一方面能不能让大家了解一下到底什么样的药物我们适合于用脂质体,因为我们看到市场上就什么紫杉醇,伊立替康对不对,利培酮啊。脂质体的分类以及脂质体的优势是什么?它解决了什么样的问题。
改良型新药新药项目
王波
2022-12-13
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刘荣
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这样这个题目比较大。那个我是想从简单讲讲这个一个什么叫脂质体,脂质体它应用非常的广泛,它这个脂质体的应用为什么那么广泛呢?就得益它特有的结构的特性。脂质体它是有的脂质双层的,这个也叫脂质双分子层可构成的一个纳米的药物载体做成了制剂。当一个两性分子,比如说磷脂,当它分散在水的时候,这个水你的它这个分子有极性和非极性,它的非极性端的就是可以说是输水端,它的尾部都会聚到一起就变成了这个两层。两层的这个分子层了,就是它的亲水那边就就暴露在水里面,疏水的具体聚到一起在就形成了所谓的脂质双层或者这双分子层面的结构,然后叫封闭成为一个囊泡。这个囊泡里面有个水相,这个水相就在脂双层里面了。所以是要个水相在脂质霜的里面的是一个油相,所以它这个比较灵活,它既可以承载水溶性的药物就在水相里面,把它溶掉,也可以承载一些油溶性的非极性的药物。那就在脂质双层里面,所以根据临床的需要时候,你就可以灵活使用灵活去运用它这个工具。
现在这个分类很多,在脂质体分类,我是现在把它简化一下,就也是这个开会前我想想没有必要搞那么多分类,我就现在用那个这个分类的方法,也可以这样按照它粒径大小来分一分,这更容易记容易记更理解。比如说纳米大小的脂质体还有一个是微米大小的脂质体,一般纳米脂质体跟微米脂质体这样分的话就一个很小,一个相相对大一点,这样纳米脂质体呢目前在那个市场用的比较多的是维替泊芬脂质体,这个就是我本人做过了,本来做的这个在什么多柔比星或者阿霉素脂质体,还有着紫杉醇脂质体,伊立替康脂质体,两性霉素B的脂质体。还有一个复方它也利用这个油相跟那个水相的这个溶解的情况一个复方叫柔红霉素要在阿糖胞苷的复方的脂质体最近还有一个阿米卡星脂质体等等等,这一类就属于这个纳米级的一类的脂质体。另外一类就是微米级的我们现在把它归纳的就是一个多囊脂质体,比如说布比卡因的脂质体,就是多囊脂质体,就拿来止痛的,手术后的止痛的还有这个吗啡脂质体等等。这些脂质体一般都在注射用那个在涂抹上。上面讲的纳米脂质体很多是作为那个静脉注射静脉注射用。另外还有一种目前大家也比较 hard 的lnp ,就是那个Lipid nanoparticle。在这种脂质体有它有带阳性的这个磷脂的它这比较好对是大大的分子,就像那核酸一类的分子,它是有那个就包裹的作用第一款批上市的应该 19 应该不是 2018 年左右出来的。siRNA这个是第一个批上市的荣誉,用于这个基因治疗的药物。这大家也知道近几年辉瑞,madano ,它就是mRNA这个疫苗也是用这种磷脂做成一种不同形式的实体这拿来上市的,所以脂质体的用途还是很大的。它的作用它就刚才讲过了,它就埋包埋,这个包埋在这个脂质体里面,它的作用是很好的。第一对于是哪种药物,它就可以在那个静脉注射就能用上了,它如果不容易没法去做静脉注射。就像我原来做的这个维替泊芬脂质体,就是通过这种方式把维替泊芬融在这个脂质体的脂质双层里面,然后实现了得给药的问题。
另外的脂质体,比如说阿霉素等等还有这个紫杉醇,它就是这种脂质体,这作为一些载体改变了它这个Pharmacokinetic就是那个药代动力学来的行为,比如它的分布等等的,它带来了重大的变化。那这种这个效果就起到一个简读,增加的暴露量或者将延长它的就 high fly 就是那个半衰期这些的作用,从而提高了这个治疗的效果。还减少用药,减轻药物的不良反应。但是这个作用很大,就是我们刚刚提到的阿霉素、紫杉醇呐等等都属于这一类,这些都可以起到很大的作用的一些改良增加它的药效。这个都是一个很好载体,叫可以用在药物发展和制剂发展的这个里面的。当然脂质体还可以进一步地修饰,比如说用peg,还有主动靶向的修饰,都是可以延长那个这个药物在脂质体里面的体内的循环的时间通过增加的半衰期等等的去克服肿瘤细胞的耐受性,提高药物这个输送的靶向性对它这个就还具有非常良好的生物相容性。那么磷脂本身就是体内的一种一个物一个材料,它天然的,所以说它是非常生物兼容的,脂质体是目前的就是纳米这个传递系统里面应用最广泛的纳米载体之一啊。啊这个脂质体在的改良性新药里面的临床优势会发到很发挥很大的作用的,它就会增强的改良性新药优势。临床优势的三个标准,增效减毒,提高一重性。所以说利用此实体可以创造很多改良性新药,化 505 不要的新药。我简单讲到这里。
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大家做脂质体都是围绕多柔比星、紫杉醇这类产品,您从项目的角度,是怎么看待里面的问题?
之所以大家都做阿霉素,因为它的载药方法太成功了,pH梯度法,原理太经典,所以大家做做都能做成。阿霉素所有的制剂,也是一样的原理,它的载药效率是非常高的,包封率99%以上。所以对于这一类产品,它相对简单,大家都能做。如果做个复杂的,我们没有理论和实践的基础,很难做出来。你看两性霉素B,前段时间有获批的,两性霉素B也是很难的经典的离子对,DSPE-PEG跟两性霉素B的结构上,能形成一个电荷复合物,这个电荷复合物改变了它的溶解度,改变了两性霉素B的溶解度,所以它具有制剂的可能性,所以纳米制剂在很大程度上充当了增溶的作用,解决了药物制剂的可能性,后面才是实现更多的功能,比如加一个磷脂,不至于刺激血管;给脂质体上修饰一个基团和受体进行结合,希望达到靶向的作用,但是人体对外来物质肯定会想办法把它清除。所以我们做纳米制剂,希望在理想的模型状态下,悄悄的进去不要打枪,我们才能够实现药物在体内更长的时间的存留,不至于马上被代谢掉,所以难就难在这。还是希望科学家在基础上对它进行一个探讨,这样我们在做工业化的时候,只是实现1到2,科学家从0到1肯定是难的,这也就是为什么大家坚持不下去的原因。我刚毕业的时候,脂质体特别火爆,全国上下都在做脂质体,甚至我们不知道什么叫脂质体,反正那会钱好骗,但是最后发现做不出来,这一次新冠大流行的时候,突然之间LNP又火了一下,把脂质体又给带起来了,大家又重新点燃对脂质体的希望。这20年时间,我们脂质体里边就批了两三个产品,所以很多时候理想很丰满,但是现实确实很骨感。从工业放大的角度,我们知道中间的难度,举步维艰,我们做的东西比如先是开始做几百毫升的规模,后边慢慢地做1升,然后再做5升,每一步都很艰辛,都很煎熬。董老师搞的装备我们也很感兴趣,因为它可以解决一些工程性的问题,尤其是对一些小批量,不要求特别大的时候,意义就非凡了。但是按中国现在药监的政策,比如你复杂制剂报多少量,他就给你批多少量,你报1万只,他就给你批1万只,你要再重新放大到5万只、 10 万只,就只能重新接着做BE。这其实也就是我们国内有一些企业在做工业化的时候,他宁愿复制十条、八条同规模的生产线,也不愿意把它一次搞大。因为搞大一次万一失败了原辅料的钱说不定可以建半条生产线,所以他不会去冒风险。我们始终停留在相对比较低的制剂水平上,后面我们也在考虑国外一直在宣传的连续生产,我们也在考虑纳米的东西能不能够实现连续生产,如果能实现连续生产,生产成本也会降低,所以装备也是很重要的。267 2023-03-17
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我们知道乳化油相和水相是需要高温条件,用了你的设备后除了超声自身的热之外,是不是不需要再加热?它对处方的依赖不高吧?
对处方没有依赖性,化妆品公司喜欢用我们的设备,就是它的配方每天都在变,我们的设备不管什么配方,油包水、水包油都可以做。因为传统的要加热是要让它黏度下降,这样分散起来就会更好。我们基本上是不需要加热的,我们遇到大多数情况是要降温的,就要把温度给冷却,因为超声会产生一定的热量,如果你不冷却,温度会上升到七八十度。对于有一些场景正好需要七八十度,它黏度下降一点分散会更好。但对一些蛋白跟多肽,它就需要把温度给降到三四十度,所以我们大多数情况遇到的都是需要冷却。124 2023-03-17
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我国制剂技术水平跟国外差了至少二三十年的主要原因
第一个,我们的技术研究做得不足,包括一些设备研发。第二个,我们的人才培养的实践技术比较差一些,有的做纳米的半途就不干了,干其他领域去了,能够坚持下来的人特别少。我估计全国能够做好的,比如有几个产品能够工业化的人在国内应该不会超过50个人。第三个,由于保密制度的原因,我们传承是很难的。很多做纳米的车间,你想进去参观,那简直是不太可能的。即便你进去了以后,你没有足够多的失败经验,也很难做出来254 2023-03-17
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能不能聊一聊您是如何想到将脂质体用到化妆品上?将脂质体用到化妆品上是解决了什么问题?
其实我接触脂质体是很早的,后来我做了抗肿瘤药之后,我觉得难度太大,直接就放弃了。当时正好看到一种柔性脂质体,它的变形能力比普通的脂质体变形能力要更大,在皮肤的渗透这块,它是有优势的。自从看到这个以后,我立即将注射用的脂质体转到皮肤的外用上,做了一些透皮的研究。广东除了制药以外,化妆品行业也是非常发达的。举个例子,比如维生素C在化妆品行业用得非常多,因为它的抗氧化作用是非常好的,用来美白、抗氧化、防衰老。但是维生素C致命的缺点有两个,一个不稳定,第二个不能透皮。现在也有很多科学家会对维生素C做一些结构的改变,把它接上一些子键来增强它皮肤的渗透性,这种可能会增加皮肤的渗透性,但是进入皮肤以后,它的键能不能断掉?然后释放出维生素C,这是一个问题。另外你再接上一个键,还是解决不了维生素C本身的稳定性问题,这两个问题是非常突出的。我们就在这个方面问过很多企业,他们都觉得如果能够解决这两个问题,那在化妆品行业里是有前景的,维生素C虽然是很便宜的原料,但是很多产品都有加它。现在我看到的最高的含量,维生素C可以达到23%,我们现在做的维生素C的含量就1%。其实你浓度再高,堆在那里,并不能让它的功效发生,相反我们1%的在斑马仪上做出来它的美白功效已经是非常相当的。我们用普通的维生素C,通过我们的纳米技术,就让它的皮肤渗透性增加了,稳定性也显著提高。现在在化妆品领域,他们越来越认识到把这些技术引流到化妆品里面是很有必要。因为化妆品行业概念性的东西比较多,技术的东西比较少。随着越来越多的药学、制药、制剂的人员转移到化妆品行业,我相信化妆品行业的科技含量会逐步地提升。因为我们所有的都是用数据说话,而不是宣称有什么作用。当然我们还可以做得跟多,可以利用纳米技术来解决化妆品当中一些功效成分的缺陷,包括稳定性的缺陷、透皮的缺陷,还有一些在组装过程中溶解度问题的缺陷,我觉得通过纳米技术都是可以得到解决的。1645 2023-03-17
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您这个载体的体内命运如何?有多少真正到达靶点?
我们仔细测了一些肿瘤里边的药物浓度,在肿瘤里边蓄积我们提高了几倍,没有几十倍的提高,但是它之所以疗效这么高,是因为它在肿瘤里边的分布非常均匀。举一个例子,比方我们把肿瘤球泡在我们的纳米药物的溶液里边,你会发现从里边到外边细胞都死了,这个肿瘤球泡下以后,很快肿瘤球就变酥掉了,你用夹子切片都切不了。但是如果我们去泡小分子药物或者是传统的PEG、PCR药物纳米药物,他们表面的一层的确细胞死掉了也会掉下来,但是里面还是很硬的,切片都没问题,所以药物的渗透是起到了重要的作用,提高了一点药物浓度,但它不是最重要。我们不可能做到百分百到那个地方去,怎么让去了的药起作用才是最重要的。457 2023-03-17