那个进入美国市场分两类，一个是新药，一个是仿制药。那仿制药主要就是现在竞争太多，基本上找不出来一个，首仿是一个途径做这个如果做首仿的话，那不不需要复杂制剂了，普通的就可以，但是你一定要会钻，研究专利，而且对市场很了解，紧跟原研，甚至他出来不久你就要开始做，而且会有很强的专利分析能力。这个方面我曾经下过一些功夫的，也选了一个，最后申报成做了这个专利挑战的。那这个是属于不用复杂制剂的。那么还有一些人就是说那个复杂仿制药现在首仿已经一上动不动一个首仿要可以十几二十个都在做首仿。所以真正你做下来专利挑战花的专利费是不是一定能赚到钱，现在也变得很难讲了。所以大家就把重点又瞄到了这个复杂的制剂上，因为毕竟技术难度高嘛，就可能他还会有空间给做收首仿制药要赚钱。所以复杂制剂的这个研发如果是做仿制药的话，还是有一定的，这是从仿制药企业讲。那从原研药讲，它等第一代的这个产品出来一般是简单的。那到后来它有一个二代更新或者产品的生命期延长，它就会要尽量去做复杂制剂。那这会它就要保护它的技术，用它的复杂制剂的技术来适当延长，就是竞争者会少，而且专利他也保护得比较那个专利保护比较强。但是总的来讲，即使是这样子，也有很多的这种原研药还是不好，仿制药赚钱的就是有多少人做，只要没人做，它比做那个新药还赚钱。但是这种门槛所以很多人都在研究，这我想是复杂制剂的热点来源之一。因为你去找，到市场上做市场分析产品分析的时候，这个我做了非常详细的调研的，就会看到真正留下来给你做的基本上就是复杂制剂了，那个普通的基本上没有什么可以做的。那在复杂制剂做的时候，我想选题有两个方向，你是从现有产品的仿制角度考虑，还是从像，徐博士是这样子的，从一个技术的创新角度考虑，做复杂制剂，这两个思路是不太一样的。如果从徐博士这种，从创新完全我不管，我就选中了这个产品去做选题。那你的复杂制剂呢，是要有基础研究比较强，还有他的创新性比较强。那你可以做的就包括像微针啦，像这种透皮给药都可以上。只要你认为像徐博士这个从材料学转入，他就说我这个就是一个新的理念，我要开创性的还有很多，我还要结合这个新的材料，都上了，这种难度是最高的，可以讲你做出来。你比如说那个白蛋白、紫杉醇，那个当时是在最难的。我跟你说一句实话，除了工程学，除了制剂学以外，最难的是审批的 regulation 它会设置最大的障碍让你进入。因为你是一个全新的东西，所以这个是常常超乎想象的，对于这一类的复杂制剂。那另一个角度的复杂制剂，基本上就是现有技术比较成熟的那个我们市场上可能你就是把现有技术应用到一些，现在卖得很好，根据市场分析来创立的。那这种复杂制剂比较成熟的申报起来有一定困难，但是成功率比较高，也是有路可循的。像那个刘博士公司里头有很多这一类的各种技术平台，就都属于这样的。那在这里头我个人认为还是要有选择性的。而且作为一个企业来讲，不要涉及面太广，因为每一个技术它有专用设备，你对你来讲最好的应该是，你是哪个专长，再从研究到研发申报，一条就是都沿着你的技术平台走，这样子成功率比较高。另外我个人认为不要太赶热点，比如说今天膜剂好你就做膜剂，明天那个口崩片好，你就做口崩片，过几天那个皮肤给药好，你又做皮肤给药，这样子是耗费很大的精力的。而且每一种新剂型新产品的出现，它实际上是要经过市场检验的。如果你不会根据市场的导入选择你的方向，而只是跟风的话，你每次跟风都是一大波人，你跟不到的。而且最后这个热点一过就完了。我比如说前几天那个大家都喜欢膜剂说口腔膜，结果告诉我在一个月内有四到五个人公司，不同的公司来找我，汤老师，我要做膜剂口崩膜。我说你后来我就跟他们简单说一句，我说首先现在你以为你是新的，其实不新了，一个月内四家都来找我。第二，你看看口崩膜的整个市场现有产品有没有赚到钱的，有几个，一看基本上没有。我可以说是当时就给他们泼了一盆冷水，这个产品你研发出来能赚回本，就算你成功，甭想赚大钱。所以我认为任何复杂制剂你做什么一定是你自己经过细心的研究，而且有了成熟产品以后，做过分析以后再做，这就是我的对复杂制剂的一个具体怎么选，应该从哪个技术的角度，这个我是有一定的思考的，所以也欢迎今后大家具体的再来了解。

这样这个题目比较大。那个我是想从简单讲讲这个一个什么叫脂质体，脂质体它应用非常的广泛，它这个脂质体的应用为什么那么广泛呢？就得益它特有的结构的特性。脂质体它是有的脂质双层的，这个也叫脂质双分子层可构成的一个纳米的药物载体做成了制剂。当一个两性分子，比如说磷脂，当它分散在水的时候，这个水你的它这个分子有极性和非极性，它的非极性端的就是可以说是输水端，它的尾部都会聚到一起就变成了这个两层。两层的这个分子层了，就是它的亲水那边就就暴露在水里面，疏水的具体聚到一起在就形成了所谓的脂质双层或者这双分子层面的结构，然后叫封闭成为一个囊泡。这个囊泡里面有个水相，这个水相就在脂双层里面了。所以是要个水相在脂质霜的里面的是一个油相，所以它这个比较灵活，它既可以承载水溶性的药物就在水相里面，把它溶掉，也可以承载一些油溶性的非极性的药物。那就在脂质双层里面，所以根据临床的需要时候，你就可以灵活使用灵活去运用它这个工具。

现在这个分类很多，在脂质体分类，我是现在把它简化一下，就也是这个开会前我想想没有必要搞那么多分类，我就现在用那个这个分类的方法，也可以这样按照它粒径大小来分一分，这更容易记容易记更理解。比如说纳米大小的脂质体还有一个是微米大小的脂质体，一般纳米脂质体跟微米脂质体这样分的话就一个很小，一个相相对大一点，这样纳米脂质体呢目前在那个市场用的比较多的是维替泊芬脂质体，这个就是我本人做过了，本来做的这个在什么多柔比星或者阿霉素脂质体，还有着紫杉醇脂质体，伊立替康脂质体，两性霉素B的脂质体。还有一个复方它也利用这个油相跟那个水相的这个溶解的情况一个复方叫柔红霉素要在阿糖胞苷的复方的脂质体最近还有一个阿米卡星脂质体等等等，这一类就属于这个纳米级的一类的脂质体。另外一类就是微米级的我们现在把它归纳的就是一个多囊脂质体，比如说布比卡因的脂质体，就是多囊脂质体，就拿来止痛的，手术后的止痛的还有这个吗啡脂质体等等。这些脂质体一般都在注射用那个在涂抹上。上面讲的纳米脂质体很多是作为那个静脉注射静脉注射用。另外还有一种目前大家也比较 hard 的lnp ，就是那个Lipid nanoparticle。在这种脂质体有它有带阳性的这个磷脂的它这比较好对是大大的分子，就像那核酸一类的分子，它是有那个就包裹的作用第一款批上市的应该 19 应该不是 2018 年左右出来的。siRNA这个是第一个批上市的荣誉，用于这个基因治疗的药物。这大家也知道近几年辉瑞，madano ，它就是mRNA这个疫苗也是用这种磷脂做成一种不同形式的实体这拿来上市的，所以脂质体的用途还是很大的。它的作用它就刚才讲过了，它就埋包埋，这个包埋在这个脂质体里面，它的作用是很好的。第一对于是哪种药物，它就可以在那个静脉注射就能用上了，它如果不容易没法去做静脉注射。就像我原来做的这个维替泊芬脂质体，就是通过这种方式把维替泊芬融在这个脂质体的脂质双层里面，然后实现了得给药的问题。

另外的脂质体，比如说阿霉素等等还有这个紫杉醇，它就是这种脂质体，这作为一些载体改变了它这个Pharmacokinetic就是那个药代动力学来的行为，比如它的分布等等的，它带来了重大的变化。那这种这个效果就起到一个简读，增加的暴露量或者将延长它的就 high fly 就是那个半衰期这些的作用，从而提高了这个治疗的效果。还减少用药，减轻药物的不良反应。但是这个作用很大，就是我们刚刚提到的阿霉素、紫杉醇呐等等都属于这一类，这些都可以起到很大的作用的一些改良增加它的药效。这个都是一个很好载体，叫可以用在药物发展和制剂发展的这个里面的。当然脂质体还可以进一步地修饰，比如说用peg，还有主动靶向的修饰，都是可以延长那个这个药物在脂质体里面的体内的循环的时间通过增加的半衰期等等的去克服肿瘤细胞的耐受性，提高药物这个输送的靶向性对它这个就还具有非常良好的生物相容性。那么磷脂本身就是体内的一种一个物一个材料，它天然的，所以说它是非常生物兼容的，脂质体是目前的就是纳米这个传递系统里面应用最广泛的纳米载体之一啊。啊这个脂质体在的改良性新药里面的临床优势会发到很发挥很大的作用的，它就会增强的改良性新药优势。临床优势的三个标准，增效减毒，提高一重性。所以说利用此实体可以创造很多改良性新药，化 505 不要的新药。我简单讲到这里。

我觉得我们刚才讲的其实做复杂就是脂质复杂做设计，两个挑战一个是工艺，我们刚才讲要稳定性，然后它的均一性就这个诊断的是一个部分。然后另外一部分是我们想控制它在体内的这个分布，它的针对靶点的相互作用。那一般来说我们是希望让它比方说作用的时间比较长一点，或者说是他要在某些部位，比方说肿瘤部位量多一点，那就是越好的制剂肯定是越有这种靶向性的，有特异性的作用于肿瘤组织或者它的靶组织的这样的一个要求。所以我刚才讲的多柔比星脂质体，之前可能对于肿瘤细胞内的靶向性没有那么好，它对肿瘤组织的靶向性还是有个被动靶向嘛，还是不错的。那我们就想增加它跟肿瘤细胞内的这个释放。然后伊立替康也一样，伊立替康的它也是因为被这个被脂质体所包裹，这个脂质体表面是只有PEG，它没有一个针对肿瘤细胞相互作用的这样的一个靶点。所以我们也它，把抗体接在这个上面，那有不同的抗体这个来，来增加他对于肿瘤细胞的靶向性。

 

然后最后就说到这个紫杉醇，紫杉醇是一个非常大家都在做的这样的一个药物。这个，然后紫杉醇它是一个非常脂溶性的药物，所以把它包牢，我刚才说这个饺子把它包牢其实是很难的，她要露出来她很容易露出来。现在的这个紫杉醇脂质体其实如果严格定义上面可能就是指紫杉醇纳米粒，脂质纳米粒LNP了。所以它的这个，他是载药，它能够提高它的这个给药剂量和暴露量是能增加的。但是它的这个把它包牢，把它送到靶组织的这个能力不是那么强。其实白蛋白，紫杉醇纳米粒也有这个问题，说因为体内有很多白蛋白，所以它载在白蛋白纳米粒上面，它其实是在白蛋白纳米粒和白蛋体内的白蛋白的分散就是它的这个partition，它的分散基本上是均匀分散的。然后所以它也没有包的很牢。我们现在就想做一个制剂，就把它包的可牢了，让她在血循环的时候她不要出来，就一定要到她肿瘤细胞里面他才能出来。这个是我觉得是挺难的一件事情，我们也正在努力当中，所以我们现在还在临床前的研究当中，希望最终我能把它特异性的让它在肿瘤组织，肿瘤细胞里面来释放，提高这个药效。

你这问的问题非常，就是现在的片剂的话，FDA品种的片剂实际上它只是在达到1%的生命利用率。而且它最大的问题它含有一个新的原料，这是一种新的辅料。那么这种辅料长期用药的安全性也要进一步的考察的。那么现在如果作为减肥的，它的计量，在现在计量大概是这个几毫克到十几毫克甚至微克毫克。然后这个如果变成了这个减肥的话，要达到 150 到50，都有好几种这个计量的这种方式。那么长期用药它是有一些副作用的。那么现在用可溶性微针的话，它的生物力度可以达到 20% 到30%。那我们现在长期在做了几个品种都还达到 30% 左右。那么这种大大降低了，就是一个长期注射给药的痛苦和这个口服给药的一个不方便性。那这个也还是有几个很大的一个优势的点在上面。

对，其实那个我们做制剂的一般都还是用的现成的已经上市的这个化活性成分，很少把这个做这个还没有上市的活性成分来做成我们的这个创新制剂。因为这样的话有两大风险，因为你这个化合物新药是不是能被批准都很难说。所以我们只是做创新制剂，用原来的老药来改善它的一个这个效果有效性或者是降低的毒副作用，甚至可以增加它的一个顺应性。那这是我们做高端药物制剂的一个最重要的典型的一个方式。那么我们现在开发的药的所有的这个思路都是一样的，都是重点来改善患者的顺性问题。比如说我们现在开发的几款产品都是多肽类的一些产品，他是长期注射的，但是口服生流度又非常低。那么这种情况下我们要减少他的患者的这个打针，长期打针用药痛苦的话，那么就用一些这个新型的一些经皮给药，用这个可溶性微针方式来解决它。那举例子，现在我们国内那么多糖尿病患者，那应该中国是个糖尿病患者的大国，估计周边朋友或者亲戚都有甚至见过的糖尿病患者，往肚子上打针，我这经常看到有时候喝酒喝到这个喝酒前先往肚子上打一针再开始，见到他们很痛苦。所以这种情况下，如果说用一些贴膏的这种方式能解决他，那么实际上解决了很大的一些痛苦的问题。那么这个也是我们立项想用一些减少这个糖尿病患者长期打针痛苦的立项的方式。那么另外一种比如说我们现在在骨质疏松这一块也是，那么现在年纪大的人容易一摔跤可能骨头就断。那么这种如果骨折以后，实际上去统计他这个大大的减少了这个生命的活，这个时间减少他的寿命。那么这个也是多用的一个，长期用的一些方式还是注射给药。那么现在用这个方式也是用贴的方式来进行解决这个问题。那我们还有也是针对一些像帕金森老年痴呆这些疾病的话，现在很多没有办法都是靠近这个长期注射给药，有些口服给药，比如说老年痴呆这些病人，你让她吃药也是非常困难。那么我们要靠这个贴膏的方式来解决，它作为一个好的立项的工具，也是一个很好的思路。

 

那么总体来讲，我们应该充分认识到中国这一代的老年人应该要多给予关注。为什么呢，她们这个要面临的这个一代的就是独生子女，然后独生子女上面有几位老人，同时独生子女你下一代又要面临的生二胎和三胎的问题。那么现在这个老龄化带来的长期用药痛苦，是我们这个用可溶性微针立项那个非常重要的一个点，也是我们想在这方面多发挥做一些这个新药出来的这个原动力这一块。