第一，我们首先也会看发病，再一个还是根据凯普顿这些年这个领域里边做的项目的多少，以及之前这样子的这个病人的积累。对于凯普顿来说，我们一个病人不是到了Ⅳ期，可能就进到我们数据库里了。它经过一线治疗，大概能够治疗多少个周期以后，可能会复发，可能会疾病进展，那他有可能会进入到我们这个实验药里。实际上，我们是这样是一条线来做这种病人的入组的管控。

另外一条呢，现在我们就是做的群狼战术。因为凯普顿在某一个治疗领域的重头项目，应该有十几个项目在做，基本上遍布了中国好几百家中心。那这些中心里涉及到相关的刘总的项目呢，我们都会进行一个帮助研究者做一个管理和储备，这样子呢，以便那个别的项目上有需求的时候，也可以进行中心化的推荐和管理。换句话说，这是我们第二条路，用群狼战术来解决某一个项目的这个疾病入组的问题。换句话说，任何一家项目开个百八十家中心就到头了，但我们实际上有背后整个肿瘤项目的几百家中心帮他做这个病人的初筛。这是第二条线。

第三条线呢，实际上我们现在也整合了各地的各种的招募公司，进入到公司的招募平台啊。我们也把我们哪个项目要入多少，在哪些中心要开展，也鼓励各个地区的招募公司去发挥当地的医疗资源的优势，能把这些病人推到我们这个系统上来啊。那我们现在主要是通过这样三条途径来解决肿瘤入组难的问题。

ⅡⅢ期临床的，不管是Ⅱ期还是Ⅲ期，其实样本量已经放大了，应该都是多中心来参与这个实验。所以对于一个临床实验以后，怎么能够多中心，能够同步的、标准化的、高效的去这个执行就显得非常重要。其实无外乎就两大块，一个就是所有中心的这个启动，我们通常叫SSU阶段，如何能够标准化，高效；另外一块实际上就是入组这个环节。这是整个行业核心的两大痛点，我们很多国际的公司在这块儿可以把SSU可能这个找专门的团队来做，这个可能会高效一点。但是实际上在入组上，外企的企业，不管是多大的公司做的都不太好。

那其实凯普顿呢为什么能够把这个中心的启动以及入组，能做出来某一个疾病，能做出来一个标准的时间呢？其实这其实挺有意思的。因为针对于我们SSU的话，我们实际上针对某一个领域都是进行了国家批的这些中心的，全面的1234线城市的这个标准化的筛选。在这个标准化筛选的过程中，我们对它的立项有什么要求，它的伦理有什么要求，合同有什么要求？我举个最简单的例子，就是伦理过的时候，能不能同时谈合同条款，或者是能不能形成双方的合同的标准模板。那能不能伦理过了以后，一个星期之内就给我把合同签了，包括启动以后，能不能我们这个打款以后，一天就能把中心组织我们，机构配合我们来启动起来。针对这一系列的问题呢，其实凯普顿立了一个flag，就是我们定的叫八周。我们把各家医院，不同疾病领域的科室如何能配合我们八周，从这个中心的立项到中心的启动能够完成，实际上我们建立了一个这样的数据库。这个数据库也是不光是同同行的数据，更是我们通过这几年300多个项目，涉及到1000多家中心，反反复复去做，形成这样一个数据库。哪些中心的机构和科室的配合能够达到这样子八周的效率。那我们实际上在数据库内部有这样的一个标准，同时有注意事项，同时有这个家中心的排名。

所以像张总跟我们合作的时候，我们就会把比如说银屑病，张总当时跟我合作的时候，我说我们才做了一个项目啊，只花了四个多月就就入组完了啊，张总说你能不能跟我再做一个中国第一的速度，那我们把我们的这些中心，当时多长时间能够启动，每个环节是花多长时间，包括我们在做过去的临床实验的时候，我们在管入组的环节呢，主要是管病人的分布，通过什么样渠道能接触到病人，这些病人如何通过预筛、培养，导入进入到临床实验，真正选择他适合他的药。我们是在这个管线上做了管理。

所以呢，我们也会根据流行病学，根据不同的疾病在中国的一些分布，包括根据不同的疾病的特点，这些病人可能最常见在哪些场景下出现。针对这些场景的渠道，我们怎么样能够接触到病人，和病人进行沟通，甚至让他了解到临床实验，认同这样临床实验啊，能够去就近的医院来参与这个实验，以及他前面已经做过的一些检查，历史的病历资料，我们能够进行初筛，把这个地区尽可能的在医院看过病的，甚至是散在各种渠道上的病人都给它收集在一起。通过这样一个过程呢，凯普顿现在在痴呆领域呢，我们已经积累了十万人以上的这样的病原库。现在在这个糖尿病领域上，也有将近4万多的这个病原库。对一个临床实验四五百例的病人，我们在自己的病原库里面去筛选，去储备。换句话说，我们要开哪些中心是因为我们的病人在哪里分布，我们才开就近的中心。

最近我们跟张总做了一个项目，又刷了一些记录，这个银屑病的项目啊。我们基本上跟张总成立承诺的是五个月，最后我们三个多月基本上就入组了这个合同的例数。现在呢又在帮着剩余的病例在解决。其实就是对于凯普顿来说呢，ⅡⅢ期的临床就是管好中心的快速启动，管好病原的提前的储备和管控，让它有序的按照临床医生的工作习惯，能够输送到医生，由我们的CRC全程的协助，尽可能的让医生少花精力只做医学科学判断，只做关键环节，让他轻松的能够把这些病人都入到临床实验里，把他的精力更多的放在医学科学判断上。其他的这些工作由我们的CRC来做，同时又由我们的CRA来监督检查，管控质量，管控标准。那实际上凯普顿是这样做的，所以才有了进度这样的标准，才有凯普顿敢去和客户进行对赌。这是其实是保证进度的一个方面啊。

那在质量的方面上呢，凯普顿其实怎么做标准化，我觉得也是非常有意思的一个事情。那我们实际上是在医学的科学方案设计上，以及科学方案的临床执行上，如何去在方案设计上尽可能地排除对主要疗效指标的一些影响，在临床操作上尽可能不违反临床习惯的前提下，减少临床操作的干扰。第三，是怎么能够不影响我们患者正常生活的条件下，让患者尽可能的从我们临床实验，不要干一些这个影响我们疗效结果的一些行为。我举个最简单的例子，那我们像脑卒中的患者，药物的治疗效果应该很好，甚至安慰剂治疗都有一定的效果，但是如果说我们这个患者回去的康复治疗不规范，或者是他没有做康复治疗，甚至有些人是在专门的康复医院里边去做治疗呢，这样子做没做康复治疗，它的疗效的差异就非常的大。那这样子有可能这个人是入到的一个这个实验组的，有些是入到这个对照组的，实际上就造成了我们临床实验的一个客观的评价。包括我们实验里面设计一下脑卒中，他是发病72小时的，还是48小时的，还是24小时的，其实越是发病急的，他的用药的疗效越好。但是大家也知道脑猝中的发病，他就算送到最近的这个脑猝中抢救的绿色通道的医院，它也是有时限的。所以凯普顿呢，也是不断的在刷，之前我们做了一个48小时的项目，基本上可以达到每中心每个月三到四例的入组，那我们现在有个新的客户，一个特别好的创新药，他们就给我们提出了新的挑战，我们要入24小时的，那个我们要把这个创新药做得更加严谨。像凯普顿实际上在这个领域上，我们还培养了很多三四线的这个卒中中心。还培养了很多和120、119能够绿色通道直通的这样的医院，还培养了我们神经科，内科医生在哪些急诊能够坐诊，能够第一时间去做这个临床实验诊疗的这医院，我们从1200多家医院，里面把这些不同类型的医院都分类分层的筛选出来。甚至因为这样脑卒中的项目呢，大部分都不是在一二线中心，很多都是就近治疗，你根本不可能给他送到大医院，根本来不及。所以我们也在这个过程中，不断的去培养我们基层的三四线的临床实验的sansi，也让他们能够更好地为临床实验服务，也其实在规范他们更好地临床的诊治，也其实是为我们广大的医生提高更加高效的治疗，我觉得都是非常有意义的事情。

所以凯普顿在这块的管理上，我们通过这样子的还是找根本，因为现在也得益于722后，国家现在批了很非常多的中心，以前我们都求着中心做，现在国家批了好几千家中心，那我们可以在每个治疗领域上把意愿性很强，也愿意积极配合的这些好中心选出来，给他们更多的实验项目，更好的给他们一些回报。另外呢，其实凯普顿还是依托于真正的要去从病源在哪里出现，病源在哪里，这个角度上建立整个我们病源的数据库。那这个数据库不仅解决了临床入组的问题，其实以后呢，我们的药出来以后，也是参加过我们临床实验这些人，是最需要我们这个药物的，那我们也能够用最直接的方法让他知道这些产品已经上市了，能够第一时间送到他们手上。换句话说，从卖方的角度上，我们也在用新的方式帮他们进行了药品的销售，那我觉得这都是来还是为了凯普顿的初心，就是要缩短整个临床实验的周期。要把创新药10到12年送到患者手上的药品，我们争取在3到5年之内，3到4年的时间能够真的用到老百姓身上。换句话说，我们有信心让这个肿瘤项目，肿瘤的患者，让他变成一个慢性病。为什么能变成一个慢性病呢？我自己的母亲就是一个亲身的经历，当他得了肺癌的时候，只有六个月的存活期，但是呢，我们也是用了各种的这个临床实验的一些层出不穷研究出来新药，让他活了26个月。那我其实也在想，有很多像我这样子的这个同事需要自己的父母啊，那我们只要把临床实验一层一层的，不同的新药，不同更好的药，层次无穷的推出来，那我们当这一个药没效的时候，下一个更有效地又出来了，我们就像做接力一样，让我们更多的老百姓呢，能够活得更久啊，这是我们现在从根本上想去做的一些事情啊。

首先谈ⅠⅡⅢ期肯定就指的是创新药，因为我们仿制药不存在Ⅰ期Ⅱ期的这个问题。所以我觉得也不要把仿制药漏掉，因为我们国家的战略也很明确，我们仿制药首先要弯道超车。所以呢，我们也有很多仿制药比如说要做Ⅰ期的类似的这样子be的项目，做生物等效性实验的，这是我们仿制药要做的，同时包括我们生物仿制药它也要做Ⅰ期的PK加验证性的临床。

那针对我们创新药来说，其实Ⅰ期最主要的甚至可以说早期临床，0717加2a7它都属于早期临床，早期临床更多的还是结合于之前的动物实验以及动物药效学的一些实验，包括安全性的情况。在动物身上已经找到了一些方向了以后，再去在人体上来做这个剂量耐受的探索，以及针对人体内的吸收分布代谢的一些考察。同时像肿瘤的项目还涉及到一些预期扩展，还可以去看一下对哪些疾病的流种能够有效，也能够去适当的去观察一下这个趋势。

 

那针对我们Ⅱ期临床呢，实际上有时候分成2a7、2b7，那Ⅱ期实际上主要就像我们药品说明书里，我们要选择什么样的剂量是最好的，我们一天要吃几次是最合适的，这主要是我们Ⅱ期要干的事情。

 

Ⅲ期呢，其实就像刚才李老师说的，它实际上是已经比较明确的，对一些人群有明确的疗效，也有一定的安全性那以后那做的Ⅲ期进一步扩大样本量，进一步的验证它的有效性和安全性的工作。大家别觉得ⅠⅡⅢ期做完了好像就没事了，好像nda了就上市卖了，实际上我们还有大量的工作要去做，

 

Ⅳ期的工作。那比如说上市以后，这个药品用到不同脏器的人身上，不同年龄段的人身上，它的安全性怎么样，以及这个药品在开发的过程中，其实它还有很多的这个适应症领域可以去进一步的研究和扩展。因为它已经上市了，我们更便于去发起一些研究者的实验，或是做一些Ⅳ期的扩展性的实验，把我们之前在做动物实验里发现的它各种各样的一些疗效都可以去有效的去做一些扩展和尝试。

所以总的来说，Ⅳ期的实验是不断的扩大我们药品的生命周期和决定我们生命周期的这样一个过程。所不管是从FDA来说还是从国家来说，现在越来越重视Ⅳ期的实验。那我们不仅就像张董他们在传统的药物上、传统的分子结构上能够发现一些新的有更有效的治疗的方向和更有效更安全的治疗的方式。同时我们也可以去把一些新的创新药更好更广阔的用给我们临床，能够实现这个更好的治疗。包括我刚才说的如何个体化用药，实际上还要针对不同这个年龄段、不同的身体状况、脏器情况，不同的剂量....还有很多的事情要去做，这样子才能真正的做到临床的合理用药和个体化用药。

 

这是我对这个简单ⅠⅡⅢ期的理解，如果从申办方的角度上，我也简单说两句。因为不仅我要站在李老师的角度上说ⅠⅡⅢ期，我们更要也要站在我们的另外一方的申办方的客户的角度上来看这件事情。那换句话说呢，我们如何申办方一起找到这个药物最有效的治疗领域，最有效的治疗疾病以及找到最有效最安全的用药剂量和用法用量，以及把这个药的通过做了这么多年的临床前的结构、生产、制剂、药理研发出来对人已经安全的药，怎么样再扩大它的适应症，能够用汇集到更多的疾病人群上。同时呢，这些药光开发出来的还不够，这些药呢还真正最后是要让我们医生认可，真正用到我们患者身上，真正能弥补一些临床治疗用药的空白，真正能够解决我们现在一些患者，一些药物还不能有效治疗。那我觉得这是我们和申办方一道包括研究者一道要去重点要去解决的问题。

我觉得我们可能这些想的就相对比较少，因为我们毕竟是北京大学肿瘤医院，其实大家就在你研究临床研究之前，就很多人都慕名而来，就是整个一个特别好的一个团队，然后又一个特别好的医院，然后医院的理念又特别好，它就是以临床研究，做自己的一个最重要的一个内科嘛，最重要的一个基础。所以肿瘤医院的整个的氛围，比如临床研究就会有各种绿色通道，我觉得从伦理、机构、核查...我们中心被国家核查过，在一定质量比较高，所以它作为临床研究基地或者牵头，这是比较理想的一个选择，所以我们不太怕他没有研究。

我们其实以前是要去被别人挑你要不要做这个研究，现在基本上就是要挑一些好的药物来做研究，一旦挑上的药就是确定它确实是好。基本上是这样一个地理优势和这个学科优势，这个在大学的医院，又是学院派，这样会有很多的优势。

刚才听到那个张总和裴总介绍完了之后，我有一个特别大的感触，三人行必有我师。他们这种考虑问题的方式，其实我还是学到一些很好的点。我在这个跟他们俩的交流和中间的这个谈话中，要拓宽一些概念，我们不仅仅是一个医生和护士在看病，可能还有一些药物的研发，因为你没有好药，医生护士等于没有武器，那要怎么看病呢？不仅要有好的药物的研发人员也要有CRO CRC SMO这些人的帮助，不然临床研究非常难进行。所以我们一定要把这个就医的这个概念和过程要拓宽，不光是医生护士可能要扩展到一个行业一个团队。

 

那么讲到这个临床研究的设计，ⅠⅡⅢ期，就从我自己参与的一些临床研究来去找。我们一般接的Ⅰ期的临床研究，就是你觉得这一类病人没什么特别好的药物，或者是他这个药特别好，他能比你目前的标准治疗更好，那你就肯定要接受临床研究，你觉得你给病人能带来获益。而且我们在设计临床研究的时候，这个伦理是非常重要的，你给病人研究这个药物的时候，内心就要知道这个药，。因为我们通常肿瘤的治疗就是40%的有效率，已经算挺高的了，当然有的更好的药可能到百分之五六十，但那个不太常见。所以你接这个研究的时候你内心可能就已经知道这个药可能有百分之三四十有效率、反应率，这样的药物不仅是你容易接受，也容易被病人接受。所以这个临床研究设计的时候最重要一点就是，你一定要去跟申办方和药物开发的人去讨论它的机制。只要研发人员能给你讲到很好的机制，如果是在这样的一个机制下，这个药可能是有效的，那么你从药物的机制理解到了，然后你可能会更好的接受它作为一种临床的设计。

当然你设计的时候，其实这都是一串儿的事，就是你知道它这个机制，比如说我们接的就像张总的这个conher2的小分子，它既然有这个药物的机制，那你就会去说这样的一个药物你去针对什么样的人群，更好，你就会找到这个更适合它的人群来设计这样一个药物，这个是临床研究设计中非常重要的一件事。但是临床研究Ⅰ期研究相对来说比较难因为Ⅰ期我们要去看它的最重要的初期。那么是看它是不是安全，看它是不是有效，那么在所以在设计的时候你要为了给他一个特别安全的那个剂量，你要找到个合适的剂量，它这个剂量既要有效还不能带来特别大的副反应，那你到设计这个剂量的时候就是非常重要。所以很多的药物的研发人员就要研究这样一个过程。比如说我Ⅰ期的时候，这个药物我为了找到一个合适的剂量，这个爬坡的过程比如剂量设计的特别小，你就要爬很长时间才能找到合适的一个有效的剂量，这个也不太合理。为什么呢？就是那你最初的前面低剂量那组病人就可能会是暴露在一个虽然安全但没有效的过程中，其实伦理也不太符合。所以我们就尽可能的让这样的一个数量减少，尽可能找到一个合适的剂量，然后去往上找合适的最大的一个耐受剂量。另外一个需要注意的就是这个药物呢一定要嗯我，我们其实医生现在越来越就是跟药研人员打交道之后，发现我们也要有一个科学的态度来对待就，我们其实会跟他们去了解这个药物的暴露量...比如我10毫克的暴露量和20毫克不能是一个陡峭的上升，它一定是逐渐的上升，如果有陡峭上升的，那个药物那你这个爬坡就特别难，比如10毫克到20毫克，一下暴露量带来很大的毒性，那我们希望它这个暴露量是一个缓慢的PK，也就是这个PK的数据是缓慢上升的，然后到一个合适的剂量。那么我们在临床设计的时候，其实我们比较喜欢一种研究设计方案，以前都是三加三的标准的，但是如果考虑到这个，我们怕这个无效的剂量暴露太多人的时候，那么大家都在找一些新的设计的方法，包括这个设计boing或者是叫E3＋3，我自己现在接了一些临床研究，其实不是我们发明的这些设计方案都是跟国际大的药商和药企啊去设计，然后我们跟他们讨论是不是真的可以用，后来发现还比较合理。比如我们最近接了一个研究，它说如果这个病人嗯这个很低的剂量组，然后它没有什么二级的毒性，然后我们可能就会不会遵从一个非常原始的三加三，然后可能就快速跳过这个剂量，就进入到下一个剂量组。另外一个我挺喜欢一种设计就是，我一旦发现了这个药物在某个剂量组有效，我就在这个剂量扩展上一些，就不是遵从一个原始的三加三的这个标准，这可能也是一种设计的一种方式。这是Ⅰ期临床研究，我觉得还是有一些在执行层面上那就太多了，比如设计的时候，我希望特别精确，那个药研的人员肯定也希望特别精确，一小时、两小时，但是你要考虑到实际操作，所以我们特别希望给他一个窗口，比如十五分钟或多长时间的窗口，这样其实更人性化，也更贴合临床的操作，不至于造成一系列方案的违背。

 

然后对于Ⅱ期临床研究呢，我觉得可能我们会专注于Ⅰ期的扩展，如果Ⅰ期的扩展我们做得很好，而且这个药也非常有效，可能Ⅱ期就是扩大适应症或者其他的了。

 

可能就会直接到Ⅲ期，那么Ⅲ期的设计我觉得就有各种各样的考虑的方法。我觉得最主要Ⅲ期，我们要知道它的目的，就是因为我Ⅰ期已经找到一个有效的合适的剂量，而且它有效，然后我设计Ⅲ期的时候肯定要拿这个有效的剂量来做。那就有这几个目的，第一个就是它能上市注册临床研究，第二个可能就是扩大适应症，这可能是主要的两个目的。

对于上市，我觉得Ⅲ期临床最重要的就是找到适合它的人群，在这种人群中来设计一个Ⅲ期，这样就能更好地应用到这个药，一定要比现在的标准治疗更好，这样才能上市。

当然Ⅲ期研究就是它要去做一些扩大适应症或者是联合治疗，这个药联合另外一个药会不会比现在标准治疗更好呢？我们标准治疗一般就是standard for care，那我这个药比如是个a，那我认为我比标准治疗方案好，我上市了，但是有时候你这个a可能不比标准治疗好，但是加上另外一个药可能会超过标准治疗，那么这种情况下设计起来就相对比较复杂。那通常它要求是你这个加上标准治疗以后，至少这个a要胜过标准治疗，否则这个a就等于搭了这个标准治疗的车。Ⅲ期考量的事情会更多一点吧。

 

我们做了大量的临床研究，最终我觉得就是经过这么多年的临床研究设计中的一个磨合，我觉得这个临床研究设计的这个脚本，就如果说它是一个产品一个product，那它就是整个过程中最重要的一个环节，你一定要把这个研究设计到特别合理。所以我们经常跟申办方说，首先你这个药好，我一看前面毒性、动物、前期都好，然后我就来设计这个研究。这个研究设计的时候是非常仔细的。要每一个任何一个环节都得考虑。到比如说这个病人的人群，我们比如这个herme这个药吧，如果它是一个小分子，那么这组人群你就不能让他前期用过小分子，你说他已经用过了，我再用可能他效果不太好。你说我之前的单克隆抗体，比如抗褐度做的单克隆抗体用过行不行呢那你可能有的人会说哎呀他都用过抗褐度的治疗了你再用抗褐度的治疗他可能效果不好了，那么你就从机制去理解，它以前用的是单克隆抗体，那么单克隆抗体主要是是对于细胞包外的这个结合，就是肿瘤细胞包外的各处受体的一个结合。那我的小分子可以跨过细胞膜进入到细胞内，对于细胞内，也可以启动这个肿瘤的一个坏死的过程。那就是说你在设计临床研究的时候，就可以说我既往如果接受过单克隆可以入到我这个组里。这就是你在设计的时候，既给他一个合适的人群，又确定在你设计的时候，你就要确信我这个是有效的。所以我个人觉得我们跟申办方也好，跟CRO公司也好，我们一定要看入牌，入牌是最重要的。

那么经过这么多年下来以后，其实我们中心逐渐变了，以前都是我们跟患者说这个研究特别好，但现在就成了患者说你有什么研究吗，我想入一个研究，你看你有合适我的研究吗？就是进行了一个转换。就是因为科学的东西加进来，而且对病人的考量更多一些，那么你的身份也会被病人认可。