如果用LNP这一块的一个技术在做的话,他跟其他的一个技术对比解决了什么,原来存在什么问题?那你解决了什么问题?
药学管线递送
王波
2022-12-12
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徐宇虹
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我觉得我们刚才讲的其实做复杂就是脂质复杂做设计,两个挑战一个是工艺,我们刚才讲要稳定性,然后它的均一性就这个诊断的是一个部分。然后另外一部分是我们想控制它在体内的这个分布,它的针对靶点的相互作用。那一般来说我们是希望让它比方说作用的时间比较长一点,或者说是他要在某些部位,比方说肿瘤部位量多一点,那就是越好的制剂肯定是越有这种靶向性的,有特异性的作用于肿瘤组织或者它的靶组织的这样的一个要求。所以我刚才讲的多柔比星脂质体,之前可能对于肿瘤细胞内的靶向性没有那么好,它对肿瘤组织的靶向性还是有个被动靶向嘛,还是不错的。那我们就想增加它跟肿瘤细胞内的这个释放。然后伊立替康也一样,伊立替康的它也是因为被这个被脂质体所包裹,这个脂质体表面是只有PEG,它没有一个针对肿瘤细胞相互作用的这样的一个靶点。所以我们也它,把抗体接在这个上面,那有不同的抗体这个来,来增加他对于肿瘤细胞的靶向性。
然后最后就说到这个紫杉醇,紫杉醇是一个非常大家都在做的这样的一个药物。这个,然后紫杉醇它是一个非常脂溶性的药物,所以把它包牢,我刚才说这个饺子把它包牢其实是很难的,她要露出来她很容易露出来。现在的这个紫杉醇脂质体其实如果严格定义上面可能就是指紫杉醇纳米粒,脂质纳米粒LNP了。所以它的这个,他是载药,它能够提高它的这个给药剂量和暴露量是能增加的。但是它的这个把它包牢,把它送到靶组织的这个能力不是那么强。其实白蛋白,紫杉醇纳米粒也有这个问题,说因为体内有很多白蛋白,所以它载在白蛋白纳米粒上面,它其实是在白蛋白纳米粒和白蛋体内的白蛋白的分散就是它的这个partition,它的分散基本上是均匀分散的。然后所以它也没有包的很牢。我们现在就想做一个制剂,就把它包的可牢了,让她在血循环的时候她不要出来,就一定要到她肿瘤细胞里面他才能出来。这个是我觉得是挺难的一件事情,我们也正在努力当中,所以我们现在还在临床前的研究当中,希望最终我能把它特异性的让它在肿瘤组织,肿瘤细胞里面来释放,提高这个药效。
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大家做脂质体都是围绕多柔比星、紫杉醇这类产品,您从项目的角度,是怎么看待里面的问题?
之所以大家都做阿霉素,因为它的载药方法太成功了,pH梯度法,原理太经典,所以大家做做都能做成。阿霉素所有的制剂,也是一样的原理,它的载药效率是非常高的,包封率99%以上。所以对于这一类产品,它相对简单,大家都能做。如果做个复杂的,我们没有理论和实践的基础,很难做出来。你看两性霉素B,前段时间有获批的,两性霉素B也是很难的经典的离子对,DSPE-PEG跟两性霉素B的结构上,能形成一个电荷复合物,这个电荷复合物改变了它的溶解度,改变了两性霉素B的溶解度,所以它具有制剂的可能性,所以纳米制剂在很大程度上充当了增溶的作用,解决了药物制剂的可能性,后面才是实现更多的功能,比如加一个磷脂,不至于刺激血管;给脂质体上修饰一个基团和受体进行结合,希望达到靶向的作用,但是人体对外来物质肯定会想办法把它清除。所以我们做纳米制剂,希望在理想的模型状态下,悄悄的进去不要打枪,我们才能够实现药物在体内更长的时间的存留,不至于马上被代谢掉,所以难就难在这。还是希望科学家在基础上对它进行一个探讨,这样我们在做工业化的时候,只是实现1到2,科学家从0到1肯定是难的,这也就是为什么大家坚持不下去的原因。我刚毕业的时候,脂质体特别火爆,全国上下都在做脂质体,甚至我们不知道什么叫脂质体,反正那会钱好骗,但是最后发现做不出来,这一次新冠大流行的时候,突然之间LNP又火了一下,把脂质体又给带起来了,大家又重新点燃对脂质体的希望。这20年时间,我们脂质体里边就批了两三个产品,所以很多时候理想很丰满,但是现实确实很骨感。从工业放大的角度,我们知道中间的难度,举步维艰,我们做的东西比如先是开始做几百毫升的规模,后边慢慢地做1升,然后再做5升,每一步都很艰辛,都很煎熬。董老师搞的装备我们也很感兴趣,因为它可以解决一些工程性的问题,尤其是对一些小批量,不要求特别大的时候,意义就非凡了。但是按中国现在药监的政策,比如你复杂制剂报多少量,他就给你批多少量,你报1万只,他就给你批1万只,你要再重新放大到5万只、 10 万只,就只能重新接着做BE。这其实也就是我们国内有一些企业在做工业化的时候,他宁愿复制十条、八条同规模的生产线,也不愿意把它一次搞大。因为搞大一次万一失败了原辅料的钱说不定可以建半条生产线,所以他不会去冒风险。我们始终停留在相对比较低的制剂水平上,后面我们也在考虑国外一直在宣传的连续生产,我们也在考虑纳米的东西能不能够实现连续生产,如果能实现连续生产,生产成本也会降低,所以装备也是很重要的。267 2023-03-17
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我们知道乳化油相和水相是需要高温条件,用了你的设备后除了超声自身的热之外,是不是不需要再加热?它对处方的依赖不高吧?
对处方没有依赖性,化妆品公司喜欢用我们的设备,就是它的配方每天都在变,我们的设备不管什么配方,油包水、水包油都可以做。因为传统的要加热是要让它黏度下降,这样分散起来就会更好。我们基本上是不需要加热的,我们遇到大多数情况是要降温的,就要把温度给冷却,因为超声会产生一定的热量,如果你不冷却,温度会上升到七八十度。对于有一些场景正好需要七八十度,它黏度下降一点分散会更好。但对一些蛋白跟多肽,它就需要把温度给降到三四十度,所以我们大多数情况遇到的都是需要冷却。124 2023-03-17
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我国制剂技术水平跟国外差了至少二三十年的主要原因
第一个,我们的技术研究做得不足,包括一些设备研发。第二个,我们的人才培养的实践技术比较差一些,有的做纳米的半途就不干了,干其他领域去了,能够坚持下来的人特别少。我估计全国能够做好的,比如有几个产品能够工业化的人在国内应该不会超过50个人。第三个,由于保密制度的原因,我们传承是很难的。很多做纳米的车间,你想进去参观,那简直是不太可能的。即便你进去了以后,你没有足够多的失败经验,也很难做出来254 2023-03-17
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能不能聊一聊您是如何想到将脂质体用到化妆品上?将脂质体用到化妆品上是解决了什么问题?
其实我接触脂质体是很早的,后来我做了抗肿瘤药之后,我觉得难度太大,直接就放弃了。当时正好看到一种柔性脂质体,它的变形能力比普通的脂质体变形能力要更大,在皮肤的渗透这块,它是有优势的。自从看到这个以后,我立即将注射用的脂质体转到皮肤的外用上,做了一些透皮的研究。广东除了制药以外,化妆品行业也是非常发达的。举个例子,比如维生素C在化妆品行业用得非常多,因为它的抗氧化作用是非常好的,用来美白、抗氧化、防衰老。但是维生素C致命的缺点有两个,一个不稳定,第二个不能透皮。现在也有很多科学家会对维生素C做一些结构的改变,把它接上一些子键来增强它皮肤的渗透性,这种可能会增加皮肤的渗透性,但是进入皮肤以后,它的键能不能断掉?然后释放出维生素C,这是一个问题。另外你再接上一个键,还是解决不了维生素C本身的稳定性问题,这两个问题是非常突出的。我们就在这个方面问过很多企业,他们都觉得如果能够解决这两个问题,那在化妆品行业里是有前景的,维生素C虽然是很便宜的原料,但是很多产品都有加它。现在我看到的最高的含量,维生素C可以达到23%,我们现在做的维生素C的含量就1%。其实你浓度再高,堆在那里,并不能让它的功效发生,相反我们1%的在斑马仪上做出来它的美白功效已经是非常相当的。我们用普通的维生素C,通过我们的纳米技术,就让它的皮肤渗透性增加了,稳定性也显著提高。现在在化妆品领域,他们越来越认识到把这些技术引流到化妆品里面是很有必要。因为化妆品行业概念性的东西比较多,技术的东西比较少。随着越来越多的药学、制药、制剂的人员转移到化妆品行业,我相信化妆品行业的科技含量会逐步地提升。因为我们所有的都是用数据说话,而不是宣称有什么作用。当然我们还可以做得跟多,可以利用纳米技术来解决化妆品当中一些功效成分的缺陷,包括稳定性的缺陷、透皮的缺陷,还有一些在组装过程中溶解度问题的缺陷,我觉得通过纳米技术都是可以得到解决的。1645 2023-03-17
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您这个载体的体内命运如何?有多少真正到达靶点?
我们仔细测了一些肿瘤里边的药物浓度,在肿瘤里边蓄积我们提高了几倍,没有几十倍的提高,但是它之所以疗效这么高,是因为它在肿瘤里边的分布非常均匀。举一个例子,比方我们把肿瘤球泡在我们的纳米药物的溶液里边,你会发现从里边到外边细胞都死了,这个肿瘤球泡下以后,很快肿瘤球就变酥掉了,你用夹子切片都切不了。但是如果我们去泡小分子药物或者是传统的PEG、PCR药物纳米药物,他们表面的一层的确细胞死掉了也会掉下来,但是里面还是很硬的,切片都没问题,所以药物的渗透是起到了重要的作用,提高了一点药物浓度,但它不是最重要。我们不可能做到百分百到那个地方去,怎么让去了的药起作用才是最重要的。457 2023-03-17