您刚才提到外用制剂实施生物等效会有很多不确定性,那实现生物等效有哪些关键因素?
葛季声
外用制剂
生物等效性
2023-09-15
如果是没有最新的FDA提的这些替代性的体外临床试验方法之前,你用人体的临床终点去做生物等效是非常不容易的,具有高变异性,花费巨大,这是这种药的特点,因为皮肤外用药在人体中吸收的也少,那么你要从血液中查这个药,基本上查不到或者查到很少。
 
像以前用临床终点的方法做它的变异性就很大,首先要确定一个评估的方法,就是很有挑战的事情,比如疼痛,你抹了这个药后,减轻了多少疼痛,如何把它定义,这个很难很难,也就说评判标准是很难的事情,那用一些替代的体外生物等效的方法就极大的解决高变异性的问题。像FDA推荐的体外药物释放IVRT的技术方法,还是比较容易做的,如何选择一个人人造膜,如何建立模型?他都是有一些标准的方法。体外药物渗透IVPT 还是有一定的变异性,当然要比通过人体临床终点BE要小多了,这是他改进的方方面面。

你们这个缓释罗哌卡因是二类改良新药,那它上市后的盈利窗口期是怎样的情况?
陈柏州
上市
改良型新药
2023-09-15
它在美国的保护期基本在一年内,但因为这个改良型新药还是有些特殊性。比如在市场上,如果我们只聚焦在国内的市场,其实挑战很大,后面肯定会有很多的竞争者会很快跟上,所以我们觉得美国市场是一个重要的市场。
 
在美国市场,缓释的布比卡因目前已经上市了十多年,但是它每年的销量还是在增长。我们是一个缓释的罗哌卡因,罗哌卡因对比布比卡因在心脏毒性方面还是有一定优势,所以我们有一定的信心在这个市场上扮演很重要的角色。
 
我提一个点,各国的用药其实有很明确的差别,在美国布比卡因在局麻的使用是远大于罗哌卡因,但如果你看中国市场,罗哌卡因的使用其实是远高于布比卡因的使用,其实中间有很大的区别。在国内他们针对罗哌卡因的安全性,特别麻醉医师已经广泛地接受,那我们也希望外科医师对这方面也能接受。
 
我们做缓释罗哌卡因的二类改良新药中间还是有很多的困难,特别是我们是同时中美同时开发,包括刚刚提到很多辅料的选择,分析方法的制定。你是根据美国药典还是中国药典,那中间不一致的时候,你怎么样说服两边的监管单位。
 
特别是复杂制剂,我觉得产业化是一个很大的挑战。比如我们是一个早期的研发型公司,我们不可能自己盖厂,因为在这段时间对财务的负担是比较大的,所以我们在找CMO的过程其实也遇到很多的挑战,因为这个复杂制剂,我们用的罐子基本上都是我们自己设计的,如果我一进去就要把他很多东西改变,整个产线的替换会造成我们成本的上升。

那多糖类药物在产业化方面存在什么问题?
刘权
多糖类药物
产业化
2023-09-15
产业化对于辅料这块就会面临这样的问题,就是有些辅料用量很少或者只有几个药在用,或者只有一个药在用,比如我们现在研发的非那雄胺喷雾剂,之前国内没有任何药使用羟丙基核聚糖这种辅料,所以我们要从头研发,从零开始,要把这个药的辅料作为一个质量标准、检验方法来做,那对于单个的药来讲,其实研发成本是比较高的。
 
其他的辅料也是面临类似的情况,其实不是我们做不出来这个产品,而是在经济效益比面前,如果我们的销售范围局限在国内,市场包括用量就会受限制,所以我们未来也是需要把视野放到国际市场去,中国研发出来高质量的原料或者辅料甚至制剂,我们要往国外,往全球市场推广。

你们是做多糖类药物的开发,那开发这类药物从原料、制剂、辅料都存在哪些壁垒?
刘权
多糖类药物
药物开发
2023-09-15
从糖的角度来讲,它是个大分子,不像小分子一样是一个固定的化学结构,特别是在做仿制的这块就会有一个难度。就是我怎么样跟原研的保持一致,因为一致的范围不是完全一样,而是在哪一个范围是可取的,首先这个范围要定得很准确。
 
第二个,它的结构解析,不像小分子,就是一个质谱或者核磁,就能把结构鉴定出来。从大分子糖类的角度来讲,它要表征一个结构,它就需要很多个指标,比如一个小分子做4到5个项目就能把表征出来,但是大分子可能要做八个甚至十个指标,才能够讲这两个东西是一样的,在工作量来讲基本上就是翻倍了,这是从原料药或者辅料的角度来讲。
 
第三个,缺乏一些研发的手段和经验,小分子有很多工具,包括分析方法,大分子来讲很多工具还是缺乏的。在中国上市的多糖类药物除肝素类外,还是比较少的,所以我们整个行业缺乏一些研究经验。第二个就是CDE的评审老师也是在一个逐步认知的过程中,这个会给我们的研发形成一些难度或者壁垒。
 
我们公司用什么方法解决以上这些问题呢?
 
肝素是一个注射产品,因为是作用于凝血系统的,是危险度比较高的一个产品。那我们现在做辅料或者做一些外用的制剂,我们就拿肝素的标准来做,因为注射剂需要达到很严格的质量标准。那我们外用的制剂,比如多磺酸粘多糖或者我们的辅料羟丙基核聚糖,我们把它的质量标准变得跟肝素一样,那在这个情况下,出现质量问题的概率就比较低了,这是我们解决问题的一种方法。
 
所以要提高整个行业对多糖类药物研发的水准,需要大家共同努力把各个方向,包括软件的、硬件的分析仪器、分析方法的质量标准能够建立起来。
 
另外刚才葛博士也提到仿制药里辅料的影响,辅料对缓控释制剂,包括一些特殊的制剂里,它对于药代动力学的影响是非常大的。那我们也需要去突破一些辅料里面的分子结构、质量来提高整个国内的仿制药研发水平。

从技术角度来说,您是怎么看国内和国外仿制药的?外用制剂方面,国内国外审评的要求是怎样的?
葛季声
审评
仿制药
2023-09-15
从法律的要求角度,我们做仿制药离不开几个维度,一个是产业的上下游发展情况,一个是法律的发展情况。从产业的上下游发展情况来说,现在国内有些产品我们想做仿制药开发的时候,非常多的制剂里的关键辅料是找不着的。再一个从生产产线的角度来说,有一些产品的生产线,其实是不太容易找的,就是有一些大家特别喜欢关注的东西,比如热熔挤出到处都在做,他可能就相对容易做,而有一些比较特殊的制剂,特殊的产品生产线还真就不好找,这就限制了我们做仿制药的发展空间。
 
另外法规方面,FDA最近十几年做了很多工作。举个例子,局部用药,好多厂家想做仿制药的时候,FDA以前的指南,只有一句话,临床终点BE,那有时候你想去开发一个仿制药,好多局部外用药,比如抗炎的或者是局部治疗疼痛的、瘙痒的,这个评估,这个药物药效方面的评估,不像其他口服药那么明显,那么它的评估是非常难的,所需要的受试者人数是非常庞大,很容易就需要上千人,还有它临床研究的变异性很高,这就使得判定BE等效是非常难的。像有一个公司尝试做这样的产品,但是负担很大,所以他就慢慢开发了好多替代的方法,比如,IVRT、IVPT等等,这些方法同时促进了仿制药的发展。
 
国内的指南都是比较宽泛的,比较大的,比如外用制剂的指导原则或者是透皮制剂的指导原则,你把那个指导原则仔细拿开看,面面俱到,但是到了细节方面,有好多问题你不知道该做到什么程度。我前两天看见群里有一个人说,我这个产品要做大临床,那么我做大临床,我这个产品需不需要Q1,Q2,Q3,这个问题要是在FDA的环境下,我可以明确地告诉你不需要,但是在中国环境下我就不敢做了,因为不知道。
 
我们的仿制药虽然近十来年得到了很大的发展,但是我们还是要看到,我们还是比印度还要差,我们还是有一定的空间去发展。