GLP-1合成中的成本主要体现在哪些方面?如何降低这些成本?
苏贤斌
合成成本
2024-01-31
波总刚刚也提到一吨以内可能化学合成有优势,一吨以上化学合成就没有优势,重组表达的优势就比较明显,当然这个跟量有一定关系。刚才我也提到首先它是跟序列构成有关系,理论上来讲,固相合成几乎对于目前的多肽药物几乎是没有瓶颈的,就是技术上你都可以合成出来。
 
重组表达方式的优势体现在第一个是常肽,比如30个氨基酸应该是一个分界线,30个以内越短的化学合成的优势越明显,大量的多肽药物只有十几个氨基酸,像各种瑞克类、瑞林类,典型的瑞林就是亮饼瑞林、曲普瑞林,瑞克类的有地加瑞克,加尼瑞克、西曲瑞克,这些没有一个能够用表达的办法,因为它里面还有大量的非天然氨基酸。第二个即便能用表达的办法,通常我们也不采取表达的办法,因为它的氨基酸链长很短,10个氨基酸用化学合成的办法效率非常高,所以这是从链长的角度。为什么我提30个呢?因为 GLP-1这一类的多肽药物基本上都是30以上,所以表达的办法有它的优势。
 
我认为第一个是从链长的角度,第二个从氨基酸构成的角度,第三个就是从量的角度,重组发酵我觉着他肯定是达到一定的量,他的优势才非常的明显,如果是百克级的这种,我不认为重组表达有多大的优势。另外从研发难度的角度,刚才我提到固相合成相对来说因为非常成熟,它的研发难度研发投入肯定是比较小,从研发的角度,你可以很快地把工艺优化出来。但是重组表达相对来说从小试到中试,包括从菌种的筛选,研发难度是非常大的。所以我的看法就是,第一个氨基酸的序列比较长,全部都是天然氨基酸,量又比较大。像GLP-1利拉鲁肽,可能原料要达到几百公斤成吨级甚至是更大的数,这样重组表达的优势就非常的明显。
 
如果能够用重组表达,工艺条件各方面都很完善,对于这些常肽化学合成不管是固相还是液相,它们的成本是完全没有办法跟重组表达竞争的。因为重组表达主要的成本体现研发投入、研发难度,研发周期长,再一个如果是大量,这个设备投资也比较大。如果是吨级以上的产品能够用重组表达法来做,化学合成完全没有机会,我认为白博士讲的没错。但是像司美格鲁肽,你并不能用重组表达的办法完全解决问题,因为后面还有多步化学反应,至少还有三步反应,比方片段你没有办法把全长的表达出来,你要加一个片段缩合的办法,这个只能用化学合成的办法,还有侧链的修饰,这个时候就要小心地去评价,评价后面两三步,不同公司的工艺就能体现出这种差异,比方你的工艺如何使得反应的效率非常高,所谓反应效率高就是转化率高,产品纯度高,反应时间短。
 
以现在市面上我能够了解到的价格,比方司美格鲁肽27或者29肽的片段大概公斤级的价格在20万人民币左右,侧链是在10万元/每公斤,二肽或者四肽的片段就比较便宜,大概在两三万块钱一公斤。但是你要注意20万一公斤的主链跟10万一公斤的侧链,我觉得价格的差距并不是特别大,不是数量级的差距,也就是侧链跟主链的偶联效率对成本的影响是非常大的。
索马鲁肽的合成采用哪种工艺?半合成和全合成工艺有何优劣势?
苏贤斌
合成工艺
司美格鲁肽
2024-01-31
现在比较火的有司美格鲁肽,还有诺和诺德的另一款利拉鲁肽,另外一个就是礼来的替尔泊肽。现在司美格鲁肽采取的应该是一种半合成的工艺,就是主链31个氨基酸,主链的一部分可以通过重组发酵的办法表达出来,再对侧链进行修饰。目前它31个氨基酸不能完全表达,是因为在第二位有个非天然的氨基酸Aib,通常来讲非天然的氨基酸用重组发酵是比较困难,虽然现在有公司宣称能够对含有Aib的也能够用合成生物学的办法能做出来,但是可能涉及到一些表达效率等等问题,不见得是最优的。
 
利拉鲁肽的31个氨基酸全是天然的氨基酸,这个用重组发酵表达是没有问题的。原研也是31个氨基酸的肽链全部采取重组发酵表达的方式,再对侧链进行脂肪酸的修饰,这是诺和诺德的技术特点,也就是重组表达再加上化学修饰。礼来的替尔泊肽是个双靶点,主链是39个氨基酸,在39个氨基酸当中是嵌入了三个非天然的氨基酸,分别在N端、C端、终端都有非天然氨基酸,这样多个非天然氨基酸的引入就没有办法用重组表达发酵的方式来做,所以它是用全合成的办法。
 
以上这些都是围绕GLP-1靶点,那是采取化学全合成,还是重组表达再加上化学修饰的半合成,其实是根据肽序的结构来的。
 
从化学合成的角度,我们知道又分成固相合成跟液相合成,固相合成是目前大部分的多肽药物主要生产办法,现在也有越来越多的公司在合成的过程中采取片段偶联的办法,所谓片段偶联就不是一个氨基酸一个氨基酸往上接,可能做3个、5个甚至更长的片段把它给接上去,这样接上去的好处就是缩短了偶联的次数,效率也会有所提高。
 
在我看来,各种合成方案都有它的优势,也有固有的一些劣势,比如生物合成有非天然氨基酸,通常就很难采取生物合成的办法。固相合成的一个优势就是整个过程能够自动化、连续化地做。但是固项合成作为一个非均线的反应,第一个是氨基酸偶联试剂的投量是比较大的,至少要3倍,甚至有时候如果偶联不完全需要5倍当量这样投入。再一个就是中间需要反复大量的溶剂洗涤,每接一个氨基酸洗涤的次数,大概目前在工业上大概都是8到12次之多,这样就会造成非常多溶剂的消耗跟使用。液相合成是一个均相反应,它的投料量基本上都是化学剂量,从成本上,从物料的使用量上,经济性要好很多。
 
我们现在开发的工艺其实是模拟一个树脂,我们叫做输水性的tag,这样就使整个的合成在液相中进行,液相有它的好处,缺点就是常规的液相合成后处理比较麻烦,不管是采取重结晶,还是采取其他的蒸馏或者萃取,这个是比较麻烦的。
 
现在因为有微反应技术,像微通道反应技术也是比较火的一种技术,在小分子药物生产中已经有了比较多的应用。我们就把微反应技术跟多肽还有核酸的合成结合起来,中间采取了连续式的液液分离手段,可以采取离心式的液液分离,或者是中间加一个分离膜,能够使得水相跟有机相能够快速地分离,这样就解决了连续多步的液相反应过程中后处理纯化的问题,这样的好处就是对有机溶剂的使用量大大地减少了,理论上我们可以有 90%- 95%的减少,也就是现在只用5%到10%的常规固项合成溶剂的量,这样我们就可以以比较绿色、经济、快速的方式合成一些肽的片段。这个时候在固相合成的过程中,我可以把它做出三肽、五肽甚至是十肽的片段,从工艺的角度,我们可以实现降本增效的效果。
沈博,你们今年lincese出去好几个项目,能够lincese出去肯定是有比较好的差异化的点,你们当时是做了哪些创新引发了lincese?
沈月雷
新药项目
2024-01-19
我们其实是有两类lincese,第一种就是纯粹的抗体分子,尤其是单抗,我们对每一个靶点都有几百个抗体,所以很多药企直接拿回去验证,验证觉得很不错的,他就把lincese过去,这是一种方式。
 
还有一种就是我们自己做一些开发,尤其是双抗ADC,因为我们有一只老鼠可以很容易做单抗形式的双抗,这样就可以针对两个靶点做ADC药物,其实我们不是追求一定要用双抗或者纳米抗体,因为我们的强项是转化医学,我们有大量的动物模型,包括小鼠PDX、CDX,甚至各种主流的肿瘤宠物,我们可以在这上面进行验证。我们可能跟很多公司不一样的地方,就是我们不一定要了解生物学的机制,我们就是大量地在带肿瘤的动物模型里直接进行比较验证,互相比较,找到我们自己需要的分子,这是我们的一种方法,我们做双抗正是由于我们的优势。
路博,针对糖尿病足的药物已经很多年没有项目批下来,当时你们为什么选择这么一个适应症,你们做双靶点的小分子药物是发现了什么样差异化的点?
路良
小分子药物
多靶点创新
2024-01-19
我们这个是属于多靶点的小分子激酶抑制剂,我们原始的出发点其实是自身免疫疾病,为什么选这个呢?像林博做的是罕见病,小分子如果做罕见病,就不可能卖那么高的价钱,所以我们必须做市场足够大的适应症。自身免疫疾病首先它的市场足够大,再一个它确实还是有非常大尚未被满足的临床需求,比如皮肤方面的银屑病、特性皮炎,虽然最近有些单抗的药物,口服的小分子药物等等新的疗法面世,但是还是有非常多的问题没法解决。
 
如果一个皮肤病人去医院看病,我相信绝大多数人可能首先拿到的还是激素药物,因为很多病人还是比较倾向于使用外用给药的方式,而不是采用生物药或者其他侵入性的给药方式。
 
我们就是看到这点,其实我们开发这个分子最早是做专门外用到自免疫疾病上的药物,当然这种外用药物现在市场也是比较卷的,大家可以看到非常JAK小分子抑制剂做成外用的自免疫药物在临床,所以我们为了差异化,当时走了不太一样的方向,因为自免疫疾病发病机理非常复杂,可能不同的病人虽然都是特性皮炎或者银屑病,可能依赖的炎症通路会稍微有区别。所以如果是一个选择性非常高的小分子抑制剂,它可能对某一部分病人效果比较好,但是像很多生物药单抗对于这种自免疫疾病的病人甚至高达40%的效果不是特别好,所以我们就走了另外一条路,多靶点抑制。
 
我们把多个跟炎症相关的靶点结合起来,同时自免疫疾病有很多病人最大的问题就是瘙痒,所以我们甚至把瘙痒相关的靶点也给它放进来,我们就做了这么一个多靶点抑制的药物,现在这款药物目前是在做二期临床,今年数据应该会出来。
 
因为我们手里有这么一个分子,那我们怎么发掘出它最大的价值,所以我们进行了非常多的测试,我们也跟高校有些合作,厦门大学的张教授是研究慢性伤口愈合方面数一数二的专家,他就提出了一些非常新颖的机理,对于像糖尿病足,还有一些深度烧伤这种无法愈合的伤口,其实是伤口不能产生肌成纤维细胞,所以伤口一直无法愈合。
 
糖尿病足这么多年没有药,确实是因为它伤口处的情况非常复杂,有炎症,各种各样的感染,过氧化物,导致伤口无法愈合,但是所有这些问题的根本就是它没有办法产生肌成纤维细胞,所以这就给我们提供了一个非常新颖的思路。我们也做了非常多的基础生物理论研究,后来发现我们这个多靶点的小分子确实能够在体内外有效的增加肌成纤维细胞生成,最终才发现这种有差异化的适应症。确实对糖尿病足适应症来说已经过去超过25年,FDA没有新药批准,这也给我们提供了一个非常好的机会,非常大的发展空间。
林博,你们针对戈谢病I型LY-M001这个项目已经获得了FDA孤儿药的相关认定,您能不能给大家介绍一下这个药开发的前后?当时你们是怎么选择这样一个方向?这里面有哪些未满足的需求?
林卿
新药项目
2024-01-19
LY-M001这个项目,得戈谢病原因是葡萄糖脑苷脂酶编码的GBA1基因突变,突变之后让葡萄糖脑苷脂不能够降解成神经酰基鞘氨醇(ceramide)跟葡萄糖,这样在体内会造成一些垃圾的积累。在溶酶体里,就会形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”,病人的临床表现是肝脾肿大,经常你看到一些得病的小孩肚子会特别大。另外还会出现血小板减少,血红蛋白下降,严重一点会有神经类表现,和骨痛的症状。临床上把它分成I型、II型、III型,II型戈谢病是最严重的,基本上小孩的寿命只有两岁左右,无药可治的。I型是最多的,目前从美国的数据来看,I型大概占了95%左右,III型大概是5%,II型基本上是不到1%,III型跟I型的最大区别就是神经的症状。
 
戈谢病的发病率大概是1/80000,但是在犹太人里发病率是非常高,有一个种群的犹太人最高的发病率有1/800。但是因为这个药太贵了,在中国真正能够用上药的人应该是不超过1000人。美国的发病率应该是1/40000到1/80000。
 
目前这个病最好的治疗手段是用酶替代疗法,赛诺菲最早研发伊米苷酶(思而赞),还有一个是武田的维拉苷酶,两个药针对I型还是非常有效的,但是非常贵,现在国内像伊米苷酶一瓶大概22000人民币,一个病人根据体重大概一次需要3到6瓶,一个疗程下来是非常贵的,另外这个酶半衰期大概只有10分钟左右,所以戈谢病人必须两周要给一次药,全年算下来足量给的话差不多要300多万人民币,这个还没进医保,好多临床医生也舍不得给他开这么贵的药,就是半量用的话,按浙江省的数据差不多是155万人民币一个人,如果经济条件不好的病人,负担太沉重了。当然还有一些其他的疗法,像底物减少疗法(SRT,主要是通过把底物抑制掉,减少一点,但是这个副作用还是比较大的。
 
目前我觉得最有希望的还是用基因疗法,从国际上来看现在AAV基因疗法我们有个最大的竞争对手是Freeline,他是一家英国的公司,做了三个临床病人,疗效还是可以的,但是英国公司推进的速度还是比较慢的。
 
还有一家公司AVROBIO,他是用造血干细胞,用慢病毒对它进行感染的方法,但是慢病毒有个问题就是可能会插入到基因组,所以整体来讲我们凌意在国内是独家在做的,那么国际上差不多是排第二,我们现在临床已经录了两个病人,注册临床应该很快就能拿下,如果我们做得快,还是非常有希望反超Freeline。我觉得这个基因治疗药物,比如按照200万左右的价格,如果能够管上十年,每年下来只有20万左右的费用,能大大减轻国家医保和病人的负担,这也是我们当时之所以开发这个药的主要原因。
 
当时我还在药明的时候,国内北海康成也在做这个药,他们用的是酶替代疗法,相当于是一个改良版的伊米苷酶,但这样做下去整个成本还是比较贵的,所以新的modelity出来之后,如果有机会治疗这个病,我觉得应该还值得去尝试。
 
当然选择戈谢病还有一个重要原因就是还可以拓展的适应症,帕金森病人里大概有8.5%的病人携带有GBA1基因突变的,这部分的病人,特别是某一个类型的突变,它的携带者跟非携带者发病率大概要差50倍以上,所以未来的管线可以扩展像帕金森症,这样管线开发出来的价值会比较大一点,我们可能尽快地会把它推到IIT的状态。