其实这个是对做原创新药其实都必须每个人都会经历了这些过程，就是刚才你问的，对于为什么我们会开始做这个西达本胺其实就是为什么要开始做组蛋白去纤化酶抑制剂。那么其实是在 90 年代末期，人们第一次大概发现把有一类酶叫做组蛋白，在组蛋白在这上面能够与纤化，就是这个核销体染色纸上，但是他们发现它有个功能，什么功能呢？就这一类酶它是跟一类转录因子是形成复合物，具体来讲就叫做维甲酸受体，就是RAR，那么你们知道刚才我介绍了我是在核激素受体，这个领域。那么核激素受体包括维甲酸、维生素 d3 这个甲状腺素、雌激素、雄激素、糖皮质激素等的很多很多。好，它们很显然要么就形成这个二一二聚体，要么形成是同二聚体，然后都跟这个 DNA 的这个 totbox 结合，最后启动基因的这个打开或者基因的这个关掉。那么因为我作为研究这个维甲维甲酸就是维生素 A 衍生物的。其实我们知道在 90 年代初，当我们研究肿瘤的时候，我们认为肿瘤是一个祛风化的疾病，就是低 different的这个疾病。所以说当时在科学上有一些展望，说我们既然肿瘤是一个逆分化祛分化的一个疾病，我们能不能设计一些药物，它能够重新去诱导肿瘤的分化，那么我们使得肿瘤的生长调控能够控制好。实际上当然今天类似于我们的 IPS 一样，我们重新能够变成一个这个可控的干细胞，然后重新去分化。说这是一个非常伟大的科学梦想，但是吸引了很多科学工作者，像我一样，但是包括当时我们在 nature science 上我们合成的这种伪甲酸的这种所谓的这个胚体，我们在动物模型上我们看见了非常漂亮的这个抗肿瘤的效果。但是我们在临床上当时我参与的工作进入到临床二期过后，其实疗效就拜拜啦。那么当然只有一个我们知道是这个这个急性白血病中的一个亚型，但是对其他亚型没用。那么另一个就是我们称之为皮肤的这个这个这 sale customer 肌底细胞膜，它就很非常完美的阐释了通过核激素受体这么一种转录调控因子重新诱导这类细胞的，要么从的水细胞的重新分化，要么是皮肤的基底细胞的这个分化使得肿瘤得了控制。

但是除此之外，通通以失败告终。当我们在 96 年 98 年就看见了这有个酶，它跟这个 RAR 和 rxr 形成了复合体，那么就意味着它极可能去修饰这些蛋白，影响它的转录。所以说我们第一个就想到那么这么一种蛋白相互作用，那么这个酶的生物学功能极可能是跟上一批的分化相关。这个就是最早当 2000 年我回到了国内要创微芯，那么首先在清华的重点实验室里的时候，所以说我们就想我们的第二个，这是我们的第二个靶标。第一个靶标就是说针对批判全机动机的糖尿病的这个增敏剂。好，那么我们同步开始，那么我们就设置了各种的方法。好，但是那个时候其实组蛋白乙酰化酶在大概 200几年的时候，大概只发现了大概 6 个亚性，就12，然后634，大概只能知道这么多，他们具体能干什么，有什么样生物学作用，不知道的好，但是比较性命的，在那个时候针对这个酶说针对细菌的组蛋白区域纤化酶，已经有了大概 4 到 5 种不同的化学探针。那么短链脂肪酸、羟钨酸这个大环内酯还有一些肽类，还有一些苯酰胺等等这种化学探针。因为我们都知道经常会有些化学探针，那么先出来，然后最后去用于生物学的这个解析。所以说这个时候我们就想我们能不能针对这个靶点去问这个靶点具有什么样的生物学作用。刚才谈到了微芯建当初是建的化学基因组学。什么叫化学基因组学？说它的正向化学基因主学就是企图用小分子探人去解析一个未知功能的靶点，通过对特定细胞模型上的全基因组的表达的实验，通过对数据的分析，那么最后寻找小分子化学探针它所对应的声学的信号传递。这个是一个我们称之为反向药理学，正向药理学就是说如果我把一个蛋白质不知道功能，我把这个蛋白质敲出或者就是过表达或者是把它承诺掉。然后我来观察这种沉默或过表达能够引起什么样的全基因组的变化。那么最后我能够分析出来它所对应的一个位置功能的蛋白对应的信号，这个基因表达的信号传递链我可以去推测它具有什么样的功能。所以说借助这么一种这个化学基因组学的技术，我们就把这种不同化学结构的探针运用到这个细胞模型中去获得了他们的全基因组表达，那么就很有意识。在这个全基因组表达中，当然不仅有这种化学探针，同时还有一些非常成功的已上市的药物，有神经类药物，有内分泌，有肿瘤药，有这个新肾药的等等。那么也有很多失败的药物，说上市过后或者三期因为安全原因被测试。我们就通过这么一种实验，我们就获得了大量的全基因组的表达的数据，这个数据就是百万级到千万级的数据。我们对这种数据通通过自己写这个算法，我们就开始去比较而不同的化学结构引发的信号传递和当我们把这些这个位置功能的这些没进行过表达或者是把沉默掉的时候，它能够引起什么样的基因表达很有意思，我们就发现了一类我们称之为苯酰胺结构的化合物，它能够抑制细菌的去胰腺化酶。这个作用它能够干几个事。第一个，上皮肿瘤上皮细胞有些被关掉的基因，比如说这个 apply 还有一些跟这个终端分化有关的基因，它会重新把它打开。好，这是一个第二个它会选择性的，比如把 DR 5 死亡受体通路和 CDK 十四十六二十一通路给它激活。那么这这是第三个，它能够把一些nk 和 T 细胞相关的这个免疫的启动，比如说 mtc class1 重新表达出来。它能够把共刺激CD 28， CD 多少 60 BD 记得清楚了，很多年前的事。好，他能够把这些这个这个抗原的识别分子和这个气细胞药物被集合所需要的这些东西，它能够把重新诱导出来。所以说我们就发现这一类机制是有非常独特，因为它什么？如果肿瘤能够再次被分化，我们就极可能实现上皮到键充值的这个分化或者键充值重新分化为这个上皮。这是什么？这就是肿瘤转移和复发的一个重要的机制。而这个机制是临床所有药物是不能干的。好如果我们把，nk 包括 nkg2的很多东西重新把它打开，把气细胞集合 CD 8 细胞的很多东西，从这个这个共识及因子都打开的时候，这难道不是一种可以去避免免疫逃逸的机制吗？好说这两个机制是我们最早通过化学基因组学发现，然后我们决定就选择去做本先胺类的化学结构。所以说如果你看看微芯在组蛋白乙酰化酶抑制剂的专利，我们大概有六七个。然后最后西达本胺是属于苯酰类。好，但是在那个时候不光我们不知道，全世界都不知道组蛋白乙酰化酶一直这个家族一共有 18 个亚型，一共有 18 个亚型。那个时候我们大概知道有三个四个亚型。好所以说好这个时候我们就有苯酰我们就发现一个问题，当我们用酶学说去以前画酶的这个用 hela 去测这个酶的时候，我们的苯酰化合物基本上跟那个这个羌坞3这些比我们没有活性，我们没有活性，但是我们对基因的调控在很低浓度就可以发现。所以说我们在问这是什么问题。最后我们猜测难道这个组蛋白去乙酰化酶是一个大的家族，可能本先只是锰西亚新的选择性好，我们就从这个地方我们就开始去找靶基因，说本先有什么样的靶基因群，羌坞 3 有什么样的靶基因群。我们把这种靶基因群的这个 promoter 促进子区域，把它提出来，把它连到 safety 做成报告基因，作为我们的筛选工具。好很快我们就发现了苯酰类西达本胺确实只对几类的报告机能够激活，而其他不一样。那么实际上就奠定了亚型选择性的这个雏形。当然我们今天就知道了，因为正是由于西达本胺具有亚型选择性，所以说我们当时观察到了对免疫耐受免疫抑制的重新集合。好说说这个事，这个组蛋白选择性抑制剂就是 class1抑制剂独特具有达那么比如说 mark 的沙，它是一个全机全抑制剂，它同时抑制了这个组蛋白去年化的二类亚型就是 customerplus2 正好同时将对这个 tym DSC 或者 M two 这种这这种免疫抑制细胞它起到了激动作用。正好所以我们这是科学给我们带来运气。

当然我们通过这么一种从头去探索机理，问题，最后让我们发现了一个全新的作用机制，那么开始让我们让我们开始进行一期的临床探索。那么一期临床探索的，这个时候我们看见了沙海皮肤 T 淋巴瘤有效。所以说我们就把T淋巴瘤，有皮肤外周，还有吉林，还有这个包括 B淋巴瘤等等，我们都包括进来。那么很快我们发现原来他对这个外周T 淋巴瘤的效果很独特是吧，这样才把我们带到了这个首先第一个，获批的适应证。当然第二个获批的适应证就更挑战。因为到今到了十几年后，那么表观遗传学变成了一个非常热门的领域，很多功能都知道了。但是没有一个表观遗传的药物对实体瘤是有效的。尽管我们知道肿瘤的转移这个耐药是跟表观宣传特别的相关，但是都没有这个能够证明这一点儿。那么我们的西达本胺正在我们首先选择了乳腺癌，因为我们应该是在零几年的第一个专利中，当时就涵盖了乳腺癌、前列腺和这个肺癌。因为这个前列腺和这个乳腺都跟基础这个核激素受体是相关的，所以说我们很自然把它给覆盖，所以说我们就在通过了这个急速阳性的乳腺癌。那么这个随机双盲三期的临床试验我们看到了对于这种带有内脏转移的晚期的阳性激素的这个乳腺癌患者。那么确实联合西达本胺过后，对这种转移的疗效是更为明显。所以说从这个地方就再一次证明了，我们最初发现了这种上批件充值转换，对于这个的诱导作用能够用于实体尤其是上批分化的肿瘤。所以这个基本上是一个比较简洁的描述。我们是怎么样通过最早的一一些一些最初的新的这种科学发现，我们一步一步去探索科学的问题，并由此把临床的需求比如说肿瘤的耐药、肿瘤的转移、肿瘤的免疫逃逸，这种大的科学问题也是最会满足的临床需求。作为我们的一个目标，逐渐把这种桥梁建起来，把它拉到一块儿。最后这么去一个适应的一个适应的去推说基本上是这么一个过程。