那对 ADC 而言的话,从你们的一个药物毕竟涉及到抗体,小分子,然后又涉及到 link 那你们在药物设计上有哪些注意的?能不能举例举个例子来给大家聊一聊。

被抗体小分子ADC
王波 2022-12-13
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陈春麟
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确实 ADC 是比较热,美迪西确实在这个上面做了很多业务,现在已经有 8 个 ADC 是我们评价出来已经获批了,也有两个在美国。这个国内说明这 ADC 包括昨天regeneral的CEO也在,所以确实是很热门。那么这里面确实是非常复杂了,这个 ADC 是涉及到三个方面,抗体,然后这个小分子的药物,然后这个这个中间一个连接。那我们这里面从设计角度来说因为三个方面,抗体怎么选择。抗体实际上你说有选择,也没有多大的选择的余地所以这个你要满足你自己有的,要么说这个比较热门的,大家公认去认定这样的一个抗体。那么配入这个地方小分子药物,那就变化很大。我大概九几年在美国做的话,就是一个一种非常毒素,实际上就是毒素可以说是个个毒素后来演变成说我是抗癌药,要来做携带不是 SN 38 还有任何其他的药这个抗癌药都可以用来携带。所以这个选择相对来说要多一点。不管是ADC也好,然后我们也其他的类似和我们以前跟这个,因为王英博士他们做了,但是了一个 hdc 实际上都是类似的两个中间要有一个连结,那么小分子一般都是直接抗癌药,当然也可以选择剧毒的。现在如果一个阿霉素系列的化合,比如说 pnu15968 这样的一个话非常剧毒。那怎么样把这个剧毒抗癌的呼吸药物能有还当然可以说其他的核心业务目前主要还是抗癌。那么现在到这个癌症的部位,那当然要导弹给药我们当时 80 年代我还在中国的时候,我们当时做这个导弹给药这个确实是那个时候几乎也没怎么抗体对吧,所以导弹给药这个这一个梦想。那么我们这样的一个这个这样的阿霉素这样的系列,画猴剧毒的话包括 SN 38 这样的,看看要怎么携带。那么非常关键的就这个 link, 这个 link 的稳定性还是很重要,包括它需要一些亲水性对吧,因为蛋白质抗体它本来是亲水性的对吧,所以这个怎么样小分子开始的时候第一代的时候就把这个小分子直接就连在抗体上面。那么这样的话其实是长度在各个方面设计的就不那么好,后来也变成有link这样一个逐渐演变, link 也逐渐演变。所以最有意思的地方就是这种 link的选择, link 选择的接口的靶点结合的位置这里面都是很重要,包括你可以裂解的这个把柄,还有不裂解的这样把柄,所以这个 link 是非常重要。那结合的位点可以在比如说是赖氨酸上面还是办公氨酸上面,还是现在做的更多的是这个定点。如果是赖氨酸,一般里面有几十个这样的靶点几十个这个位点可以结合。所以它实际上是这个混合。那么现在大家也在想说,我在抗体上面加了一些小段的氨基酸,然后我把这个药物连接在上面,那那么对于抗体来说一点都没有损害那么这样一次,但是现在证明这样的话相对来说还是没有直接挂到这个抗体上面的这个要好,而且增加了一个这个表达的负担如果你现成的抗体我买回来以后我就进行连接,就可以把它弄好。当然现在是多样化。但是不管怎么说,这个还是要把成药性这个,变成很重要。那么当然了你在临床前的这个评价他们就变成非常非常的复杂,因为涉及到主要是这个 payload 跟抗体,当然这个 link 里面也是需要对吧也需要研究的。你是从药效的实际来说,我们一般来说是平常谈一个话,我不管是小分子也好还是单抗也好,那么单化物也好,那么基本上就是 5 组作为药效,但是作为 ADC 的话一般来说 9 到 10 个组,因为你小分子抗体的都有连接,连 link 都得有实际进去。当然分析方法也是非常复杂,但是不管怎么样设计的时候,反正选择的话还是蛮多的, completion 很多,那么迅速就起到导弹给药,但不管怎么样到体内必须要把这个药输送到特定的这个癌症组织,这个是关键,你不能在血液里面就裂解了,那么就强占很强的毒气主要。所以这个是我们这几年申报这么多成功,就这一点感悟。但具体的话我因为涉及到都是科普的,我就不好好说,但基本上也就这么多这么多那个国内就是成药的,完全都是基本上这个根据自己的公司的特点去做起来。所以我觉得现在确实是 ADC 是非常好,而且药效确实是很贵,还确实很贵。当然这个毒性也要非常的关注,因为如果说你 link 不好的话,在水里面断掉的话,那就很大的东西做了,我就先做这么一点,谢谢。

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