好的，波总，我非常佩服你的记忆。那次我记得在贝特的双流，你们过来的时候带了几十位朋友，我觉得那次交流非常愉快。但是我没想到我在那次会上简讲了一点点 bdk 的数据，你现在都还记得。确实我们当时在贝特，应该贝特第一个创新药就是第一代的，就是做一个可能更好的 PK 抑制剂。当时我们做了在药明康德做了几次数据对比，当时是把这个伊布替尼、泽布替尼都放在了里面，然后做了头对头对比。我记得很清楚，大概我们的剂量大概是伊布替尼大概 1/20 左右，给它起到一样的效果，是泽布替尼的 1/5 左右的剂量，给它起到一样的效果。那个是第一代 bdk 抑制剂。那么为什么我们成立海博为之后，过了好多年我们还在做 bdk 抑制剂，这个可能就是很多投资人都会问我有什么意义。然后你刚才也问到，其实我们跟第一代是完全不一样，大家知道其实耐药是肿瘤里面非常大的一个问题。是个典型的一代，二代，三代，四代，现在做第四代了。那么 bdk 其实是一样的，它也会使用之后它也会耐药。

 

虽说 bitable 为代表的第一代 bdk 之际，统计的方式给 bbk 去结合，后来长期的结合，长期的长刺激的就比较强的刺激人体产生一个反的结合，那么这个时候也 ksg 用过 14 迈特加层的方式，就不可能再给它结合，这个它的活性就会降低非常多。虽说第一代 bdk 抑制剂用久之后它会产生耐药的，那么耐药的主要位点在481突变。

 

那么针对这个突变，曾经世界上有两个公司做到了二期临床，一个是larkson的365，另外一个是 archlow 的531。而这两个都在二期的时候卖给了两家大的公司。这发生在 19 年，当时是礼来把larkson这家公司买了，它的一个非常重要的财产就是larkson的 305 这个第三代 bdk 抑制剂，而默沙东买了 archlow 的531，这个也是一个第三代 bdk 抑制剂，当时大概也是只有刚刚进入二期，那么当时的交易价格都是 20 亿美元以上。

 

所以说就是市场对这款第三代bdk 抑制剂其实是非常看好的，因为默沙东和礼来其实他们的 science 都是非常强的，他们愿意去选这个靶点去做的话，就是我们觉得给他们一样的看法，这个靶点其实是很有开发价值的，针对这种可逆的可耐药的这个bdk 抑制剂。那么我们自己因为在这个领域有深耕，在第一代就很了解这个竞争状况。那么所以说我们在第三代上跟进就会比较快。那么比较幸运的是，我们在最后筛选的化合物现在在已经进入临床，至少在临床前的数据里面，我们给 531 给305都做了很多头对头的对比。不管是 invirtual 的 AC 还是 enviable 的 AC 或者药代或者其他安全性的筛选，我们都做了一些头对头的对比。

 

那么至少在目前看来，在前面的一些对头对比里面，在临床前是比他们有多多少少有优势，有些优势是非常显著的，有些优势是不一定的，就是但是我们认为它有机会给前面两家做出一个差异化的临床效果。我举个例子，我们发现我们的化合物对有一个特殊的就是淋巴细胞亚型，它有特别好的一个抑制作用。而一代的 bdk 抑制剂比如说伊布替尼，包括我们第三代的305对这个类细胞其实效果都不好。然后在临床上也发现这类亚型的淋巴瘤患者，它的整个效果也是非常差的。

 

而针对这一款，其实我们这个化合物在药效模型里面体现出了非常大的优势，其实这就是寻找临床上的一个差异化。那么我们不管给第一代还是现在第三代的 bdk抑制剂，都可能会找出这个差异化，再加上大家都非常看重的 481突变，那么我们这个化合物就有两个地方，它其实是有给市场上现在有的 bdk抑制剂是不一样的，从作用机制上它不一样。另外一个就是我们对有些细胞亚型它有特别的抑制作用。所以在这个时候我们做这个bdk抑制剂，它的情况在临床上就可能表现差异化。而这正是为什么我们愿意做第三代 bdk抑制剂，因为这有仍然有巨大的临床需求。

 

还有一点特别重要的就是，我们这个化合物它安全窗非常高，有 50 倍以上。那么对肿瘤是远远，就是远远高于一般肿瘤的一个需求。同时因为这个安全高的安全仓，我们认为它在慢性病领域，特别是最近发掘的就是发现 bdk 抑制剂在红斑狼疮或者系统性红斑狼疮这个领域已经在二期都做到了比较有效的一个结果。但是现在做红斑狼疮的基本上全部是第一代 bdk抑制剂，也就是说针对这类药物，它现在有二期临床，而且数据还不错，就是效果各方面都还不错。那么对第三代 bdk抑制剂，目前我们还看到的这方面的就是进入这个领域的还比较少，我觉得我们可能是个机会。

 

还有一个恒瑞用第一代 bdk抑制剂做了膜性肾病这个领域，其实膜性肾病在中国这个患者是上千万，这个是非常巨大的一个市场，也没有现在临床好药。那么有可能 btk 抑制剂可能会是成为一个就是对这个领域也会有效的。因为现在发现一些biomark 可能对这个相关虽说bdk 抑制剂在膜性肾病这个领域的应用也可能是个机会。而我们这个化合物又有很高的安全窗，而且对膜性肾病是个慢性病，它是长期使用，需要用药的。那么这种不可逆的来说，有可能长期使用耐药的机会比较大。而我们这种可逆的相对而言它可能它的产生耐药的机会就会少一些。所以说我们认为在慢性病领域，其实第三代bdk 抑制剂也是大有作为的。所以这块对我们来说，为什么我们现在觉得可能是一个机会。这也是为什么就是我们首先熟悉这个领域，那么这个熟悉领域深耕之后，对它了解之后，就可能会找出差异化的一个布局。这就是我们为什么波总问我六七年前你就在做这个，现在为什么还在做？其实我们做的给六七年前做的差异已经非常大。

这个首先透脑这块刚才已经提到，其实血脑屏障的保护，我觉得一直对药物的设计是个难点。但是其实我们已经总结了很多就是大家比较认可的观点怎样来透过血脑屏障。一个是它的就是亲知性要比较强。另外一个它要这个整个的分子量会比较小一点。还有一个就是它的质子供体要少一点，其实整个氢键形成也要少一点。还有一个就是他要比较刚性一点。

 

还有一些就是比较重要的一些可能就是从分子设计，我们应该说这个几个方向大家都是知道的，但是有可能通过你自己的摸索，你会发现一些可能特殊的关联团有可能会增强你这个血脑屏障的透过。因为血脑屏障的透过它有几种方式，一个大部分的小分子都是通过这种被动渗透型的方式来进入脑组织后，另外一个就是专门的转运体，那么就是它存在一个转运体，把一些营养物质就是转运到脑里面去，同时还有外排，通过外排的方式能够把一些产生的代谢物产生的一些毒素这些外排出来。这个方面从这个机制上你去考虑的话，你可能会利用这些机制。有可能比如说你很多话我之所以不能通过。可能就是 PGP 的一个底部，那么怎样来改变它成为不是它的底物，或者就骗它变成一个回转运进去的，类似于营养物质，其他类似于像核酸这类东西，这样也可以骗过它也可能可以透过进去。就是从这个方面我们可能发现了一些特殊观的官能团，有可能可以欺骗这个血脑屏障。那这个是我们可能找到了一些no how，那么这个就可能在传统基础上增加了一些我们在这个方面的一些探索。这个是一个。

 

刚才波总提到一个，其实从小分子设计方面，应该是主流，应该目前为止都是主流。但是另外一个你刚才提到就是制剂这一块，其实真的是慢慢的，就是我们也在发现，因为既然我们打造了这个透脑平台，那我们就除了设计方面。那么在制剂方面，其实这个来源于一些大公司的一些需求。因为我们有些公司知道我们有这个透脑平台之后，其实能找到我们就是从设计方面给我们探讨。另外他们还希望他们有的化合物已经有了的化合物能不能帮他透脑。那么这个时候就需要用制剂的方式去做这个事情。那么制剂方式其实现在就是我们这一块是刚刚开始做，那在这一块上其实还不是，应该说是还很不成熟，我们只是知道一些。我举个例子，就是比如说神经类的一些细胞表面，它一些受体可能是一些特殊的受体。那么你能够找到这些特殊受体，设计一些给它能够结合的这种抗体或者这种配体，能够把你这样的话也可以把你的话后带进去，就是包吞进去。这个是目前制剂上可能用的比较多的，包括一些可能现在世界上已经有几个药进入临床。还有一个就是有些记忆神经的这种病毒，它其实也是会进脑的，它进脑的话你如果能够利用好的话，也可能用它把一些东西带进去。但这个方面我是觉得风险还是比较大。还有一个就是通过类似于脂质体，还有一些围巾这一类的，它也可以就是靶向的可能把一些化合物带进这个老组织。还有一个就是大家你们前几天刚刚直播的外泌体，这个可能也是一个类似于就是给这种脂质体或者这种围巾比较类似的方式来带进去。所以说在这块上，在制剂方面我们刚刚开始做探索，我们既然把这个平台建起来了，我们就想不仅从小分子的设计，同时也从这种制剂方面能够产生一些想法，能够就是帮助更多的公司，一起来开发这种头脑的药物，这个可能是我们大概在这方面的一个布局和考量。

对这个来讲的话也是跟今天的主题相扣题的，就是说我们的如何做出我们的差异化。前面我们已经介绍了从机理上来讲的话，对于这种呼吸道传播的疾病，除了先天免疫，我们姑且不提。那么其他的三重机制必须是要有的，也就是说体液免疫、细胞免疫和黏膜免疫。而因此的话呢我们是要通过一个特殊的给药方式，那么能够有效地激活黏膜免疫，通过这种方式来达到一个很好的效果。

 

那么刚才实际上没有提到，就说是在这个新冠发生的这么两年多的时间里面，实际上也已经有了大量的一些文献报道。其中也包括就说有一些人的话，他这个体内你是测不出抗体的。但是同样是作为一个新冠病的那个密接者。那么有的人是啥事都没有，你测他体内的核酸什么各个方面什么都是没有的。实际上这样的人体内的话你是能够测出很强的 T 细胞免疫的。所以就提示我们，我们做的这个平台来讲的话，一定要有很好的 T 细胞免疫。

 

那么什么样的技术平台中间有好的T细胞免疫呢？这个实际上来讲的话就是说一个是m-RNA，一个就是腺病毒载体类的，特别是像腺病毒载体类的，因为它这个外源的一些这个核酸物质进来以后的话，我们体内的会把它视同为一个非常强烈的一个益原物质，那么会引起非常强烈的一些这个免疫反应。所以说在这个方面来讲的话，这个细胞免疫就会比较强，换句话说了，它叫做自带佐剂效应。那么如果说我们仅仅是用蛋白什么之类的话，那么它相对来说引起的细胞免疫这方面就不够强烈，那么你就必须要用一个很好的一些佐剂来激发这个机器化免疫这方面的一个工作。

 

那么回到您的这个问题来讲的话就说，我们博沃现在所做的实际上是两个思路，一个是通过特殊的给到方式能够激活强大的黏膜免疫。原因在这方面，我们无论是从这个小动物，还是像这个猴子实验NHP，这方面的一些实验的话，已经给了我们非常强烈信心。而且的话，去年世界卫生组织还专门为我们这家公司的这一个品种专门开了一场专场的这个网上一个路演会，这在世界卫生组的历史上是没有过的。为了一个企业的品种，专门去做一个推荐。那么也正是因为这一点的话，就是为我们这个产品，就是在很多国家来开展这个临床研究来奠定了一个良好的基础。现在来说的话，就是我们也在争取能够进入更多的一些这个国家的临床研究以后的话，能够很好地解决这个疫苗的一个可及性的问题。

 

并且来讲的话，通过这么一个非注射的这么一个给药途径，也能够很好地提高这个疫苗的一个依从性，能够让大家这个怕打针的不愿打针的人的话，也能够比较好的去接受这个疫苗。同时的话我们这种给药方式的话也不用专门的医护人员去操作，实际上来讲的话，我们千家万户都会有可能能用得上。另外我们也专门的做了这个制剂方面的一些优化，希望将来我们的疫苗不需要冷链，就能够得到很好的一个应用。那么特别是对于一些老厝边穷地区和一些这个欠发达的国家，他们这边如果说是这个供电供水这些方面都得不到一个保障的，你不能说这样国家的人就不能够用疫苗了。所以说对于我们这样的一些这个差异化的这么一些设置的品种来讲的话，就应该说是非常的受到一些关注和欢迎。那么另外的一个思路的话，我们就是说尽量去开发一个广谱疫苗。所谓广谱疫苗，就是按照这个复旦大学的这个江世国院士的一个语言，叫做以不变应万变。另外也就是说病毒在变，我的疫苗这个东西不变，这样的话就能够很好的。我们叫做以疫苗防千病。我们用同样一种疫苗，不管这个病毒如何去变异，我们都能够防得住它。这样的话也是就能够成为一个终极解决方案，就是避免我们将来的一直出现这么一个被动的跟着病毒去赛跑，又跑不过它的这么一个很尴尬的局面，就能够得到一个根本性的一个改变。在这个方面来讲的话，明天的这个疫苗专场，我们专门有一位讲者会有关广谱疫苗应该如何设计，它应该是如何去实施，那么这方面也会有一个想细的报告，这方面明天大家也可以参与来听一听。

 

这个问题也是比较挑战性的。确实，就是作为新冠病毒这个SARS-Cov-2来讲的话，它是个单列的RNA病毒，它天然的就会有变异这么一个特点。所以就是从最开始武汉这边发现有这么一个病毒之后的话，我们也知道在全世界经历了很多一些大的一些变异。那么被卫生组织列入叫做VOC，除此以外的话，还有一些VOI，比较著名的就是α、β、γ、δ，包括现在的ο，就哪怕是奥密克戎来讲的话，也经历了从BA.1的到BA.2到后来的BA.2.12.1现在比较火的那是BA.4 BA.5。那么通过这么一系列变异来讲的话，应该说它主要是在一些这个RBD 什么这些区域来讲的话是一些高度可变的。那么它就是每一次重大的一个变异，就会导致我们原来所开发的这个疫苗所导致的这么一种保护力的话，有了很大一个折扣，就会出现了大量的一些免疫逃逸，同时也会带来很多的这么一些叫做无症状感染者的一个出现。

 

那么也是这么一个场景之下，我们也知道就是说被迫有一些这种物理的一些隔离的一些措施，还不得不采取，这是一个基本的情况。那么通过前期的这一些疫苗的这个表现，我们也可以大概的也有很多很多的一些这个文章数据，大概也都已经公布了。那么大致上来讲的话，这个确实是跟这个疫苗本身的技术含量是直接相关的。那么有一些疫苗通常来说的话，当然所有的疫苗就是新冠的方面而言的话，都会引起抗体，而这种抗体的话它的这种持久力这个方面还是有所不同的。那么除此以外的话，有一些技术平台比如说是像这个第三代疫苗技术里边的m-RNA或者说是腺病毒载体类的，它还能够激发比较好的这种细胞免疫。

 

也就是说我们这个科普一下的话，或者说我们复习一下。我们的免疫系统实际上包括了四重机制。针对新冠而言的话，那么一方面就说我们有一个先天免疫或者叫做天然免疫，这一方面的话，给我们构筑了这个第一道防线。那么除此以外的话，就是作为新冠来说的话，我们也知道他它是通过呼吸道进行传播的。也就说我们呼吸道表面这边如果说我们有一个黏膜给它，实际上也能够起到一个非常大的一个作用。非常巧。

今天早上那个有一篇文章是耶鲁大学的一个日一的教授，叫做这个严奇教授。那么他这边也提出来一个类似的机理，就是说我们还是要有效地激发灵活免疫，来抗拒这个新冠病毒的一个传播和感染。那么当病毒如果说我们这个先天免疫和我们的黏膜免疫都没有得到有效的一个防御的情况之下，对于那些漏网分子，那么进入我们体内以后，那么我们在指望我们的其他的两个机理。那么一个就是体液免疫，就是大家俗称的抗体，这个主要就是以我们血液中间的 IGG 来起作用。那么还有一个就是细胞免疫。那么这个细胞免疫我们也知道，特别是这个CD8的这个 T 细胞，它能够去有效地杀灭，那么已经被病毒感染了这么一些细胞，这样的话能够避免病毒的进一步的传播。

 

所以就是说如果说我们的一个疫苗，你要让它起到一个好的作用。那么最好来讲的话，先天免疫不说了，这个是我们生下来自带的，那么就说是其他的三种机制，黏膜免疫、体验免疫和细胞免疫。那么最好是这三种功效都有的这样的疫苗。那么如果说你只有这个体液免疫和细胞免疫，相对来说的话，你就相当于我们说一个国家，你的国境线上没有边防军，那么在敌人长驱直入到了你的国土的腹地的以后，你再开始与敌人进行搏斗，这个时候效果肯定是有问题的。所以说边防军是必须要有的，也就是黏膜免疫我们认为是必备的。那么如果说我们如果说是在敌人已经进入我们国土以后，如果说我们只有这个地面部队，没有空军，没有其他的一些部队的话，应该说这个仗打起来也是很憋屈的。

 

所以说这个地方也是要呼吁一下，我们在讨论一个疫苗时候不能只看抗体，抗体只是一个维度，我们要用三维的立体的一个观点来考虑这个问题。那么特别来说，也有人做了研究，包括在这个最原始的新冠病毒发生以后，我们知道在武汉有第一批新冠的病人。那么在随着后续现在已经到了奥密克戎的时代了。那么现在这样的一个场景之下，实际上来就说现在的一些奥密克戎的这个病人，你去抽他的这个血液，然后来做一个这个分型以后，你会发现它的这个跟 T 细胞有关的这种免疫有 80% 以上的是不变的，也就说 T 细胞的免疫它是一个非常保守的，是一个可依赖的这么一个机理。同时的话我们知道 T 细胞免疫的相对来讲它的这个持久力会更强。

 

不像抗体的话，这个无论是哪个技术平台的抗体，隔几个月以后，抗体的低度就会有一个大幅的下降，甚至于说我们讨论了哪个疫苗，它分别的这个对于新冠病毒这个保护力水平，大家也可以关注一下这些文章里面所提到的具体的时间。通常来说，打了疫苗以后，完成了全程接种以后，两个星期我对于这个新冠病毒的感染的保护率能够达到百分之多少，他只敢说有两个星期，那么一个月左右的保护率是多少？三个月的保护率多少、六个月的保护率多少？这些数据如果说我们去看其他的一些回顾性文章，你就会发现触目惊心。

 

那现在特别来说就针对奥密克戎在这个流行的这么一种情况之下，因为到目前为止全世界还没有批准那么一个针对奥密克戎的这样的一个疫苗来正式上市。那么现在顶多还是在这个临床研究的阶段。那么也就是意味着大家真正的使用了这种获准应急上市的这样的一些新冠疫苗来讲的话，它还都是针对的原始组进行开发的。那么在奥密克戎流行的这么一个状况之下，它的效果肯定是有很大的一个折扣的。

 

所以说我们对于新冠疫苗的评价，也是从最开始大家比较乐观的，认为新冠疫苗能够抗病毒的传播、抗感染，后来我们的话术都变了，现说新冠疫苗防死亡、防重症。所以说一方面这是一种无赖，一方面来讲的话，也体现出来，我们如果说是不去采取一些特殊的、创新的一些思路和想法，那么只是被动地跟着病毒的变异的这个屁股后面去追，应该说是你是追不上的。

 

也就是说对于新冠这样的一些病毒来讲的话，我们要真正的控制这个疫情，真正的要把这个病毒控制住的话，那么还是要用一些创新的思路，其中包括我们如何有效地激发我们的黏膜免疫能够在我们的这个国境线上构建起这个防御部队。另外的话我们如何去开发一些广谱的疫苗，也就是说能够在这个新冠病毒无论将来如何变，那么我们都能够去防得住，这个才是一个终极之道。所以说在这个方面来讲的话，今天这个讨论的主题我觉得也非常有意义，我们就是要做一些差异化的方面，真正来说要用创新去引领我们的这个技术，引领我的品种来真正的，那么未来能够很好地去控制这个疫情。

我自己实际上是从 04 年开始做中枢神经，尤其是从记忆认知方面入手，所以我们觉得有几个方向可以去做一些尝试和努力。那在中则的话我们首先是就是我们一定要有一款好的工具，客观的工具能够去找发现，同时能够做一些观察它的疗效，和发现他的跟踪它的病情的进展，将来做些预测。那这方面我们跟斯坦福大学一个教授叫white sase的合作，他85年开始开发的一款工具。我们的国内做了二次开发，现在跟国内的很多的一些临床的专家做了很好的合作。把这盘产品在国内做了一些打磨，在开展这部分的工作，将来我们准备做一些队列的研究。跟其他的一些生物标志物来联合应用的话，可以找到一些更好的生物标志物来预警这一个AD的一个进展。那这个方面可以给我们提供一些更好的 transitional 去 research 就从临床到我们的实验室来，再到临床，那这是一个方向，我们在做一些很好的工作。

 

那另外的话从药物发现的角度，我们是非常看好神经可塑性损伤的这样一个假设。那从 AD 的早期的它一个主要的病变，实际上是他的神经可塑性或者他的一个清零记忆的改变。所以我们引进这款产品也是可以很好地发现清零记忆的一个早期的损伤。那这样再结合其他的生物标记物的话，就可以跟我们一个很好的病人的一个人群去这样来做实验。

 

那另外一个我们非常希望能够做很多工作的方向，就是在表情筛选方面，现在的各种技术的成熟，让我们在表情筛选方面可以像做一些很好的ICR, 那这样的话我们实际上是可以更好地发现一些不同的机制的一些药物，来更好的早期解决 AD 这样的问题。所以这样的话我们会结合精准神经学，结合一些神经可塑性假说损伤的神经可塑性修复的这样一些靶点，加上我们的表情筛选，这样找一些多机制的一些联合用药的方式，我们是希望通过这几个层面来更好的解决 RAD 这个问题。