是的尤其是一个新作用机制的这个机理的药物，它刚上市的时候，它有可能有可能它的这个适应症的范围是窄的，那么它的市场导入期也会很相对更长，那么它突破它能够到大量的市场的学术去推广，去教育医生，教育患者这些都是非常挑战。但它其实有一个非常美丽的东西，就是它的这种药，它的生命周期是很长。那么为什么呢？因为它是个全新作用机制，它未来还有很多可拓展的。那么其实从咱们西达本胺来讲，T淋巴瘤那么还记得我当年，我们应该十几年前我们在一个会上聊的时候，当时你还问他鲁博士说你为什么要去首开一个这么窄的适应症，这个人数这么少的，我当时跟他讲，我说其实他的机制未来因有极大的前景，但是我们必须付出代价，一个一个去探索。当然在微芯的例子上来，它是有我们过去有局限，因为过去融资很困难，所以说我们不像现在的生物技术公司特别幸福，手上有好几十亿，几十亿的手拿来可以去亏损，肆无忌惮的去亏损，所以说就我同时可以做 5 个的 10 个适应的。因为微芯以前没有钱，所以说我们只能一个一个去做好。那么其实西达本胺就是很典型，那么我们T淋巴瘤，那么这个乳腺癌那么大家知道我们在弥漫大 B 那么弥漫大 B 的话，我们在一线治疗的这个 pivot 注册三期临床已经接近完成了。那我们希望年底或者明年初就可以递交新适应症的这个申请，除了这一块实际上是西达本胺，作为表观遗传的这个抑制剂的话，我们在近年在这个弥漫大B然有一类我们称之为双表达的人群中，它由于具有特殊的这种基因的突变，而这些突变是与表观遗传的通路相关的。所以说使用西达本胺能够在现有的精标准 archup 的基础上联合的基础上，能够让它的圈那个 CR 率得到极大的提高。所以说这就是另外一个这个这个延伸。那么可能大家也关注到了。我刚才谈到了，十几年前我们发现了西达本胺能够有效的重新去使得这个咱们人的这个免疫细胞初始化，能够激活那么初始化这个 nk 或者 T 细胞对于抗原的反应。对于这种这个肿瘤细胞的这种额外所以说这是一种这个免疫治疗的一个非常重要的手段。因为我们知道现有的这个 ici 这种就是这个 Email checkpoint 这个抑制剂，它的单药在这个广瘤种，它的单药的有效率大概 25% 在 30 左右或者 25% 左右。所以说我们有很多肿瘤，很多的患者不能得到获益。但是根据我们的合作伙伴在美国开展打那么基于微芯我们早期的一些研究，那么我们可以抑制我们可以抑制 mdsc 我们可以这个激活 nk 激活 CD 发T细胞对吧？所以说这一切都是把这个免疫逃逸，我们能够把它避免掉，我们能够把这个免疫抑制微环境，重新把它变成这个抗肿类的免疫杀伤环境。所以说我们做了在几个实体瘤中的这个临床，那么效果到目前我个人看临床数据应该联合其他版在黑色素瘤处取得的临床疗效和持久性应该是所有组合疗法中最好。所以说这个也是我们目前在合作伙伴在美国欧洲正在开展的全球中心营销实验和微芯目前我们跟斯鲁迪跟百济神州 PD1和 pdl1 网联合用于肺癌未来或者用于其他的实体瘤的进一步的拓展。所以说从这个例子我们可以看到，那么其他版从这个T淋巴瘤， B 淋巴瘤甚至到更多的血液肿瘤、白血病等等。那么进入到实体瘤，那么实体瘤作为一个这个转这个复发转移的手段，那么进一步对于实体瘤，那么又作为一个能够有效去抗衡免疫沙漠对吧，这么一种有效的使得这个 ici 能够发挥更广泛作用的一种联合治疗手段，覆盖更为广泛的这么一个肿瘤适应症。那么最终使得这么一种全新作用机制的药物，去真正提供与所有上市的这些治疗药物不同的作用机制，带来不同的临床获益。解决现有遇到临床困难的一个全新的治疗选择方案。所以说这其实这个就是原创新药最美丽的地方，当然它的过程是艰辛和漫长的。

好，我这样讲其实当我们想去利用一个新发现的一个蛋白，一个酶一个受体我们往往比如在这个 nature science seal 上，我们看见别人发了一些新东西的时候，我们可能都说很多人会比较天真的说，可能这些我都可以把它用去做靶点对吧。事实上很多人目前的实践也是这么，只要 nature 尤其是做抗体的人，只要 nature 发了什么东西可以做，可以去做抗体他们一定去做，后果是基本上后面就一个接一个的就失败。实际上我们就要回答一个问题，什么样的这个蛋白功能蛋白，它是可以变成为一个药物靶标治疗靶标。这是第一个问题。第二个问题，什么样一个新发现了这种功能蛋白。好，他能够成为靶标过后他能治疗什么病，他能治疗什么病对吧？好，然后接着知道第二个问题的时候。第三个问题，好，她能治病了，能知道能治什么病了。那么它比已有的治疗手段是否可以提供一些唯一一样的角度？如果这么一种机制的出现，它与已有的治疗的手段相比，它可能带来什么额外的获益？其实核心就是问这三个问题，但是要问这三个问题其实就需要站在更为宏观的生物学立场，去对疾病的生物学的基础和可能的药物分子带来的作用，能够通过实验数据观测到。那么怎么观测到其实就是我刚才讲的。那么，一方面通过探针分子这个化学分子，比如说他病类药物，比如说我们 DTP 4 的抑制剂、 sq 2 的抑制剂等等，因为它们已经有了明确的作用机制。那么我通过这些小分子，我把这个小这种小分子扔到一个细胞模型中去，他就会引起无论是直接引起间接引起二级四级的间接引起，它永远会引起全基因组表达的变化。那么这些变化哪些是跟疾病治疗的分子病理的基础是一致的，哪一些变化是跟药物不良反应的基础，我们称之为分子独立学的基础是一致的。那么就可以通过科学的这种数据挖掘的评判得出结论。得到这个结论过后，当你在这个同样的系统中把已有的治疗药物也扔进去，也获得它的全基因组表达的时候，这样话你就可以非常好的把已上市的药物、失败的药物和我们不知道的功能计划开发的药物放在一块儿，看，它在对整个这个基因表情变化的影响。那么这些变化的影响哪些是与什么样的疾病的治疗的，是它的那个分子药分子药理是相关的，哪些是跟它的分子毒理相关的。那么这样的话我们就会得到一些好和不好相似和不相似的地方。那么最终我们就回答了一个新的功能蛋白是否可以作为一个药物靶点人治疗什么病，与什么信号传递相关，与现有药物比是否有改善有提高，差异化在什么地方对吧说就这个道理。那么同样把这种技术运用，当我有一个未知功能的新的蛋白分子的时候，我通过把这个蛋白分子过表达，刚才讲了通过 trans 禁转基因，那么或者是把功能蛋白的基因给它敲除，让它不表达，这个时候我们都会改变整个的基因表达的变化。那么这种变化在这种大的数据收集的同时，我就可以知道我这样过表达我增加了什么信号传递，如果了，我缺失了什么样的信号传递。那么这些传递是跟哪一类药物相关，跟哪一类疾病的分子病理是相关的。我就可以推测这一个靶点可能对什么样疾病的治疗是密切相关的。所以说在今天这就是所谓的化学生物学、网络药理学，多价药理学，其实讲了名字不同都是一个道理，那么就是这个技术好，所以说这个做的。那么当然更为我不知道我还有没有。你现在可能这个问题就回答到这儿，也许待我比如讲是怎么会对分子设计去影响它，改变生学功能，达到疗效和安全性的平衡，可能是另外一个问题了，我现在就打打在这到此为止。

确实 ADC 是比较热，美迪西确实在这个上面做了很多业务，现在已经有 8 个 ADC 是我们评价出来已经获批了，也有两个在美国。这个国内说明这 ADC 包括昨天regeneral的CEO也在，所以确实是很热门。那么这里面确实是非常复杂了，这个 ADC 是涉及到三个方面，抗体，然后这个小分子的药物，然后这个这个中间一个连接。那我们这里面从设计角度来说因为三个方面，抗体怎么选择。抗体实际上你说有选择，也没有多大的选择的余地所以这个你要满足你自己有的，要么说这个比较热门的，大家公认去认定这样的一个抗体。那么配入这个地方小分子药物，那就变化很大。我大概九几年在美国做的话，就是一个一种非常毒素，实际上就是毒素可以说是个个毒素后来演变成说我是抗癌药，要来做携带不是 SN 38 还有任何其他的药这个抗癌药都可以用来携带。所以这个选择相对来说要多一点。不管是ADC也好，然后我们也其他的类似和我们以前跟这个，因为王英博士他们做了，但是了一个 hdc 实际上都是类似的两个中间要有一个连结，那么小分子一般都是直接抗癌药，当然也可以选择剧毒的。现在如果一个阿霉素系列的化合，比如说 pnu15968 这样的一个话非常剧毒。那怎么样把这个剧毒抗癌的呼吸药物能有还当然可以说其他的核心业务目前主要还是抗癌。那么现在到这个癌症的部位，那当然要导弹给药我们当时 80 年代我还在中国的时候，我们当时做这个导弹给药这个确实是那个时候几乎也没怎么抗体对吧，所以导弹给药这个这一个梦想。那么我们这样的一个这个这样的阿霉素这样的系列，画猴剧毒的话包括 SN 38 这样的，看看要怎么携带。那么非常关键的就这个 link， 这个 link 的稳定性还是很重要，包括它需要一些亲水性对吧，因为蛋白质抗体它本来是亲水性的对吧，所以这个怎么样小分子开始的时候第一代的时候就把这个小分子直接就连在抗体上面。那么这样的话其实是长度在各个方面设计的就不那么好，后来也变成有link这样一个逐渐演变， link 也逐渐演变。所以最有意思的地方就是这种 link的选择， link 选择的接口的靶点结合的位置这里面都是很重要，包括你可以裂解的这个把柄，还有不裂解的这样把柄，所以这个 link 是非常重要。那结合的位点可以在比如说是赖氨酸上面还是办公氨酸上面，还是现在做的更多的是这个定点。如果是赖氨酸，一般里面有几十个这样的靶点几十个这个位点可以结合。所以它实际上是这个混合。那么现在大家也在想说，我在抗体上面加了一些小段的氨基酸，然后我把这个药物连接在上面，那那么对于抗体来说一点都没有损害那么这样一次，但是现在证明这样的话相对来说还是没有直接挂到这个抗体上面的这个要好，而且增加了一个这个表达的负担如果你现成的抗体我买回来以后我就进行连接，就可以把它弄好。当然现在是多样化。但是不管怎么说，这个还是要把成药性这个，变成很重要。那么当然了你在临床前的这个评价他们就变成非常非常的复杂，因为涉及到主要是这个 payload 跟抗体，当然这个 link 里面也是需要对吧也需要研究的。你是从药效的实际来说，我们一般来说是平常谈一个话，我不管是小分子也好还是单抗也好，那么单化物也好，那么基本上就是 5 组作为药效，但是作为 ADC 的话一般来说 9 到 10 个组，因为你小分子抗体的都有连接，连 link 都得有实际进去。当然分析方法也是非常复杂，但是不管怎么样设计的时候，反正选择的话还是蛮多的， completion 很多，那么迅速就起到导弹给药，但不管怎么样到体内必须要把这个药输送到特定的这个癌症组织，这个是关键，你不能在血液里面就裂解了，那么就强占很强的毒气主要。所以这个是我们这几年申报这么多成功，就这一点感悟。但具体的话我因为涉及到都是科普的，我就不好好说，但基本上也就这么多这么多那个国内就是成药的，完全都是基本上这个根据自己的公司的特点去做起来。所以我觉得现在确实是 ADC 是非常好，而且药效确实是很贵，还确实很贵。当然这个毒性也要非常的关注，因为如果说你 link 不好的话，在水里面断掉的话，那就很大的东西做了，我就先做这么一点，谢谢。

我这边就说我的理解，因为大家也知道中国情况对吧，也不是没有做 first in  class 的公司，绝对有，报关很多这个从海外回来，海归还过滤一些这个顶级的研发机构所孵化出来的一些公司都有的。 OK 但问题就是说我再举一个例子，再跟原先那种当初你们其实药融圈一个报道 OK 当初的话也是几个教授顶级教授想做几个生长因子，结果一个也没有成。没关系，因为他做的这个过程的话对吧。从 90 年代初期开始，把这个技术他进入了很多技术，他有打造了一些技术平台，他真正成功的还是做什么 vdf 券对吧，做白介素4这个抗体这些都是现在 PCS 跟 line抗体对吧？对所以说他真正这个挣钱的对不对？这个媒介说是抗体做这个特异性皮，能让这个公司也做得非常成功。我说所以因为他通过这么多年在这个过程当中，一开始也是从绝对做first in class东西开始，但具备它成功的话还是是这些做所谓的应知道的靶点 fast follow on 这些靶点是他成功，但他做得好。我就讲这里面还是有很多机会。你比如说他为什么做这么好，包含他现在的布局对吧，你可以看他还是不断大量的投他的技术平台对吧，比如说他有他的这个产生抗体的一个数对吧，这些都是他对东西，所以他整个这个过程的话，他来一个靶点的话他就能把他做好。当然他做这个按他 PD1抗体的话也这也也他也有一个 OK 他的方程比较好。但是问题就是 PD1这个抗体的话，他的这个市场并不是他所想象的那样那么好。我就讲这个说大家不要害怕做 fast follow的。关键是一定要做的好，你要应当对一靶点，这是什么一个很好的了解，就是你需要做生物的高手对吧，去帮你这个设计一些可以说是差距差异化的这个这些点。所以说你做一个项目，我们经常说这个一定要先产生一个 target product profile ，你究竟想做什么？那当然在这个过程当中，你还考虑到说因为我们做药的也不是完全做慈善，因为我们必须不断地创新，你要从这个什么临床、市场需求去考虑这些东西。说整个这个 fast follower 我是在金科的话至少 5 到 10 年，在中国的话还还要做 state 还是一个主要的一个过程。我想我期望说如果在国家政策环境的改善，说大量投这个基础研究，让我们中国的这些研究者真正的说做他们想做的这些东西，然后从中产生一些我们可以什么再也做一些个转化的这些新的发现。这是我想看到的，我就讲了这好的。

其实这个是对做原创新药其实都必须每个人都会经历了这些过程，就是刚才你问的，对于为什么我们会开始做这个西达本胺其实就是为什么要开始做组蛋白去纤化酶抑制剂。那么其实是在 90 年代末期，人们第一次大概发现把有一类酶叫做组蛋白，在组蛋白在这上面能够与纤化，就是这个核销体染色纸上，但是他们发现它有个功能，什么功能呢？就这一类酶它是跟一类转录因子是形成复合物，具体来讲就叫做维甲酸受体，就是RAR，那么你们知道刚才我介绍了我是在核激素受体，这个领域。那么核激素受体包括维甲酸、维生素 d3 这个甲状腺素、雌激素、雄激素、糖皮质激素等的很多很多。好，它们很显然要么就形成这个二一二聚体，要么形成是同二聚体，然后都跟这个 DNA 的这个 totbox 结合，最后启动基因的这个打开或者基因的这个关掉。那么因为我作为研究这个维甲维甲酸就是维生素 A 衍生物的。其实我们知道在 90 年代初，当我们研究肿瘤的时候，我们认为肿瘤是一个祛风化的疾病，就是低 different的这个疾病。所以说当时在科学上有一些展望，说我们既然肿瘤是一个逆分化祛分化的一个疾病，我们能不能设计一些药物，它能够重新去诱导肿瘤的分化，那么我们使得肿瘤的生长调控能够控制好。实际上当然今天类似于我们的 IPS 一样，我们重新能够变成一个这个可控的干细胞，然后重新去分化。说这是一个非常伟大的科学梦想，但是吸引了很多科学工作者，像我一样，但是包括当时我们在 nature science 上我们合成的这种伪甲酸的这种所谓的这个胚体，我们在动物模型上我们看见了非常漂亮的这个抗肿瘤的效果。但是我们在临床上当时我参与的工作进入到临床二期过后，其实疗效就拜拜啦。那么当然只有一个我们知道是这个这个急性白血病中的一个亚型，但是对其他亚型没用。那么另一个就是我们称之为皮肤的这个这个这 sale customer 肌底细胞膜，它就很非常完美的阐释了通过核激素受体这么一种转录调控因子重新诱导这类细胞的，要么从的水细胞的重新分化，要么是皮肤的基底细胞的这个分化使得肿瘤得了控制。

但是除此之外，通通以失败告终。当我们在 96 年 98 年就看见了这有个酶，它跟这个 RAR 和 rxr 形成了复合体，那么就意味着它极可能去修饰这些蛋白，影响它的转录。所以说我们第一个就想到那么这么一种蛋白相互作用，那么这个酶的生物学功能极可能是跟上一批的分化相关。这个就是最早当 2000 年我回到了国内要创微芯，那么首先在清华的重点实验室里的时候，所以说我们就想我们的第二个，这是我们的第二个靶标。第一个靶标就是说针对批判全机动机的糖尿病的这个增敏剂。好，那么我们同步开始，那么我们就设置了各种的方法。好，但是那个时候其实组蛋白乙酰化酶在大概 200几年的时候，大概只发现了大概 6 个亚性，就12，然后634，大概只能知道这么多，他们具体能干什么，有什么样生物学作用，不知道的好，但是比较性命的，在那个时候针对这个酶说针对细菌的组蛋白区域纤化酶，已经有了大概 4 到 5 种不同的化学探针。那么短链脂肪酸、羟钨酸这个大环内酯还有一些肽类，还有一些苯酰胺等等这种化学探针。因为我们都知道经常会有些化学探针，那么先出来，然后最后去用于生物学的这个解析。所以说这个时候我们就想我们能不能针对这个靶点去问这个靶点具有什么样的生物学作用。刚才谈到了微芯建当初是建的化学基因组学。什么叫化学基因组学？说它的正向化学基因主学就是企图用小分子探人去解析一个未知功能的靶点，通过对特定细胞模型上的全基因组的表达的实验，通过对数据的分析，那么最后寻找小分子化学探针它所对应的声学的信号传递。这个是一个我们称之为反向药理学，正向药理学就是说如果我把一个蛋白质不知道功能，我把这个蛋白质敲出或者就是过表达或者是把它承诺掉。然后我来观察这种沉默或过表达能够引起什么样的全基因组的变化。那么最后我能够分析出来它所对应的一个位置功能的蛋白对应的信号，这个基因表达的信号传递链我可以去推测它具有什么样的功能。所以说借助这么一种这个化学基因组学的技术，我们就把这种不同化学结构的探针运用到这个细胞模型中去获得了他们的全基因组表达，那么就很有意识。在这个全基因组表达中，当然不仅有这种化学探针，同时还有一些非常成功的已上市的药物，有神经类药物，有内分泌，有肿瘤药，有这个新肾药的等等。那么也有很多失败的药物，说上市过后或者三期因为安全原因被测试。我们就通过这么一种实验，我们就获得了大量的全基因组的表达的数据，这个数据就是百万级到千万级的数据。我们对这种数据通通过自己写这个算法，我们就开始去比较而不同的化学结构引发的信号传递和当我们把这些这个位置功能的这些没进行过表达或者是把沉默掉的时候，它能够引起什么样的基因表达很有意思，我们就发现了一类我们称之为苯酰胺结构的化合物，它能够抑制细菌的去胰腺化酶。这个作用它能够干几个事。第一个，上皮肿瘤上皮细胞有些被关掉的基因，比如说这个 apply 还有一些跟这个终端分化有关的基因，它会重新把它打开。好，这是一个第二个它会选择性的，比如把 DR 5 死亡受体通路和 CDK 十四十六二十一通路给它激活。那么这这是第三个，它能够把一些nk 和 T 细胞相关的这个免疫的启动，比如说 mtc class1 重新表达出来。它能够把共刺激CD 28， CD 多少 60 BD 记得清楚了，很多年前的事。好，他能够把这些这个这个抗原的识别分子和这个气细胞药物被集合所需要的这些东西，它能够把重新诱导出来。所以说我们就发现这一类机制是有非常独特，因为它什么？如果肿瘤能够再次被分化，我们就极可能实现上皮到键充值的这个分化或者键充值重新分化为这个上皮。这是什么？这就是肿瘤转移和复发的一个重要的机制。而这个机制是临床所有药物是不能干的。好如果我们把，nk 包括 nkg2的很多东西重新把它打开，把气细胞集合 CD 8 细胞的很多东西，从这个这个共识及因子都打开的时候，这难道不是一种可以去避免免疫逃逸的机制吗？好说这两个机制是我们最早通过化学基因组学发现，然后我们决定就选择去做本先胺类的化学结构。所以说如果你看看微芯在组蛋白乙酰化酶抑制剂的专利，我们大概有六七个。然后最后西达本胺是属于苯酰类。好，但是在那个时候不光我们不知道，全世界都不知道组蛋白乙酰化酶一直这个家族一共有 18 个亚型，一共有 18 个亚型。那个时候我们大概知道有三个四个亚型。好所以说好这个时候我们就有苯酰我们就发现一个问题，当我们用酶学说去以前画酶的这个用 hela 去测这个酶的时候，我们的苯酰化合物基本上跟那个这个羌坞3这些比我们没有活性，我们没有活性，但是我们对基因的调控在很低浓度就可以发现。所以说我们在问这是什么问题。最后我们猜测难道这个组蛋白去乙酰化酶是一个大的家族，可能本先只是锰西亚新的选择性好，我们就从这个地方我们就开始去找靶基因，说本先有什么样的靶基因群，羌坞 3 有什么样的靶基因群。我们把这种靶基因群的这个 promoter 促进子区域，把它提出来，把它连到 safety 做成报告基因，作为我们的筛选工具。好很快我们就发现了苯酰类西达本胺确实只对几类的报告机能够激活，而其他不一样。那么实际上就奠定了亚型选择性的这个雏形。当然我们今天就知道了，因为正是由于西达本胺具有亚型选择性，所以说我们当时观察到了对免疫耐受免疫抑制的重新集合。好说说这个事，这个组蛋白选择性抑制剂就是 class1抑制剂独特具有达那么比如说 mark 的沙，它是一个全机全抑制剂，它同时抑制了这个组蛋白去年化的二类亚型就是 customerplus2 正好同时将对这个 tym DSC 或者 M two 这种这这种免疫抑制细胞它起到了激动作用。正好所以我们这是科学给我们带来运气。

当然我们通过这么一种从头去探索机理，问题，最后让我们发现了一个全新的作用机制，那么开始让我们让我们开始进行一期的临床探索。那么一期临床探索的，这个时候我们看见了沙海皮肤 T 淋巴瘤有效。所以说我们就把T淋巴瘤，有皮肤外周，还有吉林，还有这个包括 B淋巴瘤等等，我们都包括进来。那么很快我们发现原来他对这个外周T 淋巴瘤的效果很独特是吧，这样才把我们带到了这个首先第一个，获批的适应证。当然第二个获批的适应证就更挑战。因为到今到了十几年后，那么表观遗传学变成了一个非常热门的领域，很多功能都知道了。但是没有一个表观遗传的药物对实体瘤是有效的。尽管我们知道肿瘤的转移这个耐药是跟表观宣传特别的相关，但是都没有这个能够证明这一点儿。那么我们的西达本胺正在我们首先选择了乳腺癌，因为我们应该是在零几年的第一个专利中，当时就涵盖了乳腺癌、前列腺和这个肺癌。因为这个前列腺和这个乳腺都跟基础这个核激素受体是相关的，所以说我们很自然把它给覆盖，所以说我们就在通过了这个急速阳性的乳腺癌。那么这个随机双盲三期的临床试验我们看到了对于这种带有内脏转移的晚期的阳性激素的这个乳腺癌患者。那么确实联合西达本胺过后，对这种转移的疗效是更为明显。所以说从这个地方就再一次证明了，我们最初发现了这种上批件充值转换，对于这个的诱导作用能够用于实体尤其是上批分化的肿瘤。所以这个基本上是一个比较简洁的描述。我们是怎么样通过最早的一一些一些最初的新的这种科学发现，我们一步一步去探索科学的问题，并由此把临床的需求比如说肿瘤的耐药、肿瘤的转移、肿瘤的免疫逃逸，这种大的科学问题也是最会满足的临床需求。作为我们的一个目标，逐渐把这种桥梁建起来，把它拉到一块儿。最后这么去一个适应的一个适应的去推说基本上是这么一个过程。