我觉得这是很好的问题，就是那中枢性的疾病这样种类很多，也有不同的分类的方式。一种方式实际上现在的全球的病人差不多是应该是超过，几年前就超过了 10 亿病人。所以我们的病人很多，像抑郁，像焦虑，都是超过近 3 亿人，超过两亿全球的病人的人数。

 

那从分类来讲，一种分类方式，我们还可以把它简单地分为器质性病变和功能性病变。那器质性病变就是我们常在最近大家经常听到的，像我们的退行性疾病，像一些神经性疾病，像一些脑的肿瘤，那这些都是有些物质的基础。最初的时候我们以为功能性的疾病可能物质基础不是很充分。我们最近也发现实际上在精神类疾病，像抑郁，像精神分裂，那我们也发现它像早期也有一些形成可塑性的改变，这也是中则的一个立项的依据之一。那这是一种分类方式。

 

那另外一种分类，我们也可以从它的一些比如说有感染，也有一些孤儿适应症。那我们可能都知道，孤儿适应症总共有大概 7000 多种，有很大一部分实际上是中枢神经方面。那具体细分到精神类疾病，那我们会有像HADHD，像刚才讲到的 anxiety 焦虑抑郁，像精神分裂，像 substance use 也就是说冲印物质或者它的一些无物质的滥用或需要毒品的一些滥用，所以它的还有一些像免疫性的一些疾病，它有很多不同的种类。那整体来讲，目前来看，我们在从药物的研发的角度，我们做的比较好的控制比较好的，相对来讲是精神类的疾病或者共功能性的疾病，像癫痫，抑郁，精神分裂。我们已经都有几十个药，二三十个药在 FDA 批准上市的药物，但是一些药物通常它都会有一些毒副作用，它的效果不是很好。它有耐药的问题，像癫痫抑郁和精神分裂的话都是差不多有 30% 的病人会有耐药的情况。同时这些药物它是通过调节神经低质调节它的兴奋和抑制的平衡，它们都会有一些不同类型的一些毒副作用。那这些方面是目前这类疾病的一个痛点，就是我们怎么来解决它的毒副作用和它的药效。

 

那我们还有一些极端的疾病，像退行性疾病，我们大家都知道说中枢神经难做，那主要是因为像阿斯海默这样的疾病，像其他的退行疾病，像舞蹈症，这些疾病的话目前我们还没有真正的一个好的手段。那实验的话因为我们对他的理解还是比较一个早期的阶段，所以我们的临床实验有些很重大的失败，比如说脑卒中我们也是只有一个真正的，是一个在美国用的，一个ukang的药物。那这些失败的话让大家觉得他的做药的特别难，但是最近的一些进展，像我们也有做，尤其是刚才讲的一些基因疗法的话，我们也有一些很好的进展，像 SMA 就脊髓灰这个这样一个症状，一个疾病的话，我们已经有一些不管是从antisen olegal还是AAV的基因疗法，还是我们现在用了一些小分子的修饰它的一些，改变它的基因表达，我们都已经有了一些很好的场景的进展。

 

那在整个的从玩家来讲，全球目前的一些聚焦点的话就是大药厂过去，因为尤其是阿尔兹海默这些重大的失败的话，大药厂经常是进进出出，2020年的话只有剩了不到 8 家就几家大药厂还在做中枢神经。但是今年，到了今年的话，前两天我们刚刚在做一些统计，就发现大药厂基本上都回到了中枢神经里来。他有的像辉瑞。大家最近可能听到辉瑞刚花了 116 亿美元买了 8 个Biohaven， 因为他们做了一个很好的偏头疼的一个药物，所以他们就觉得这是一个好机会，那BMS也是跟Evotec做了一些很好的合作。也是自己有些管线同时做的，我们自己最欣赏的可能是Abbvie ，他们做了几件有趣的事情。一个是他在对神经可塑性去花了很多钱买了一个公司来做一个跟神经可塑性相关的一个靶点，同时它们更重要的，我们觉得它终止了一个看上去很成功的一期临床，一个叫做α-synuclein，在我们看来就有点像类比anbioy对 AD 这样一个观念的一个抗体。实际上对方他们合作的一个公司一期临床非常成功，但是Abbvie还是把这个项目给终止掉了。所以我们觉得做药的话不可能是所有都成功，所以什么时候去止损，什么时候决定这个项目的科学或者它的数据不能支撑我继续来做的时候，那一定要有这种勇气，因为停掉一个项目是实际上比开一个项目还要困难，所以他们同时做这方面的这些最先进的，或者最具有挑战性的 AD 这方面的一些布局，他们也做一些很有趣的像 PD 方面的布局。

 

帕金森的话实际上是我们在退行性疾病控制的最好的一个症状的，一个方向。但是也有很多问题，我们现在用的adopt 它的多巴胺的一个补充。那它的补充的话，实际上它现在疗效方面的一个连续疗效，有时候还有很大的问题。所以他们用了两个老药，ai dopa 跟 core dopa ，他们做了一个 20 小时的皮下注射，那这样来改善它的一个药效。我们觉得是一个非常了不起的，这样一些看到了未满足临床需求，可以去解决他没满足临床需求的点。这些是大药厂重新回归到中枢神经。

 

那小公司现在全球从 18 年开始大规模的投资，有很多公司都获得了投资，刚才讲到中国也有 30 多家做中枢神经的公司。那目前在阿尔兹海默，去年xxx这个药获批以后，这个抗体获批以后，他这一个非常有争议的一个药物。但他的获批又引进了一些大批大量的资本，大量的一些兴趣来做这方面的一些研究。

 

但是好处现在是，大家已经发现了 armlight 这个作为一个治疗的靶点，可能这个 Python 也不是一个非常好的一个假说。所以大家开始去做一些比如说可塑性神经保护或者其他的一些靶点免疫方面的。因为将来的免疫神经学可能会有一些长远的进展，所以现在是一个非常好的一个时期，就是大家从不同的角度来去关注这个事情。

 

最近还有一些好的进展，就是刚才讲到了精准神经学。精神神经学的进展，尤其是一些计算机方面或者大数据方面。那这些进展加上我们在一些血液或者一些 csf 的一个脑脊液的方面的一些生物标志物，加上让我们影像学，那这些将来的一个长期的纵向的队列的进展，会让我们有可以更精准的来做中枢神经的新药研发。那再另外的技术的开展，像我们的一些基因的疗法RNA，刚才讲到了一些RNA的疗法，让我们将来会有更来去解决更多的问题。尤其现在这种单基因突变的这些孤儿适应症的话，现在有越来越多越来越好的，一些从基因疗法而疗法的一些解决方案。那另外我们实际上在精神类疾病，好多年也没有很大的一些突破的方面，像抑郁。

 

我们现在在国外的话，有好多公司开始通过这种置换物质来解决这种精神类疾病这方面的方向。所以从我们现在的角度来看，我们做中枢神经方面，那他的痛点主要还是在于说我们的机制，我们的靶点，同时我们疾病的医治性，因为目前的临床上主要还是一个临床诊断，所以精准诊断的话还需要一些时间，那就是一个痛点。那另外一个痛点是我们临床上的因为他的临床诊断，所以疾病的一致性非常大。所以这样一来我们实际上好多被比如说 AD ，被界定为 AD 的病人，她有可能不是 AD ，所以这种情况的话就导致了我们做临床上会有好多的一些困惑。那将来的一些突破的话，精准神经学的这方面的突破我们觉得会在他的一致性有找到更好的更多的靶点而来。

好的因为我刚才看到今天朋友里面也有提到这个安全这个PDC的安全性，包括递送的问题，我正好合并在刚才波总的两个问题里面，我合并在一起，做一个解答。

 

第一个，这个PDC也是像 ADC 一样，它的最主要机制的是通过与靶抗原，就肿瘤细胞表面的靶抗原结合，然通过内吞进入内含体，然后再进入溶酶体。在溶酶体组织蛋白酶 B 的作用下，把这个毒素降解下来，在细胞当中就是能够发挥它的抗肿瘤作用，这是一个通常的机理。但是其实包括现在在 ADC 的研究当中，包括在PDC的基础研究当中，其实除了这个机制，包括内吞，还有通过小窝蛋白微胞引，这个就是内吞进肿瘤细胞。另外就是PDC和 ADC 比，相对分子量小，它其实在肿瘤组织当中，它还有部分能够渗透进肿瘤细胞，在这个机制上，所以这个就是PDC怎么进入这个肿瘤细胞。

 

当然最核心的是个靶向性。靶向性就是也就是说刚才波总提到靶向肽如何来设计，其实靶向肽设计最主要要解决三个核心问题。第一个核心问题就是亲和力问题。因为相对来讲我们的这个靶向肽它的分子量只有单抗的，只有抗体的1/50/1/100。所以它相对来讲，它对靶抗原的一个亲和力正常情况下是略弱于抗体。但是现在在 ADC 的研究当中，大家也发觉其实亲和力要合适的大小，而不能过大。比方现在 ADC 的研究当中发觉如果亲和力过大，它会和靶抗源结合产生，就是我们叫BSB， 就Biocidal Structural Barrier，它反而会因为这个结合力太强，滞留在肿瘤细胞外。这一点在临床实验、基础实验当中也都得到了证实。所以就是亲和力要合适。而这一点就是正好是 piptide 的亲和力略低于antibody，但是他和小分子有很强的对靶蛋白的亲和力和特异性。第一个核心是个亲和力。其次就是现在在 ADC 的研究当中，你比方top2 第一个上市的是有没有 medical 的这个 ADC，但是现在第一三共的对top2 的这个 ADC，他的第三期临床已经显示出比较好的一个结果，但是他设计的这个抗体和top2 的亲和力有没有那medical的1%，也就差两个数量级。但是它在临床也显示了一个好的效果，也就是说亲和力一定要合适，针对你相关的靶蛋白以及你所携带的 link 和 payload 那个特性是一个合适大小的选择。

 

第二个，靶向肽作为一个就是肽类，也是这个多肽的一个作用，也就是说它要解决它在血浆当中的稳定性问题。因为我们大家知道在血浆当中有很多紫酶，它对我们的氨基酸链都会进行一个就是降解。所以在这一点上就是靶向肽要合适的，能够把我们的药物输送到我们的组织。所以要解决它的稳定性问题，我待会讲一下有个靶向肽的类型，我会想怎么解决它的稳定性问题。

 

第三点，要解决它的半衰期问题，几乎我们正常的肽类进入血液，它的半衰期都小于半个小时，那小于半个小时它根本不能够递送完成递送药物，它就被肾脏直接排泄掉了。所以延长我们靶向肽的半衰期也是能够使得我们PDC，能够在人体真正发挥作用的一个核心点。所以就是在靶向肽的设计当中，最关键的是亲和力、稳定性以及半衰期的延长。

 

那如何实现这几个目的。所以靶向肽现在这个实现是因为我们正常我们体内有很多天然肽，他正常都是线性的对吧？所以而且早先的PDC，特别是在 2000 年左右研究的PDC都几乎以线性肽来作为靶向肽。但是事实上，从ClinicalTrials上可以很明确的查出那个时机开展的这个PDC研究，几乎ClinicalTrials上的数据已经不再更新。一般认为如果不再更新，我们认为临床基本是停止的。如果我们从机制上讲，线性肽在体内第一是稳定性，第二是半衰期，的确很难解决。当然线性肽也有它的好处，比方它有很好的α螺旋，它进入细胞的速度还是很快的。所以现在靶向肽普遍都已经采用就是环状肽来作为靶向肽的基本的一个组成。所以环肽它相比线性肽来讲，第一他有一个刚性的这个构象，特别是对就是在血浆当中的半衰期的延长有一个很好的作用，包括它和这白蛋白的一个结合这一块。相对来讲，环化肽是现在提高稳定性和延长半衰期一个最有效的方法。但是同样的。环肽对这个肽链另外还要进行一些化学的修饰。比方我们血浆当中那个紫酶，它对很多天然的氨基酸，它是可以降解和代谢的。所以我们可能要用非天然氨基酸替代天然氨基酸，一就是克服这些脂酶对它的代谢。

 

第二点就是话语修饰方面，就是关于侧链的修饰。侧链的修饰核心的成功比方 GIP1几乎都是多肽的一个侧链的修饰，比方脂肪链，在这一块主要是可以调节靶向肽的清水和疏水作用，这个是在成药性方面是一个很关键的一个指标。所以我混起来讲也就是，靶向肽现在主要的采取的技术，一个是把线性肽环化。第二是化学修饰当中，它是把主肽链的天然氨基酸用非天然氨基酸替代，以提高稳定性和延长半衰期。第三点是肽链侧链进行修饰，尤其脂肪链的修饰，这样的话可以调节就是把状态的清水和疏水的比以使我们成药性，包括我们在药动学上能够达到我的设想。另外也正因为解决了稳定性和延长了半衰期，同样也就是说能够提高我们的这个就是PDC的安全性。当然PDC的安全性可能还和 link 和 payload 和你的靶蛋白的这个立体构项都有关系。

我简单跟大家介绍全球PDC 的整个研发情况。总体的进展，如果是我只利用多肽作为主动靶向的带上了其他物质的全部归结为PDC 的话，目前全球只有两个利用多肽为靶向的核素药物获得了审批。当然也有人把 PDC，就是 peptide肽核素叫成 RDC，也就是只有这两个获批的都来自于novadese ，另外就是比方我们现在做的利用多肽偶联细胞毒物质和或者化学药，至今全球还没有获得审批。所以在这个角度，PDC 涉及的用于携带细胞毒物质，其实全球都还在探索当中，所以我也一直在我们团队在鼓励，就是我们现在和全球都是在并步走的，因为就是到时候谁先跑出来还真的不一定。所以目前就是偶联我们的细胞毒物质最快的一个是进入三期，它是对脑胶质瘤，而且它能够 cross BBB，就能够过这个血脑屏障。它是偶联的我们的taxol，就是紫杉醇，这一块已经做到三期，其他所有的PDC 都在一期或在一期进行当中，号称要开始二期的阶段，这个是全球的一个研究状况。所以我们认为PDC 从机制的角度，其实我们国内的企业是有机会的。当然PDC有很多PDC 的难处，它毕竟三个构建的确是很复杂。那这个就是PDC的一个全球的大致的研究状况。

 

第二就是PDC未来有多少种用途，刚才波总你提到了在肿瘤方面，它其实涵盖了肿瘤四个方面，包括这个是我们的通过偶联细胞毒物质在影响肿瘤的代谢，包括在免疫治疗当中，他可以加入免疫刺激剂，可以欧联免疫刺激剂。包括就是基因治疗方面，他也有在探索偶联小核酸。另外在微环境方面，肿瘤微环境方面，其实我们现在偶联化疗药其实有部分已经在胞外机制起作用，这就是在肿瘤的外环境起作用。当然从万物偶联的角度，现在PDC已经有国外的研究，包括临床初步的实验也都在进行。比方在心血管方面，包括比方在这个叫什么，就是刚才周老师周博士提到的CNS方面，比方就是我已经做的一个靶点，它现在的发掘利用多肽 block 靶抗源对FTD有作用。所以从技术的探讨角度，PDC可以应用于就是多个多个临床的多个方面。

 

另外就是现在最热的几个应用场景。第一，我就觉得是，它将改善我们一线化疗药的临床的效应和改善副作用。在这一点也充分显示了这个叫什么作为peptide的这个功能性靶向，对未来这个化疗要进一步就是扩展它的用途，增加它的安全性方面，将有很大的一个应用场景。因为从市场的角度，我始终还是一个坚持，就是在全球的任何国家的临床指导肿瘤指南当中，我们化疗药还是始终是大多数肿瘤的一线用药，我想也是市场用量最广的。所以如果能够改善我们化疗药杀敌一千自残八百的这个局面，将是PDC 一个很好的个应用场景。

 

第二个好的应用场景，也就是说peptide就是多肽偶联这个小核酸，偶联寡和苷酸。是世界上这两个最领先的企业，aledam和 genius 现在都在探讨利用多肽的靶向来解决我们基因治疗的递送问题。所以这一段场景是借助于就是小核酸可以成为这个新的更广泛的个用途。应该讲peptide可能能在当中成为某些领路人或者导航人。所以这个是我简单讲一下总体的进展，包括应用的方面和现在应用场景最热的几块研究领域。

因为临床方案也不能讲太多细节，我就讲一般的原则吧。我们在临床前的时候就已经在做这方面考量，因为在康复疗法里面的话，除了大分子它批准的像xiudu单抗是可以当药的，它的联合方式会有个PM自己掌控。那么小分子一般都是用联合疗法，康和通联合化疗，康和通联合内分泌，针对不同类型的乳腺癌病人，或者针对不同类型的hetongyajun的，像乳腺癌，肺癌，胃癌等等。那么一般情况下当一个药，如果是在他所中间的肿瘤，那么其他的一些独立的驱动因素的时候呢，这个时候联合用药就了基础。所以我们一般会在临床前，会做联合医药的一些测试，尤其现在PDS模型又比较方便，所以在临床前的药效学里，已经从我们的药和你要将要联合的那个药，都从机制上它有一定的系统性。然它的药代上有比较好的一个相容性，在毒性上也有好的相容性，也就是指它的毒性不会叠加。所以在刚才提到的药效上一定会有作用，那么有了这个基础，那么在临床爬坡以后的话，这会显示不断地流动和不同的联合医药方案，再爬一个稍微不那么密集的坡，找到一个最佳的一个联合解决方案，一般都是这么个这么去考量。

自身免疫性异常综合症我的理解就是一句话，人体的免疫体系应对内演性和外演性的刺激，这就是一个自身免疫性异常综合症。比如它的刺激部位和应答部分，在以皮肤作为主要的临床观察，就会有比如银屑病，推进皮炎还有皮肤病的一些症状，这些都是自勉异常综合症。比如说还有在消化道里，像匮竭，也都是因为人体的某些特殊的器官承受到了内演性和外演性的刺激的时候，是诱导的过敏敏应答，那么对人体自身的伤害，这就是自勉异常综合症。这个是我自己理解的定义，因为我不是医学背景的。

 

银屑病就是人的免疫应答在那个皮肤病有了异常，就引起了一些真皮或者是表皮的一些异常。像树突状细胞，角质化细胞这些。那么它在孤独免疫当中，承受了很多像肿瘤坏死因子，白介素723等等这些的孤独的表达，来轻视了正常的皮肤细胞引起的病变。所以一般的治疗方案都是怎么样去控制它这个固定的应答，有综合性的去调控和这个疾病相关的炎症因子，目前来说是比较成功的一个新药研发方向。那么包括早期从中药里得到的雷公藤制剂，像唐皮质激素，这些都是纯粹的一个免疫制剂。再就是像大分子疗法，修美乐，像wujin单抗，不管是T5单抗还是白介素单抗的，它对那个银屑病都有不错的疗效。那么当然现在的话，那个在小分子的调控的领域啊，像JAK1，恒瑞也在做，像PD4的话呢，它本身也可以调控下游的和银屑病一些相关的因子。刚才提到的一些像肿瘤坏死因子，白介素family等等。总体来说，目前想要应对自勉异常综合症已经有比较多的手段了。刚刚提到的各种类型的因子可以形成那个它的症状是吧，这就是我们把小分子作为控制手段，在炎症因子产生的一些源头或者中间，用这些东西调控，都得到不错的药效。整体来说，自勉已经到了爆发期的黄金时代。