改良型新药目的不一样，它的临床设计不一样，但是总体上要抓住一条，要体现出改良。如果还是用仿制药的思路做BE通过了，怎么体现出优势呢？所以要体现出优势，本身改良制剂核心基础就是药物动力学，血药浓度一样的情况下疗效没问题，关键是“良”怎么体现。比如多柔比星，改良的重点是降低血液中游离药物的浓度，所以就把多柔比星用长循环脂质体包起来。包起来后，脂质体容易在肿瘤部位或者靶器官部位聚集，聚集后局部浓度就会提高，血液中的游离药物浓度就保持在低位。这样就对心脏的毒性就降低了。如果是做这个产品的第一个创新改良的评价，临床试验务必要体现出设计，是为了降低血液中游离药物的浓度。有了这个物质基础，接下去的重点就是要看疗效和心脏毒性。比如说做降低不良反应的制剂，首先要考虑怎么改，如果改完了血药浓度低了就无效了，血药浓度是基础，在这个基础上改良目的就是降低药物直接刺激胃肠道的浓度，安全性和有效性有强大的血药浓度去支持，药物在循环系统中还是以分子形式存在。我们选择改良的时候，要选择不良反应发生率高的，太低的话是做不出来的，如果能达到40-50%，改良之后降低到了10%就很有临床价值。

脂质体到白蛋白结合物到胶束，这三个技术都增加了紫杉醇的溶解性（度）。因为紫杉醇本身溶解度非常差。另外，这三个的载体和氢化蓖麻油比较，它的毒副作用方面有了巨大的改进。第三，由原来的滴注可以提升到推注，大大缩短了给药时间。这三点是这几种剂型共同的特点以及带来的贡献。对患者来说极大改善了依从性，降低了不良反应。前两种最大的挑战是到了血液中不太稳定，脂质体也可以变成硬脂质体，稳定性还需要进一步改进。我自己没做过脂质体这方面的产品，脂质体在体外数据是非常漂亮，但是一进入到体内，它的DNA TRANSACTION效率就会偏地。我们血液中有各种各样的蛋白，脂质体再这样的环境下非常不稳定，进入到体内紫杉醇可能不再跟脂质体结合了，跟蛋白结合的力度也有限。这就是我们为什么当时要做胶束，胶束中有一个PLA的片段，它和紫杉醇可以形成一个紧密结合，形成一个nano size particle，加上周围亲水的PEG，会很好的防护体系，既不受到外部蛋白影响，又进一步降低临界胶束浓度（critical micelle concentration cmc），使他更加稳定。有许多研究表明，和其他品种不同之处PEG也很容易穿透细胞膜。EPR效应下，聚合物的累积效应不明显，作为固体肿瘤，颗粒容易被聚集到肿瘤周边。理论上对药物的释放有一定好处，在肿瘤周边，即使药物没有进入肿瘤细胞，但药物一旦释放被肿瘤细胞吞噬的可能性也比较大。

都是相对的，有两种方法，一个可以用拉曼光谱，化学影像学，不同的化学物质会发光，根据发光的大小会有密集度，可以知道它粒径的大小和集群，第二就是根据传统经典的化学方法，比如溶解度，难溶药可以根据溶解度从混悬液里分离出来。

我基本就是药学的背景，北医读的药学，明尼苏达大学读的工业药剂学的博士。博士毕业后在罗氏、诺华、强生做药物制剂方面的研发。后一直在制剂公司从事505b2的研发工作以及支持创新药的研发。我们公司在北京，继承了几位联合创始人在制剂方面的专业特殊性，从事药物制剂的研究和产品开发。结合原研药创新的背景，我们开发了反向工程（近红外光谱+数学解析），也开发了改良型新药，利用制剂技术改变药物释放的速度、时间、地点，从而优化临床疗效和提高安全性。同时，为创新药提供技术服务，解决安评阶段暴露量不够、药物不稳定，或者临床II期产业化的研究等等。公司是以制剂技术为基础往前延申。

我大学学的是药学，研究生学习药物化学，博士学的是临床药理学。对我来说，如何做改良制剂，其实并不擅长，我的优势在评价方面，比如：改良制剂在临床前要做哪些评价，临床试验如何设计，如何节约费用并体现出改良的目的。。。我在中南大学湘雅药学院负责生物药剂学药物动力学的教学和科研，所以对制剂在体内的过程是非常熟悉。特别是吸收、分布，因此我们公司做的改良制剂目前是通过一些手段，改变溶出或者改变跨膜等，来提高生物利用度。另外希望通过制剂形式，降低胃肠道内暴露量，从而降低胃肠道不良反应。关于慧泽，主要是从事创新药物的一期临床的试验，以及制剂的PKB。公司的平台同时也是大学教学和科研的平台，也做了很多的研究课题，比如如何解析参比制剂的吸收和动力学，如何了解制剂在体内的溶出过程，把溶出过程从体内桥接到体外，缓控释制剂的评价等等。通过体外的评价可以提高预审的成功率。