基于真实世界数据来探索中药的有效性,或者我根据中药的方优化,再发现后边的成分。那您从真实世界数据角度来讲,能不能给出一个将来可行的基于真实世界的路径或者是方法论?
朱宏
中药
2023-12-08
实际上中药这块也分两种,一个就是中成药,中成药实际上它的应用,包括对它的分析完全可以参考化药的真实世界数据研究,因为它已经是成药,那么在这块就是按照化药来做就好。
刚才您提到的就是在新药研发这块,可能咱们更多的还是看复方,在医院和医疗机构这边的,就是经验方和协定方。那么在新药研发这块,实际上它先是人用,就是临床的专家们实际上是基于他自己的经验,这个基础上通过望闻问切或者其他手段,结合患者的实际情况做这方面的处方。那在这一点上讲,很有可能他是千人千方,每个人的方子在不同的时段,实际上也是不同的,他会经常的加减化材,就是他的用量和药味都是会有变化的。如果我们想做这方面的新药,第一步就是先得把千人千方通过分析最终形成一个固定方,你才能够做下一步的研究。
 
在医疗机构这边,遇到的第一个问题就是如何把千人千方的这个方变成固定处方,首先用真实世界数据库的方法,先把这些患者的用药数据以及后面随访数据给它搜集过来。
 
但是刚才提到就是中医药的千人千方的思考维度还是比较多的,每个人都是不一样的,那在这点上讲它的数据量会非常大,考虑的维度也很多。这就是为什么大家说人用经验其实是很好的,但是真正实施起来很难,我们也遇到了同样的问题。我们的解决方案就用到了刚才我介绍的方法,就是你先是通过小样本,你拿到少量的人用经验,你再用种中药网络药理学或人工智能的方法找到其中小样本里的规律性,它的规律性是什么样的?比如它的核心药味有哪些?或者它所治疗的这些病症的核心网络靶标是哪些?通过这个来缩小我们数据的考虑范围。
 
也就是通过这个来做一个比较精准的CRF量表,有了CRF量表,再回到真实世界采集这方面的数据,这样就能够提升总体的效率。
贵金属的回收也是比较关键的,像钯碳、铂碳还有没有提升的技术空间,还有它们的回收有什么讲究?做到什么程度?
祁义军
金属回收
2023-12-07
在技术方面,我相信有些地方还是有蛮多的一些东西值得去进步的。一个是能不能用更少金属的负载量,因为现在很多要5%、10%,那我们能不能负载的更少一点,负载的更少一点,中间就涉及到整个金属相当于要更小,我觉得这个中间是值得去做的一个工作。
 
现在也有很多换一些连续流的,就是怎么样把载体做成型,做连续流,这样让大家效率能够更高一些,我觉得这中间还是有蛮多工作去做。
 
关于回收,其实随着这几年回收的技术越来越高,大家也看到载体催化剂的回收率,特别是贵金属的回收率其实是越来越高。当然整体的回收方案,现在基本上还是以先焚烧,先把中间的一些有机物拿掉,再用酸和碱溶解,现在基本上还是这样的方案。当然也有用熔融法高温把它全部溶解掉,最后呈现贵金属没有熔的过滤一下,贵金属就下来了,其实这个方案适合那种量比较大的,连续地做也是比较经济的。
 
具体整个医药这块,因为载体催化剂大的用途不是在医药这块,更多的是在大化工、基础化工和石化那块,医药这块还是属于比较快速周转的,不像石化装填量装上去一次用一年甚至有几年的,医药基本上相对来讲属于循环比较快的,所以对回收要求还是比较高。
 
当然现在大家也是在想有没有不把它的活性碳破坏掉的方法,我们自己也在想用一些均相的催化剂,我们有没有可能不要去焚烧它,能不能通过一些东西直接络合一下,又能络合成我的原料,再反过来再做,这样最起码可以降低回收的损耗,我觉得大家也在做这方面的一些探讨。
现在很多氟苯类反应,需要涉及四步,先硝化,再氢化,再重氮化,最后氟化,这些都是危险工艺,如果在苯环上的氟化,能不能用清洁的其他方式去替代?有哪个是最有潜力的?
刘创
氟苯类反应
2023-12-07
如果能在苯环上先引入一些吸电子基团,其实可以一次性多上一些氟,因为单氟苯造价还是比较低廉的,但你一旦想获得多氟苯的时候,每上一个碳氟键就相当于多4步,那就很可怕,而且越上它的效率就越低,所以多氟苯的成本造价是几何型增长于单氟苯,所以我往往可以选择先把一些吸电子基团引入,这样可以一次性获得一些多氟苯,这样比正常生产多氟苯高效得多。
 
如果它的上氟位点或者它引入的吸电子基团不是我想要的,我再去拖,其实从原子经济性来说也是不划算的,但是从目前的综合成本收益上来看,仍然还挺有代表性的。我们知道现在西达列汀的三氟苯基团的破内卷方式就是用的这样一种方式,已经把成本降了大概20% -30%了。
 
另外一种我们正在探讨的,如果线上的专家也愿意一起跟我们合作交流的话,也是可以的。这个思路就是我们能不能直接官能团在的苯环,直接用氟气的方式,能够连续地踩出单氟苯、多氟苯和各种各样的氟苯,这是类似于石油化工方式,反正氟气的活性比较强,它的位点都可以上去,有一些取代官能团,还会有一些选择性的差异,通过连续流控制的动力学控制,我可以比较好地让某一个我想要的选择性产物更加多地收集出来,假如它是热力学控制,也是你想要的产物,你就把它反应完全就行。
 
但是遇到的问题就是这些组合物非常难分离,它的沸点相当接近,而且它的组分也比较庞杂,在医药里面我们不太能接受这种高杂质的存在,所以现在它的反应和分离其实都有各自的困难。反应其实我觉得已经在突破的路上了,已经有很多报道或者很多实验证明有这些产物可以出来,有些并且选择性还比较高。但是最后怎么分离?是不是只用精馏就能分离得出来,现在来看问题还比较大,我们可能要结合特种精馏技术,或者是精馏结晶耦合技术,甚至其他一些技术来,这些技术在加入了以后,是不是这一项氟苯技术的整个综合成本又是比较吸有吸引力的?现在还没有答案,我们正在探索我认为方向非常好,一旦如果做完,就可以划四步为一步,这个真正的清洁化工艺可能性是最好的。
您对催化剂产业化有什么建议?
祁义军
催化剂产业化
2023-12-07
一个就是配体,其实这些配体合成还是蛮难的,而且合成的过程中间因为很多配体又都是手性的,那两个解决方案,一个方案又要做拆分,或者就是在做手性配体的时候,要用手性的催化剂怎么样把配体给它做出来,这是第一个,第二个就是在跟金属做络合的时候,它的难点就是看看络合的比例能不能控制得好。
 
二个就是在一些晶型上,因为有时候晶型会影响最后催化剂的溶解性。
 
另外就是一些杂质的控制,特别是一些杂金属的控制,在前端就要纯,到后端提存,这个代价就会比较大。
催化剂有时候也会失活,那您对于防止催化剂在使用中间失活有什么样的建议?
祁义军
催化剂失活
2023-12-07
我对均相稍微了解的多一点,因为现在均相特别是在反应的过程中间经常有一个零价态的,在这个时候整个体系的水氧控制就很关键。现在我觉得很多企业已经在这方面都做得很好,包括在硬件上面,包括在整个氮气的保护这块都做得不错,所以现在整体的反应效率都是蛮高的。在多项这块可能更多的要避免一些溶剂中间的硫的成分,我们过去也遇到过有时候有些溶剂它的来源不一样,特别是如果来自于煤炭类的,有可能它硫的含量会高一点。我们也遇到过有些尾气窜线了,其他地方的尾期可能含有一些硫的成分,最后窜到反应釜中间来。