对，那个刚才我也说了，微球被叫做复杂制剂当中的复杂制剂。那么很多在这个跨国公司做过微球的一些华人科学家，回国也讲过。有一次丽珠在17年3月份的时候，在珠海搞了个会，专门讲微球，然后请了一些不少人去讲。当时在丽珠开会的时候，那个他们就讲说做微球的时候，因为太难做了，他有26个质量相关的这个要素，要严防死守。那开发这时候要用100多个试验去验证。这样的能做到这就懂得做，会熟悉做这套开发过程的人就会比较少。所以企业在做微球，就很难找到很有经验的人。他的难点。主要难在什么地方呢？说你质量很难控制。批次之间差异比较大。然后我们的观点就是说他既然这么难的话，那么微球这个制剂，其实要推广的话它是没有前途的，这么难的方法做。所以我觉得我们就觉得我们百剂博递的团队包括本人觉得这个微球这项制技要普要推广的话，一定要把这个它的制备工艺简化，充分地简化下来。那么简化的方式其实就是你一个操作，它能完成好几个功能就行了。那我们大体上刚才我讲到了在研的技术有膜乳化法和微流控法，他们各有各的优点和缺点。那么我们的技术实际上就是把膜乳化法有点像和微流控法，把两个结合起来了。利用膜乳化法，微球比较均一，效率也比较高，这样一个优点。微流控它可以在线固化。这样一个特点把两个结合起来，就搞了一个叫膜乳化沉降微球制备方法，这样他就简单了。

 

另外微流控的方法，他用的那个流体把微球打在流体里，他那水特别多，这个联系项的也很浪费。所以我们就把让流体静止，让微球动起来。这样就搞了一个方法。然后他的这个比方说微球的这个成型，他的在线固化和他的收集。你这三件事可以一个操作就能完成，这样他就简化了很多，他的这个质量也比较容易保障。然后美国FDA不是在找微球的这个连续生产公益吗？我们也和FDA的这个委员会的这个主席见过面和整个负责这项工作的他是一个华人科学家跟他谈过微球的那个委员会的主席是个美国白人一起谈过这个事，觉得他们确实也需要这个，然后又把这个去生产这个工艺加到里面去了。然后就形成我们现在的这个这个微球的制备工艺。所以刚才讲难点，其实我们刚才讲了一半，现在在讲主要就是它的操作过于繁琐，质量太难够，太不容易重现。那么主要首先就是我们对微球这个平台技术它其实包括了几个方面，刚才讲的蛋白的问题啦。这个我们首先要做的就是把它的生产工艺把它简化了。我先讲到这。

好的，那个王总这个确实是一个干货的问题。你说干货的问题是吧？那么现在确实是这样的，这个在全球是有这个二三期临床的药物开发是有的。那么中国到目前为止还没有听说这个在CD有接受这个申请，我觉得会快，应该是会快。那么当然那个医美化妆品是有化妆有这个可能性微针产品出来的。那么最核心的问题就是为什么这个药物微针的产品开发的时候有一定难度，有难度在哪？我个人认为有四个方面，这个在难度。

 

第一个就是那个所谓的微针的精准铸造，那么药物它跟别的这个化妆品不一样，药物它必须要精确地控制这个药物在针尖上面的一个剂量，而且它要有质量可控。同时当然做药最起码要有个安全有效，但是质量可控这个一定要做到。那么如果说一般话化妆品它这个微蒸，它在针整个针体甚至于针的基底布上面，它都会有活性成分。那这个时候做药是做不出来，那我们的药必须全部集中在针体上的针尖部位。所以这个是经过我们做了这么多年也总结出来的，它这也是一点难点。所以要把药过了，要所谓的可用性微针要做到精准铸造，而且每一批每一个大的批次每一次研究都能够重复的这一点，所以这个是很大的一个问题，要达到工业化。

 

第二点就是我们要做的就是整个这个微针我们做的是可溶性微针，它的机械性能必须很强，如果它机械性能不强的话，它穿透不了角质层，那他也不成为其微针。所以这个就很重要，如何让他的微针本身又能够很容易穿过角质层，他有一定的集结强度，所以这个也是一个很大的难点。那因为什么呢，你要配合要机械强度，同时也要考虑到穿过角质层以后做可溶，可溶性微针要可以溶解，所以这个叫机械性能和它的溶解特性的相结合，所以这个也是一大难点，就是要平衡这一点。

 

那么第三点就是刚才讲除了这个精准铸造以外，第三点最重要的就是药物分布和控制的释放的问题。所以现在我们做药是希望能够在这个药物全部控制到针尖上，同时它能够很快的释放。当然我们也有做这种一周一次或者是更长时间的释放。那么总体来说要控制释放的这个难点也是很难的。所以我们有做多种那个类型的一些微针，而且都能做到工业化，可以做到开发的这个这种微针。比如说我们做双层的咳核的微针，那么这样可能会更精确的一个是控制药物的这个分布。第二个也可以做成个药物的释放的这个精准性。

 

那么第四点也是最难的一点就是真正的智能化生产体系。那这个我估计也是特别难的一点，因为这个是没有现成的设备供你选择，而且每个药可能也不一样。所以我们自己这个整个的叫整个智能化生产体系系统做出来了。那么我们自己现在实际上是在做的一个三条生产线，一条是医疗器械的医美，医疗器械就是器械号的，第二个是桩子号的。那么这两条线的工业化生产就达到了年产5000万片。那实实在在年产5000万片已经有给一些大型的公司做一些他们的生产，直接给他们带料生产，我们给他生产完了才销售。那么第三条线就是做一期临床药物的生产线，那么这也是作为工业化智能生产线，要达到这个大规模生产的制动生产线。这个最大难点也是他的生产。就跟我以前有人问我为什么这个微针生产做出来做药就那么难。我给她举个例子，就是说你压片机厂你很容易做个压片机，那么压成药片了也很容易。但是你给我做成一个缓控式药片，作为被批准的药，那这时间差距很大。所以这里面并不是说我能够把这个微针做出来，就能做出来药，那这里面是要确确实实需要一个非常强的一个团队和基础来做这方面的工作。那么总体来说实际上这个可溶性微针，这种开发的挑战还是很强的，也是很大。

 

那么实际上在中国来说，我们可以知道起步来说相对比较晚，那么基本上跟日韩差不多，主要是医美路线为主的。那么在美国或者欧洲主要还是讲药物，刚才你讲问的这个生物医药医疗器械方面相对来比较强一点。那么我觉得未来不长的时间应该是在明年中国一定会有一些可溶性微针的药物会递交CDE甚至FDA，那我觉得这也是给我们中国的这个制药企业也打打气，我觉得应该很快能赶上去。我先简单介绍一下，因为他这里面还有很多些难题。

那个刚才我们提到这个生物药做微球主要是多肽和蛋白，这些药因为口服不吸收，你打针。那必须打针有些需要频繁注射对患者来说，他的他顺应性比较差，所以就想打一针，管的时间比较长，然后就出来了一个长效注射剂这样的这个什么，刚才王博提到维修难点这什么地方的，现在就要从长效注射剂说起。长效注射剂有几个方案，一个是把它做成微球。说微球它就是种小颗粒，几十微米的颗粒。为什么他做这么大呢？因为你做成小颗粒以后，你就可以放在针管里，打进去它有很大的一个就打不了了。那为什么要做颗粒呢？是为了把药包进去，包在里头这个小颗粒就变成一个药库了，它就慢慢的释放这个药物，所以就可以达到一个长效的效果。所以你看又要放在针筒针管里，打到体内注射进去，又要形成药库慢慢释放。那么这个时候你对尺度上的限制，她就很窄了，它必须是几十微米。太大了以后，打针有问题对吧，太小的那个药又包不进去，所以它就变成几十微米的颗粒，这是微球。那么提到难点，首先碰到的就是滤镜，你要把它做得这么大。那么他不听你的，你要有很多方法去做。然后我们讲的工业上常用的方法，不限行的方法有两个，一个叫副乳化法，也叫乳化法如果你这个药是脂溶性的，它不是溶在水里面，融在有机里面，你就可以把它和高分子一般现在用的都是聚乳酸，乳酸和羟基乙酸的这个聚合物，共聚物，这样一个高分子把它融在有机溶剂里头。你的脂溶性的药比方说利培酮，就可以也融进去，然后在水里面一搅拌就变成颗粒了。它就是微球的这个做法。如果你是多肽的药物，多肽在油下你不溶，你就要把它溶在水里边融在水里边。这个水溶液，你要先把它放到高分子的这个有机溶液里头，猛搅一下，然后水就变成小颗粒了，就变成分散项了。然后这高分子溶液就是一个连续项，就变成了一个叫油包水这样一个乳液。那么这个油包水这个乳液它不是微球，因为真正形成微球的是高分子。所以要把这个油包水的乳液再放到一个水里面再搅一下，就形成微球了。所以这副乳化法就是这个意思。油包水了以后再水包油。然后这个药物多肽药物，他就在那个微球里面还有这个小的水珠，在那微球里面的小的水珠里面就是多肽药物。这样形成一个微球。那么做的时候的难点，刚才说粒径的大小你很难控制，太大了，那个针针头通不过，太小了包不住药。这个所以你很难控制它，你要有一个适当的粒径，但你做的时候有大有小怎么办呢？就要把它冻干了以后过筛。太大的，太小的去掉。它就工序就很复杂，浪费也很多。而且微球它是颗粒，颗粒它不能那个什么颗粒，它不能那个它不能这个过滤灭菌不能过滤灭菌，你放了很多药多肽蛋白，你又不能用这个放射线照射去灭菌，怕把那个药搞坏，然后就需要过程控制，你整个生产过程要无菌。这是一个难点。那么当你的工艺复杂的时候，比方要预冻干，然后再过筛。那么所有这些操作又得无菌条件下调解下操作就变得更难了。所以我们当时就有一个结论，现行的方法，副乳化法他要推广普及的话，他就相当困难。所以事实上也是这样的，微球第一个产品上市30多年了，到现在他的这个用在不到十个药上，他是小众之计。那么现行的工业省还有一个方法叫做相分离法。就是我不是把那个药放在水里面，然后变成油包水的这个乳液了吗？这在高分子乳液里搅出来以后，然后我在水里面搅的时候，这个药物会泄露，里面的水和外面的水连上了，那药就泄露出来了。那为了防止它泄露，有人这工业就想了另外一个方法说我不用水了，我做好以后，我在硅油里面再搅一下，放在硅油里面，因为药物在硅油里面是不容的，所以它的包裹率也很好，它就不会泄露。就把这微球做出来，当然还是大小不一致的，但是又产生了新的问题，这个硅油你是不能往体内打的，要把它洗掉，拿水还洗不掉，拿什么洗呢？拿戊烷和这个己烷。那戊烷和己烷就是汽油的成分，也就是说你在硅油里面做了以后，你要看拿汽油去洗它。这样碰到的硅油的污染问题，然后汽油的防爆问题就变得很难，所以你的装置会非常复杂，又要处理那个硅油，脏兮兮的那个硅油，又要防爆，那所以他也不是一个好的方法。所以工业上现行的两个方法都不太令人满意，所以这个工业就已经开始开发别的方法。

 

如果做微球的人可能听说过什么膜乳化法，什么微流控法，那么这两个方法也有它的问题，膜乳化法是个什么东西呢？就是用这个多孔的玻璃膜，它的孔径结构孔大小是经过设计的，然后让这高分子溶液从这个孔通过挤出去以后，然后这个微球粒径就把它控制好了，跟这个孔径相关了，然后一下挤到这个刚才说的那个水的连续向流里面，就成了微球了。

 

那么它的缺点是什么呢？它出来的不是微球，是高分子溶液的滴珠。这个滴珠你必须有一个很好的在线让它固化的过程。那么膜乳化法就缺少了这个过程。这只是个滴珠。那么固化是一个问题。跟他相对应的，微流控法也比较，也很有特色，他就是把这个高分子溶液载药的。通过一个喷嘴喷出来，喷到一个流动的连续箱里面，把它带走，喷一个带走一个，喷一个带走一个在流动的过程中都发生固化变成微球。他做的球特别均一，包裹率也比较好。缺点是什么呢？就是效率太低。你看微球你几十微米的一个东西，喷出来一个就做一个什么的。它生产效率非常低下。那么微流控的方法做生产是做毫米球的，做农药的。比方说我们说做五毫米的球，它一小时可以处理五百升的这个溶液。一听起来很好。但是你要变成 50 微米的微球的话，他的直径就差了100倍。直径差了100倍，体积差多少倍呢？差了100万倍对吧。你看100乘100乘100，50微米，5毫米，然后等于100的三次方。就是一百万了。所以你的一小时处理那个500升，就变成一小时处理500微升。这个效率就很低了，所以也不行。所以你看现行的方法，他粒径不均一了，药品泄露了，或者是硅油太污染了或者汽油要防爆了，是这样的方法。那么在研当中的一些研究的比较热烈的一些方法，他也是有问题的。产业化的时候，他没有在线固化了或者效率太低，这是目前微球制剂的一个他的生产技术的一个现状。我先讲到这。好的。

挺好的，其实经皮给药这个大的一个分类了，因为现在他有他的一个独特的一些优势，尤其是他给药的一些这个药的性质，我可能知道最大的一个好处，药物的它有一个给药的那些优势，尤其是对这个注射或者是一个打针是不太方便的情况。我们要讲那个如果说普及一下非常简单是吧。那么经皮给药者首先最大的好处它是一个避免首播效应甚至是胃肠灭火，这是一个优势。另外一个它避免胃肠道对药物的影响和胃肠道的副作用。那么另外如果说要普及这些东西，比如说药物的血药浓度稳定，避免这个就是分骨的效应增效减毒。另外毕竟他不用打针，他用药比较方便，顺应性强，可能这也是个优势，特别适合于这个老人和儿童和这个失智的患者。那么它也可以实现了这个局部给药，就是在降低药物的全身的毒副作用，这也是一块。另外它也可以作为全身给药，那必要的时候还可以及时的停止给药，说他把这个贴剂给拿掉。

 

所以从这个角度上来说，经皮给药来说，它可以这个相对生物利用度来说可能比注射的可能会低一点，但是它对化合物的性质尤其是理化性要求还是比较高的对吧，当然他也存在的一些潜在的就是皮肤刺激性和过敏性的一个风险。当然他做的过程制定研究的过程的工艺，质壁研究的过程比较复杂，说这技术难度也比较高。那么我们来讲这个经皮给药，它有很多的给药这个途径，给药的方法，给药的制剂，还有一些贴剂和这个凝胶贴剂。甚至以来我们来讲这个贴剂和这个贴膏剂它也是不一样的，说要点，这个也是给了新的一个概念。那么有个贴剂的话和贴膏剂最大的区别就有没有膏状物，如果没有膏状物的话，它就贴剂有膏状物的话就变成了一个贴膏剂。那么贴膏剂里面最重要的一点说就是凝胶贴膏，它用水基本上是用水甘油还有凝胶等于做成的一个贴膏剂。那么这个产品相对来这一类，它的剂量可以相对比较大一点，然后对小分子药物可能会有很好的一些试药。那么我今天要讲那些这个贴膏就是凝胶就是可溶性微针，这个制剂实际上它有一个最大的好处就是对大分子药物的这个穿透能力就是吸收能力会大大增加。那么这是一个优势。当然我要讲还有他们很多一些凝胶贴膏的它的优势，它更有更多的一些好的方法，比如说它现在它舒适对吧，它贴的时候它透气可以，揭下来是没有疼痛感，不像那个那种膏药时候贴完以后，它这个很疼痛是吧，还也不可以重复使用，它皮肤它也没有残留，它接触到汗液也不会影响。那么最重要的它这个制备当中它也没有这个有机溶剂。所以这个我们可能是在作为凝胶贴膏的这个优势。当然它生产过程中它不用有机容器，这个环境的污染也会少。当然它这个载药量比较大，用这个我一直在强调说我们有些药到底选择这个水晶胶贴膏还是微针，还取决于它的载药量有多少，可用于水溶性的药物，也可以用到脂溶性的一些药物这一块。

 

那么另外一个就是这个处方中含有水分比较高，这个水平要切高了是吧，它这种对这个角质层的软化，对它的吸收都是有效果。那同时最好这一块可能还是一个刺激性的问题，过敏性的。那这里面有多种的，我觉得是根据我们后面的性质和用药的用途可以选择不同的机型。好吧，我先简单介绍一下这种情况。

我们讲就一般的这个小分子的，这个药物的脂质体制剂呢，是LNP的一个圆的，中间是水，叫做Liposome。是水的就叫Liposome，中间比方说是脂质，就叫Lipnanoparticles，这个脂质如果是固体的话就叫Solid Lipnanoparticles，如果是，有可能是有一点液体的话，也可能叫脂质乳脂肪乳啊之类的也是会叫的，但是他的那个外面的那一层，就是他的Lipid，所以是基于Lipid的一个大概是纳米，100纳米左右的一个粒子叫做LNP。那对于小分子药物来说呢，其实我们就是把他包裹在这个，我们是希望把他包裹在水相里面，因为她从水相，就是从中心的地方，出到外面去，他有个控释过程。就是她不那么容易被释放，所以呢我就可以利用这个，这个包裹的，改变他的PK啊，就是他的药代动力学啊，他的组织分布啊，那抗体呢，我们现在做的抗体脂质体基本上是在膜上面的，就是这个在膜上面主要是为了靶向特定的就是说这个脂质体他在体内循环，循环了碰到他的靶点的时候他会结合，通过这个抗体结合到他的靶细胞上面去，这个是抗体脂质体。那mRNA，或者是以前的DNA呢，他因为他很容易被降解嘛，所以说我需要用一个脂质把他裹起来，就是把她揉巴揉巴捏成一个汤圆一样的东西，但是外面还是脂质，就是因为外面还要用这个脂质来帮她这个保持它的圆的这个东西，那中间就可能是各种各样的脂质分子和那个的complex跟DNA，RNA的组合物。我们也叫lippleplex就是libid complex，那现在都叫做LNP了。所以这三样东西他们包裹的这个结构，它的原理都不太一样，但是从外面看它都是个圆。然后我们一般如果注射的话基本上就是100纳米左右，不能再大了，再大了就会就有可能堵。所以这个可能从外面看长得会比较像，当然抗体是在表面又长了一些东西了，这个LNP基本上就是这样的一个结构，那它的作用也不一样，因为每一个药物它在不同的地方释放，它的作用都不一样。所以作用也不一样，我等一下再讲。