可以的，那个你的时间也有限，三五分钟就要解决这个关于难点的讨论。还有举例，这个应该时间不太多，我尽量去简化。就就是脂质体开发是有很多难点的。我们基本上大概从三个方面去考虑，怎样去克服这难点啊。啊第一个就是 critical material attribute 我就在在简写就是 CMA 了，就是物料的这方面的选调的一个难点。第二个就是 critical process parameters 就是 CPP ，在第三个的 critical quality attribute 的CQA这三方面来讲。

 

首先从这个 CMA 来讲，它就是你在做研究的时候，你肯定要去挑材料，挑原辅料就要组成做成一个处方。这处方的组成是很重要，它既要那要有你这处方，好的处方既要有较高的这个药物的包买率，也要确保这个产品的物理稳定性不要泄露。尤其在那个使用的过程中，还有与还有配伍的稳定性兼容跟其他的东西，而且这个还要求药物有一定的缓释的能力，我就看具体不同的脂质体了。所以在处方的开发过程中要注意这点还是蛮多的。比如说你怎样去选磷脂的处方跟组成，怎样去筛选这个能够载药的一个，这个缓冲的系统，这个稳定的系统，怎样去定它这个在处方的这个在融了以后，它这个PH的范围怎样要决定这个药物跟那个磷脂的比例，这些都非常重要。很简单，比如说PH范围，对很多难溶药物或甚至是可溶用的药物还是很有影响的。你知道的大部分的药是不是弱酸就是弱碱，它在不同的亏损范围它的溶解度是不一样的。有时候在酸里面就要要弱碱，要在酸里面的溶解度比较高啊。啊如果是如果弱酸的，那在碱性的溶液里面就在溶解度比较高。你怎么去利用这个PH的范围做不同类型的脂质体，你要考虑得很周到的。我下面想举个例子。刚才那个网友也是要求举一个例子，我就举我自己曾经做过一个例子，我刚才也提到了这个维基铂芬脂质体在九四年的时候，我们在做这个脂质体的研发，因为维基铂芬这个药非常的难溶，用过当时很多不同的系统都没有办法帮他做成药，他的成药性是非常差的。但是我们发现用脂质体，用脂质体这个方式是使它溶解到一定程度，在小试的时候都很成功，做到那个 500 毫升这样的这这样的规模里面就做非常成功。那个做动物实验，药效 ，PK 都不错，觉得这个就成药也没有问题了。但是后来再上临床的时候也要放大，要就就是那个 scale up 就放大，就出现问题了，就发现它这个通量这个内过通量就不合格，分析这个含量的降低了很多。所以这个事情就被迫在临床批就做不出来，被迫整个临床计划被迫终止和影响非常大。因为这个药当时蛮看好的，就因为这个情况影响了这个临床的进行。我们后来研发团队一起去分析，在做不同的实验，去看看什么原因。后来发现很重要一个原因，当然很多原因，其中一个就是药脂比，刚提了药脂比，药物跟那个磷脂的比例不太合理，就相当于是叫一个临界这个比例的对，这个情况了，你稍微这个process parameter，就是那种参数的变化，温度啊、压力啊等等变化，它就造成那个维基铂芬本来用在脂质双层里面的，就会说不定就是那个析出来了。我们分析到他当时的磷脂这个药脂比是在的临界状态，就是在饱和状态，我们在放大之中，就发现了它会有这个晶体的析出来。为什么它达到饱和或者过饱和的情况了，你稍微变动，它就这个维基铂芬就会析出来，析出来也就会聚集。聚集以后就造就造成了药物的堵塞了在滤过滤的时候。所以说这个还是很重要的，你要分析，要很细致去发现它的问题。后来我们进行了调整，优化了这个药脂比，也优化了很多的工业的参数，然后成功的放大成功了。后来这个药就规模上化生产没问题，临床也照样进行。在 2000 年的时候，就获得了美国 FBA的批准，在美国和全球上市。在这个研发的过程中，我还是成为了这个药物脂质专利的唯一的发明人。由于我的这个脂质体的技术的贡献大家就是律师都认可，这个应该都是我发明的一个脂质体技术。这个项目给我留下很深刻的印象。也是一个非常成功的产品。像当年的美国这个五个经典的脂质体这个是其中的一个，年销售超过了五亿多。在美国市场，光美国市场是美国脂质体历史上卖得最大的一个脂质体到现在应该还是也是历史上卖的最多一个脂质体。这个是它是眼科药，这个维基铂芬是光敏药物，它是治疗在缓慢变病的。所以说它在市场上曾经有很长一段时间是眼科里面卖在最高的一个产品。所以这个产品就曾经获得了这个医药工业界最高的这个荣誉 pretty gallon 大奖。这个是也很荣幸在医药界这个奖励最高荣誉的都获得了。我就讲的刚才那个这个 CMA 这个基本上就要这样。

 

第二个方面是讲CPP ，这个跟工艺的参数有关，因为制造这个脂质体工业参数是非常重要的，而且工业比较复杂，参数这个众多，每一步都有非常大的放大的效应。在制备过程中，你对这个温度、剪切力、氧的控制等等都要非常的注意。而且还要避免你在生产的过程中会产生泡沫，有时太高的剪切力的话就造成了其他的影响。这个过程一般都要求比相对宽和或者 suitable 就是那个比较适中，否则就会带来一些别的这副作用。比如说带了很多这个磷脂的碎片呐，脂质体的破裂等等。再一个第三个方面考虑的就是一个 cqa 就是 critical quality attribute 这方面去考虑就是跟表征有关，表征的方法开发的难度也是比较大的。比如说磷脂的测定的方法，脂质体这个形貌的测定，执行内部的内水向的一个 PH 值，还有的体制等等测定都是不容易的。如果说你做仿制药，这些显得更重要。因为它是一个注射的药物，在注射的药物一般的 q1q2 都要一样的感觉。而且如果你有稍微的表征不一样的话，你批准的就不一定能批得下来。因为那表征就反映了你这个反映你做出来脂质体它本来这个质量，如果表征不同就有可能你在体内的行为就不一样了。所以说你这个跟原来的不一致性，就会造成了很多的。可能的复其他的方面的出现，未知的事情会出现。尽管你 B1 也过了，什么含量没问题，稳定性没有问题，但那表征出现问题，这也是造成你批复不下来的原因。刚才这个汤博士也谈到那个复杂制剂一些，一个是作为这个仿制药的一个的一个可能性带来的收益。这么复杂制剂就是不好做，就复杂注射剂，特别是，因为他的这个法规，这个法规要求太严格了，我们这方面是有经验的，在做了也做了不少，在这方面就是属于假如你要做的脂质体的仿制药，这些都是比较要注意的要注意的，特别是仿制药的仿制。我大概简单讲到这里。