那我从我们服务的角度来说，我们也参与整个新药的研发。反正就这么多靶点，不到大概 600 左右的靶点大家在做。那么怎么做差异化，那么这个是很重要。我平常做了一些报告，我说一个药物它的特性大概有 20 个左右的参数来决定对吧。那么不管是在分子水平，IC50 到细胞水平的IC50 到这个体外的 ADB 对吧，到体内的 dnpk 到药效安瓶，然后延伸出来的一些参数我认为任何一个参数的改进都是可以作为一个很重要的体现，差异化也好。但在 follow 连上说的 ddp 4抑制剂 ，我们帮助这个 sense 太多，带来看它已经进入三期，也就ddp4抑制剂那你这个这么多年应该没得做，但是他找出一个药物，他在体内的一个伴随非常强，但是在我们的动物实验研究室来做。很惨，后来证明在人上面很惨。这就是差异化对不对？那你不要每个每天都去吃，可能一个几天吃一次，还可以，更多的是吃一次。那么这个这个所以你说你自己能够寻找靶点，我们现在中国的技术研究这么薄弱对吧，现在还没有提升，能够自己找出靶点所以我们只能是 follow 那我们可能差异化就可以了。但是从设计角度来说的话，我们最近帮助了一些客户，比如几个靶点我们做的挺好，包括最近我们也做了alk抑制剂，是从第四代药物的这个这个alk抑制剂来进行改造。那么大家不外乎这么做，美国也是这么做，也不是说自己都有自己的靶点。但是这个设计的时候，从我们角度来讲要考虑几个。那么我记得最清楚，我们05年我们在上海获得了上海市的一个平台，叫蛋白质经济学，这个就是我们卢博士的专业，我们建立这样的一个平台作为结构生物学的业务设计方面，那个时候中国的上海的同步辐射，汪环的同步辐射还没有建立起来，我又收住自己又到芝加哥的阿广实验室对吧。包括那个都过去收数据，包括到这个韩国去收数据。但是现在我们上海同步辐射就没好，09年才建立的。这个是上海的一个名片。那么从实际来说不会基于结构的这个设计，当然了还是配合自己的经验，现在如果是实现有经验人自己设计。当然这个结构深入学这是一个基础。当然现在AI ，那么我觉得有几点要考虑。

第一，这可操作性什么意思呢？我以前在 mini 说的一个 special tech ，但是也是用 structure biology ，那个时候设计btk抑制剂，那个我们文章也发表，但是设计出来的药物挺难合成。那没办法，所以后来化学家就放弃了，我就自己设计，但是设计完以后我们进这个构效关系的研究，后来要结构生物学来模拟这个就挺好的，所以这个可操作性也是很重要。我们最近也碰到我们客户委托我们做用 AI 来设计，我觉得合成起来也挺难的，他就不考虑这个合成的难易这个第一件事情。第二件就是多样性对吧。那一般来说我们比如说跟定用式的合作。那好我们定用式是从 FG 的话，比如说从诺华的母核上面去改造。那美的系这边，通过飞瑞的改造，这个是一个多机构，多样性有两层意思，一个说在不同的画风层面进行改造，你不要到时候做了实力又回过来。那么另外一个就是同样一个母核层面不同的部位去改造。所以这个是多样性角度来说要去考虑，如果是在一个点位上面进行改造，玩专利被覆盖的几率会比较大，所以多样性这是第二个要考虑的。

当然了你做好以后成药性要系统研究，那么等会可能我们要讨论包括转引体，因为专利是很重要，因为你一个药花好没有专利，那这很头疼的。所以我们一般来说我们设计好了以后，然后也再简单去寻找一些专利不要到这做这个半天，那么被专利被覆盖，我们就碰到这个问题对吧，我们碰到一个我们前段时间我们做了专利，卖我们中国的头脑，一看大家仔细一，所以就很头疼。当然有些东西不知道，因为已经人家也在做，大家都在做，那么大家想法是一致，所以我觉得重点就这几个方面，一个是可操作性、多样性专利性这样的角度。当然成药性是一个很重要的一个我认为二十几个参数，只有一个还有两个变化就好了，大家知道海创药业对吧，这个氘代我昨天在波士顿参加 CEO 会议，上面碰到氘代的鼻祖来的同事谈他在氢变成氘以后关键是什么地方药物代谢大部分是药物代谢行为变化，比如那个点位如果经常被代谢了，我变成氘代以后，它的代谢就慢。而最终说要带动力学参数变化就是在体内的滞留时间长了那么这样就是一个好药。所以这个也就是所谓的差异化，就是这么多把点根据自己大胆去做，我也经常说就是 bdk 我 96 年 97 年就发表文章写记忆结构生物学的。 bdk抑制剂的设计你看看。那么那你说是老靶点百济神州，健华还不是靠这个 bdk抑制剂做上市公司。当然了，如果说有自己更专业的靶点那当然干去，所以我就补充这一点，谢谢。

我刚刚看这上面有问题，我天天看到也 OK 也位朋友问这个核药怎么看？ OK 对吧，因为可能大家也知道，说其实很容易的话，在差不多三四年前，我们在天津也有对核药也有个布局，我认为这个是一个比 specialty 的东西对吧，说它的门槛也比较高，做出来它人群虽然比较小的话，它在这个市场上它还是有它的位置。说这个说你可能你竞争比较少，市场也相对比较好。它难点难在什么你核数的来源对吧，这个核药可要的使用它是要限制的， OK 所以我刚刚也谈到在慢病里面的这个步骤，我看看我标了一下子有个朋友问这个银翘病能不能治愈，他肯定不能治愈的，因为这是个滋生免疫疾病，所以因为我可以告诉这位朋友这个要因为这个像不管是白介素十几这个抗体，还是这个白介素 s3p19g 抗体的都非常安全，而且他要长期使用。所以也有一些可小这个口服的小分子对吧，也可以根据自己的情况我想这个还是有很多事情我们可以去做。 OK 我先讲到这。

这个是很好的问题，ok。我想就是不管是恒瑞也好还是其他公司对吧，我们做药慢慢的就是一步一步做。 OK 一说从把团队核心要打造起来，然后借助于国内的这个 CRO 也好对吧，我们幸亏国内有很多这个像美迪西对不对？药明康德的这些心里的 CRO 我实际上他也帮助了中国的很多企业做创新。也 OK 那在过去比如说五年十年前做的这所谓的创新药它只是一个这初级阶段的一种创新。像我们这种对一个成熟的大企业，中国成熟的大企业做的。我看了一下，基本上都是做过去国外已经上市或者即将上市的这些靶点，因为比较保险，当初做这个这种选择的这个初衷是因为国外的药中国上市的话，它与海外上市的它有个时间差。所以在这个时间差的话，你还可以让中国的患者用上这个这些这些新靶点的药。 OK 那像鲁博士他们回来一开始他就做的是全新的靶点，因为他们创业不一样，如果你自己是一个从头开始的话，他这个出发点也不太一样。那么今天的话因为形势也变了，我在很多场合也讲了，实际上说我们也不是说是我所谓的这个真正意义上的分析，至少大部分企业是做，这大家都强做在第一方阵对吧，比如说前三名前五名，这个实际上有的时候要跟国外的大企业在对标，因为现在的话实际上中国所有企业都面临的同样一个问题，他要跟这个各位 multinational 大公司在中国进行一个直线的对争。竞争，因为他们的药的话在中国上市的时间也非常快。所以说如果你在这个要上市比较晚的话，那你占有的这个市场的份额的话可能也会比较小。OK 所以说那中国企业怎么办？一个说靶点前移那对吧，我认为说靶点前移说所谓的 FaaS 包装。 OK 对吧，这个是必须要做的。那faas完以 by defindefinition 你究竟是什么样的紧跟得紧。那说也许人家在一期我在没有看到这个给你印证的时刻，那你就要准备做这些靶点，在开始做这些靶点，这样子你跟这个别人差的话，也就是差两年最多两年。但大家也知道，我们重要的说这个世界上也不是因为你第一个做靶点，你是第一个上市。这个这这种例子太多了，比如说我 genovia OK 对吧。默沙东的这个 DPU 一直他肯定不是全世界第一个做的。 OK 第一个做的是 BMS 或者是诺华对吧，但是它是第一个上市。所以这个差不多 genovia general 差不多 60 亿美金的这个市场就是归这个什么默沙东其他后面不管怎么样，你做的话只是一个什么，可能你就在这个意义或者是更少的一个位置。所以说你要不要害怕，我认为你可以做个这竞争，那竞另外的话能说这靶点也不是不可以做，那大家都知道你怎么能做出一个差异化出来，那说也并不是所有靶点都能做出差异化。同样的，我刚才讲的就是这个 dpp 4抑制剂对吧，你看很难做出差异化，因为你是跟 dpp4抑制这个酶你最多也就是 100% 的抑制。你对吧？无非就是什么 5 毫克是 50 毫克 100 毫克。如果这个化合物本身就很安全的话，所以你就不太可能做出这个什么差异化。我经常用一个例子，比如说他丁这一类的药对吧，每个他丁有这个 usecal nip tool。每个药都是什么很大的几十个亿美金的市场。第一他本身这个人群大。第二他本身会每个药出现在他这样这个你要能力的话他更强。所以说我我认为其实这种那当然还有很多很多可以做出差异化的靶点。我想中国这个的科学家也很聪明，能做这是一个方面布局，就是做更前沿的东西faas对吧，做有差异化的东西还要找来，我认为来做一些力气的东西，就是别人不太愿意去做或者没看到的一些东西，或者即使就是一个很出色的靶点的话，你能把它做得很好，也就临床上一个需求，我认为这个也是大家值得去做的。我认为每一个企业每个公司的话要根据他自己的这个什么能力和这个他这个对市场做一些自己的这个这个布局我想肯定恒瑞还在不断学习。 OK 我想其他公司可能也在想去理解这个过程，没有一个肯定没有的。我认为说我们还是要每个人每个公司应当有自己的一条路。

这是一个很重要的问题，大概去年有一家美国的公司，它的病人打了几个，剂量非常大，大概是15次方以上的，后来出现了两个病人死亡的事件。这给基因治疗的领域泼了一盘冷水，所以这是非常重要的一个问题。你的AAV的载体牵扯到你选择的生产系统和纯化工艺。

那首先，我们看几个系统，目前来说，我们主要的知道有三大系统，用杆状病毒生产的、用三质粒生产的、还有用这个单纯疱疹病毒生产的。从活性上比较来说，这个昆虫的系统应该是没有问题，三个系统比较，现在有些数据表示用杆状感染病毒的话，它包装外缘的污染的dna会相对少一点。我们也有自己测试过，把三质粒系统生长出来的AAV载体和杆状病毒生长出来进行过比较，然后如果这个next generation sequencing来测定里面目的的基因有多少，污染的有多少。那用杆状病毒生产的话，相对是要少一些。特别有一种污染物我们叫做RC AAV，它是一个经过非同源的重组，形成一个有点像野生型AAV的副产品。这个在三质粒这个系统的比例非常高，可能有一个百分点，甚至我前两天查了那个文章，现在还达到有10到20个百分点。FDA或者是中国的药监局可能不喜欢，所以一定要有一个手段撤这个。

从这个方面来说就是说杆状病毒系统有它的优越性，因为像这种RC AAV，它是测不到under detectable。我在思考这个问题的时候，有这样的看法，就是说三质粒因为它是裸露的dna三个混在一起，然后放到细胞里面去，可能比较容易受到这种细胞里面的重组酶等等的影响。因为dna马上就跟这个酶结合在一起，虽然有时候是非同源的，但它们还可以形成一种比较低概率的重组，但是也会产生这种。把这个rap cap跟有ITR这个质粒的把重组起来，所以新增的概率比较比较高，形成这个RC AAV的概率比较高。

那杆状病毒这个系统的话，它是病毒颗粒的形状进去，一个是rap cap另外一个是xxx，两个病毒颗粒都有蛋白质病毒这种外壳的包裹。所以从这点上来说，他们要走在一起形成一种不对称的这种重组的话概率就低很多。所以我认为是因为这一种情况，对于杆状病毒来说，污染的人少很多。

总的来说，生产系统中某些系统会污染会低一点，某些可能会高一点。但这个还不是主要的原因，这是其中一部分的原因，下一步的话就是你的纯化工艺，这个非常重要。那你的纯化工艺要选择一个好的成熟的工艺，能够把除了AAV以外的其他细胞的杂的蛋白，或者说把 genametic dna把它清除掉，你不需要的这种蛋白质会把它给带到人体里面去，这样的可以降低风险，也可以降低人体的免疫反应。

 

针对AAV的这两个生产体系的话，我们都有无血清的悬浮的这个培养基，并且都是没有动物源成分的。所以就是符合药监系统的要求。另外的话，就是我们这个培养基可以提供很好的293细胞或者是昆虫细胞的生长，以及AAV的生产。AAV的话，我们也帮助不同的生产企业或研发企业，做了不同的血清型。然后针对这个AAV的话，它的生产效率都有比较好的提高。

陈教授还有董总和吴总他们用的昆虫细胞的表达系统的感染病毒表达系统的话呢，是为这个AAV的生产开了一条大路。从某种程度上来讲的话，就是我们看到的，是比293细胞来生产的是有挺大的优势的。因为昆虫细胞是很容易就做成悬浮生产，然后是那个高密度的培养，AAV的产量也很高。因为它的这个就是利用杆状病毒来感染这个细胞，然后把AAV扩增所需要的这些基因，以及它的里边的包裹基因，都递送到细胞里，它的效率非常高。比起这个293细胞的话，293细胞需要用到这个转染的系统，他需要的质粒还有转染试剂的量非常大，然后成本的话也很高。

另外的话，传染过程对细胞还是还是有挺大的伤害的，所以从这个角度上来讲的话，昆虫细胞还是有挺独特的优势。