多聚物在分类的 carrier 里面，大部分都成为这个无定型的的晶型，但也有部分成为很小很有可力的纳米晶或者这状态或小小的晶体分散在这个 carrier 里面这种载体中。它的效果就是说溶出的作为一个标准来看，就比原来没有做分散体以前，会增加了数倍甚至是百倍这样的效果。所以说它对这个 bcs 2 类的这种药物来说，就是二类就是不溶解，但是但只要溶解了，吸收就会很好。这类的药物是很好的一个解决的方案。它溶解的速度就限定了的吸收。所以解决了溶出这个生物利用度就可以大幅地提高。比如说那个或沙康唑就采用了这挤出这个技术去做的。另外一个就是那个依托依伐卡托这个药就采用了喷雾干燥的这个技术去做的。我们实际上在我们玻思韬也用了这些技术，为我们一些客户做了蛮多的不同的产品，目前很多也进入临床的一个阶段了。这些一些有实战经验，玻思韬我们现在讲另外一个技术就是纳米技术，这个纳米技术就包括这个纳米晶还有纳米粒了。既然口服的也有注射的。就这个例子在这个里面一种形象的方法，就是说一个是 top down 就从上而下一个 bottom up 从下而上不同的方式来具备这个难溶性的纳米粒。它不当的技术主要靠那个肌腱囊把这个药物粉碎或者粘膜成为纳米级别大小的一个颗粒。如果晶体是纳米晶啦，如果是那个不是晶体或者必然在这个纳米粒。这样的形式分散在固定这个阶级里面，使它长期稳定。它的原理就是讲这个刚刚讲到研磨，要是降低它的力度，降它的粒径，从而达到增大它的表比面积，使这个溶解的速率显著增加。这个目的这个技术既然可以用在固体制剂，比如说我曾经做过的这个例子，在雅培的时候这样菲诺贝特这个505的这个案例它就是利用这个降低它的力度，增加它的底表面积来提高它的这个溶出，从而提高它的这个吸收，达到增加生物利用度的一个方法。还有其他因为注射的可以认为利用这个药物的难溶性在另外一方面刚好想法那是要干些增溶这个，他利用他这个难用性作为局部的注释，去延长这药物的体内的这个释放。这类产品就我们叫玻思韬的经验来说，做了几个或者有些正在做的包括中铝酸肽铝肽酮类的注射剂，还有那个阿立哌唑的反式注射剂这些都是一个比较经典还是比较典型的例子，它这个就是延长这个药物在体内的这个释放，要达到长效的目的。有一个月的这个帕蒂哌酮注射液，认为两三个月和六个月，还有这个阿立哌唑，就是一没有一针的这样的纳米晶的这个制剂最近呢就 2020 年呢，还有上市一个美洛斯康就 IV 注册的这个又是另外一个比较有趣的这个剂型，同样又是用纳米晶这个这个静脉注射的。这静脉注射他的是是想赶快去释放这个药，因为静脉里面水流量比较大，他这个纳米晶是溶解比较快，很快就达到它的靶点去解决一些疼痛的问题，特别适用于中度跟那个重度的疼痛上面讲的是波动这个那个 top down 下面稍微典型详细的 bottom up 就是从下而上的一个方式。这个技术主要通过这有机融媒或者其他的良性的融媒把这个难溶的药物溶解了，然后再稳定自己的stabilize ，在在这这个在水溶性在水液里面进行乳化，这这个纳米在里面的有机进一步的飞花，然后就让我析出来业务系出来了很就时间很短，其实就变成一个无定型的这样的这样情况就比如说这个紫杉醇，白蛋白这个项目大家也很清楚，就通过这个白蛋白来稳定紫杉醇形成无定型的纳米粒就可以快速地复用，实现这难溶药物给药的一个方法。当看了这个难溶药物的技术很多，还包括我刚刚讲的脂质体，还有一些那个注射的乳剂，还有酵素防腐剂这把这包合物，而口服方面还有软胶囊还有一个肠炎的一方式都可以兼容的，当然还有是一些共溶的这个这个溶剂还有这个也讲到一个注射用的凝胶，当然还有前提药物了就乘以就是变成一个脂的再等等，把它一个僵泳的方法这里我就不展开说了，也时间有限，有兴趣的朋友也可以阅读一下我刚刚提到那本难溶药物基础技术，那本书也有中文版，当然也有英文版，我这里就不讲太多了。

可以的那个。首先的话我们刚才前面已经说到了，就是微针里面就有很多的误区，这两种微针的话实际上是完全不同的给药方式，就是可溶解微针的话实际上还是注射的范畴，也就是说打进去的固体，然后固体的话慢慢的溶解。那纳米微针的话实际上还是透皮，就是你开了孔道，而药物的在后面的话，通过打开的轨道慢慢的那个慢慢的给渗透，所以药物的储存的地方是不一样的。所以这个是两种完全不同的给药方式，一种是注射一种透皮，然后那个可溶解微针的话一般都做成贴的形式。目前的话我们看到应用都是在美容领域里面，比如说去皱纹，去痘痘，它地方比较小那个。而纳米微针的话它是可以点，它的整个芯片的我没有看到，我可以给大家比划一下子，整个的芯片的话就是比这个笔的那个下面还要小，但是它的好处在水平它可以扫，我整个一扫的话整个一张脸处理的话可能是 3 分钟不到我就可以打开很多上百万的孔道，我可以打开给药孔道。所以那个纳米微针的。刚才王总说到那个载药量就是理论上纳米微针的那个怎样来的话是完全算是跟你那个透皮贴片那个就是透皮贴，无论是高乳霜还是那个巴布剂这一类的认为透皮贴所决定的，而不是由纳米微针所决定的。所以这个的话是克服了这个障碍。但是你如果是用可溶解微针，那可能跟你的那个原辅料的选择。然后你那个原料里面的话那个针尖那边的话载药量是多少？因为你针的根部的话，说实话你载再多的那个的话实际上还是没带不会到皮肤里面去的，还是在外面对不对？然后我非常同意，就是汤博士刚才说的实际上很多人低估了创新的一个最大的难点可能在审批上，特别是在医药行业。所以那个透皮的纳米微针的话，你是可以作为医疗器械来报批的。 510k 在美国的话非常清楚。好，然后不管是 510k 还是 pma，过后的话你再加上药了以后可以变成一个剂型的改变。无论是你口服变成透皮，注射变成透皮可以走，就是 505b2那在中国的话也是类似于这样子的那个报批路径。但是你如果是可溶解微针的话，因为你药物已经在里面了，它这个是属于 combination，也就是药械结合的。所以你一开始的话没有可能性做医疗器械报批，因为 FDA 的话是按照 primary model action，就是说你主要的话是药物起作用还是你是器械起作用。那这个的话如果是可溶解微针的话，它的报批路径的话，它只能是作为药报批，以一个完全创新的器械，完全创新的一个注射的方式，然后直接去做那个报批的话，那个难度是非常非常大的，这个可能是一个复杂自己，就是那个报批当中的一个非常大的路径。所以两个相比的话，相对来说透皮的纳米微针我可以做医疗器械报批，跟药结合了以后，我可以作为一个平台，技术上面加上很多种不同的药，那个做505B2的方法报批。所以相对来说报批路径可能要更加清晰一点，那个它可以打面，而不只局限于打点。这就是为什么我们选择了那个纳米微针，而没有去做高分子。

可以的，那个你的时间也有限，三五分钟就要解决这个关于难点的讨论。还有举例，这个应该时间不太多，我尽量去简化。就就是脂质体开发是有很多难点的。我们基本上大概从三个方面去考虑，怎样去克服这难点啊。啊第一个就是 critical material attribute 我就在在简写就是 CMA 了，就是物料的这方面的选调的一个难点。第二个就是 critical process parameters 就是 CPP ，在第三个的 critical quality attribute 的CQA这三方面来讲。

 

首先从这个 CMA 来讲，它就是你在做研究的时候，你肯定要去挑材料，挑原辅料就要组成做成一个处方。这处方的组成是很重要，它既要那要有你这处方，好的处方既要有较高的这个药物的包买率，也要确保这个产品的物理稳定性不要泄露。尤其在那个使用的过程中，还有与还有配伍的稳定性兼容跟其他的东西，而且这个还要求药物有一定的缓释的能力，我就看具体不同的脂质体了。所以在处方的开发过程中要注意这点还是蛮多的。比如说你怎样去选磷脂的处方跟组成，怎样去筛选这个能够载药的一个，这个缓冲的系统，这个稳定的系统，怎样去定它这个在处方的这个在融了以后，它这个PH的范围怎样要决定这个药物跟那个磷脂的比例，这些都非常重要。很简单，比如说PH范围，对很多难溶药物或甚至是可溶用的药物还是很有影响的。你知道的大部分的药是不是弱酸就是弱碱，它在不同的亏损范围它的溶解度是不一样的。有时候在酸里面就要要弱碱，要在酸里面的溶解度比较高啊。啊如果是如果弱酸的，那在碱性的溶液里面就在溶解度比较高。你怎么去利用这个PH的范围做不同类型的脂质体，你要考虑得很周到的。我下面想举个例子。刚才那个网友也是要求举一个例子，我就举我自己曾经做过一个例子，我刚才也提到了这个维基铂芬脂质体在九四年的时候，我们在做这个脂质体的研发，因为维基铂芬这个药非常的难溶，用过当时很多不同的系统都没有办法帮他做成药，他的成药性是非常差的。但是我们发现用脂质体，用脂质体这个方式是使它溶解到一定程度，在小试的时候都很成功，做到那个 500 毫升这样的这这样的规模里面就做非常成功。那个做动物实验，药效 ，PK 都不错，觉得这个就成药也没有问题了。但是后来再上临床的时候也要放大，要就就是那个 scale up 就放大，就出现问题了，就发现它这个通量这个内过通量就不合格，分析这个含量的降低了很多。所以这个事情就被迫在临床批就做不出来，被迫整个临床计划被迫终止和影响非常大。因为这个药当时蛮看好的，就因为这个情况影响了这个临床的进行。我们后来研发团队一起去分析，在做不同的实验，去看看什么原因。后来发现很重要一个原因，当然很多原因，其中一个就是药脂比，刚提了药脂比，药物跟那个磷脂的比例不太合理，就相当于是叫一个临界这个比例的对，这个情况了，你稍微这个process parameter，就是那种参数的变化，温度啊、压力啊等等变化，它就造成那个维基铂芬本来用在脂质双层里面的，就会说不定就是那个析出来了。我们分析到他当时的磷脂这个药脂比是在的临界状态，就是在饱和状态，我们在放大之中，就发现了它会有这个晶体的析出来。为什么它达到饱和或者过饱和的情况了，你稍微变动，它就这个维基铂芬就会析出来，析出来也就会聚集。聚集以后就造就造成了药物的堵塞了在滤过滤的时候。所以说这个还是很重要的，你要分析，要很细致去发现它的问题。后来我们进行了调整，优化了这个药脂比，也优化了很多的工业的参数，然后成功的放大成功了。后来这个药就规模上化生产没问题，临床也照样进行。在 2000 年的时候，就获得了美国 FBA的批准，在美国和全球上市。在这个研发的过程中，我还是成为了这个药物脂质专利的唯一的发明人。由于我的这个脂质体的技术的贡献大家就是律师都认可，这个应该都是我发明的一个脂质体技术。这个项目给我留下很深刻的印象。也是一个非常成功的产品。像当年的美国这个五个经典的脂质体这个是其中的一个，年销售超过了五亿多。在美国市场，光美国市场是美国脂质体历史上卖得最大的一个脂质体到现在应该还是也是历史上卖的最多一个脂质体。这个是它是眼科药，这个维基铂芬是光敏药物，它是治疗在缓慢变病的。所以说它在市场上曾经有很长一段时间是眼科里面卖在最高的一个产品。所以这个产品就曾经获得了这个医药工业界最高的这个荣誉 pretty gallon 大奖。这个是也很荣幸在医药界这个奖励最高荣誉的都获得了。我就讲的刚才那个这个 CMA 这个基本上就要这样。

 

第二个方面是讲CPP ，这个跟工艺的参数有关，因为制造这个脂质体工业参数是非常重要的，而且工业比较复杂，参数这个众多，每一步都有非常大的放大的效应。在制备过程中，你对这个温度、剪切力、氧的控制等等都要非常的注意。而且还要避免你在生产的过程中会产生泡沫，有时太高的剪切力的话就造成了其他的影响。这个过程一般都要求比相对宽和或者 suitable 就是那个比较适中，否则就会带来一些别的这副作用。比如说带了很多这个磷脂的碎片呐，脂质体的破裂等等。再一个第三个方面考虑的就是一个 cqa 就是 critical quality attribute 这方面去考虑就是跟表征有关，表征的方法开发的难度也是比较大的。比如说磷脂的测定的方法，脂质体这个形貌的测定，执行内部的内水向的一个 PH 值，还有的体制等等测定都是不容易的。如果说你做仿制药，这些显得更重要。因为它是一个注射的药物，在注射的药物一般的 q1q2 都要一样的感觉。而且如果你有稍微的表征不一样的话，你批准的就不一定能批得下来。因为那表征就反映了你这个反映你做出来脂质体它本来这个质量，如果表征不同就有可能你在体内的行为就不一样了。所以说你这个跟原来的不一致性，就会造成了很多的。可能的复其他的方面的出现，未知的事情会出现。尽管你 B1 也过了，什么含量没问题，稳定性没有问题，但那表征出现问题，这也是造成你批复不下来的原因。刚才这个汤博士也谈到那个复杂制剂一些，一个是作为这个仿制药的一个的一个可能性带来的收益。这么复杂制剂就是不好做，就复杂注射剂，特别是，因为他的这个法规，这个法规要求太严格了，我们这方面是有经验的，在做了也做了不少，在这方面就是属于假如你要做的脂质体的仿制药，这些都是比较要注意的要注意的，特别是仿制药的仿制。我大概简单讲到这里。