医药知识问答_医药基本知识_医药类知识_医药知识库

对于经典名方开发难点

张保献

经典名方

2022-12-14

经典名方第一个还是考证问题，古书里面记载最早黄帝内经，神农本草经、伤寒论等，每个朝代中药用量可能有所不同，所以考证是个问题，包括度量衡、容量，煎制方法等。

第二个是标准汤剂问题，必须先把经典名方药物的用量，煎制方法都研究清楚以后，我们现在还要制定药材标准，药材、饮片、汤剂三者之间关键质量属性，指纹图谱都要做。现在做经典名方，现在做成配方颗粒，必须得和标准汤剂基本是一致的。第一个阶段就是标准汤剂药研究非常透彻，药材、饮片、汤剂要做一个完成的测定，包括图谱、特征图谱都做好以后，那么工业化生产的颗粒，它的标准必须和汤剂关系比对，在标准汤剂有个范围，所有的指标都有范围，这才可以批。

纳米胶束获批的产品很少，它的技术和产业化难点在哪？

王浩

纳米技术

纳米胶束剂型

2022-12-14

纳米胶束比其他的复杂制剂比可能工艺还更简单一些。为什么现在批的比较谨慎？一个就是它的优效性，是不是在临床上能达到优效，这是需要要去验证的。另外一方面，因为在欧美的发达国家，特别是美国还没有批准过胶束产品上市。欧洲是批准了一个紫杉醇胶束，韩国是批准了紫杉醇和多西他赛胶束，因为毕竟它是一个纳米尺度的产品，所以CDE在审批的时候可能会更谨慎，会提出更多的要求，还有纳米本身安全性的问题。

产业化方面：这一类复杂制剂产业化都是需要考虑它产业化的规模和产业化的成本。在建生产线的时候要特别考虑批量的概念，在做三期临床时候的批量规模和将来的商业的批量规模就是要一致的。因为对这样产品的批量规模CDE是有明确规定的，你不能随意去放大，你可以去复制这条生产线，但不能把同一条生产线的规模给它放大。

胶束本身还有一些问题没能解决，比如第一个，纳米胶束药物的释放问题，纳米胶束的释放度和释放速率怎么评价它还没有很好的方法。第二个在做药代动力学评价的时候，很难区分包裹在胶束里面的药物和从胶束里已经释放出来的药物，目前还没有很好的手段。

结合案例谈一谈抗肿瘤药物从注射改为口服技术难点是什么？

何仲贵

抗肿瘤

抗肿瘤疫苗

2022-12-14

注射改口服，主要是以细胞毒性的化疗药物为主。因为患者希望得到同样的治疗效果，更方便副作用更小，注射改口服是很好的改剂型的方案，不限于肿瘤治疗药物，我们以肿瘤药物为例。

最近十来年，大家发现小剂量的口服给药，其实有更好的疗效和安全性。所以我们也尝试做这方面。很多抗肿瘤的药物是很难透过生物膜的，也有的药物它又是外排性的机制，单纯的靠制剂学手段很难实现。所以我们的思路是做成前药。

比如阿扎胞苷是治疗白血病的药物，要经常性打针，患者很不方便，而且阿扎胞苷半衰期又很短，其实患者是很希望做成口服给药，但是单纯靠制剂学手段，它的生物利用度又没法提高，所以其实国内外都做了很多前药的技术来提高口服阿扎胞苷的生物利用度，但是大多数的失败掉了。我们做前药的思路跟别人有一点不同的地方，过去别人做前药要么改善水溶性，要么改善脂溶性，药物化学家大多是做这两个方面。

我们的思路是，如果是要提高生物利用度，我们把这个药物做成摄取转运体的底物。比如阿扎胞苷，我们希望给它做成摄取转运体。我们研究最多的摄取转运体就是寡肽转运蛋白。我们把阿扎胞苷变成寡肽转运蛋白的底物，那它的口服生物利用度就从20%提高到60%。更重要的点是原来口服阿扎胞苷所产生的有毒产物，阿糖尿苷也大幅度地减少，所以这个药就已经获批临床。

另一个是紫杉醇类，紫杉醇研究最多的是Liporaxel和Oraxol，Oraxol是加了一个外排性转变蛋白的抑制剂。完全仿制国外的技术没有太大的出路，面临很多专利壁垒。细胞毒的药物，给胃肠道给药的时候，它的毒性问题是要重点考虑的。所以你做成前药，第一个前药抗肿瘤活性是比较低的；第二个，它在胃肠道副作用比较小。所以我们将紫杉醇做成类甘油三酯类的前药，经过乳糜微粒，以淋巴吸收为主，吸收进入体循环以后，在体循环又相对稳定，在肿瘤细胞微环境下，更容易断裂的敏感键桥连的前药，这是我们做口服前药的思路。

谈一谈纳米胶束剂型的特点、优势

王浩

纳米技术

纳米胶束剂型

2022-12-14

胶束跟其他的那复杂制剂来比，结构更简单，粒径也更小，一般是20个纳米甚至十几纳米左右，制备起来比脂质体或者其他剂型更方便一些。对于胶束我们要一分为二来看：

第一，因为它的结构比较简单，而且它是自组装形成的结构，所以它在血液循环中稳定性并不是那么好，可能在血液循环中胶束就会解体，因为它的辅料浓度可能会低于临界胶束浓度。

第二，好的方面，因为它的粒径比较小，在十几个纳米到20纳米左右，所以它有可能会进入淋巴循环，对于一些通过淋巴来转移的疾病治疗可能会有一定的优势。另外因为采用做胶束的材料往往是一些安全性比较好的高分子材料，所以整个制备工艺相对不是很复杂。

从它的优效性来说，它可能更多地解决溶解度的问题。胶束并不像有些复杂制剂会出现特别明显的质变，比如胆酸盐注射液改成脂质体后，出现毒性的大幅度下降，可能在胶束上看不到这种优势。

做胶束这类产品的时候，非临床实验很重要。所谓的非临床实验就是做系统的药动学、药效学和安全药理的评价，再整体看制剂的优势所在，这样才有可能获得临床研究许可。如果这三方面和原来的对照药比没有明显的优势，即使申报上去，CDE也不可能批准进入临床，这是第一方面。第二个，如果进入临床研究以后，要做出它的临床阶段优势，也需要面临非常大的挑战。

国内哪些改良型新药能获得CDE的认可

何仲贵

改良型新药

改良制剂

改良药

2022-12-14

我国的改良型新药和美国的505b（2）还是不一样，我们国内的要求更高，审批难度也更大。我们的改良型新药一定要体现临床优势。

改良型新药一种是相对比较容易的改良型新药，比如片剂改成滴剂、口崩片、口溶膜方便儿童老人使用，主要从用药方面性的角度，这种就属于简单改良，可能只需要做生物等效性试验(BE)。这种获批可能性也非常大，企业一般愿意，但是因为容易做，没有壁垒，大家都可以做。

另一种是相对较难的改良型新药，需要做大临床的，这种相对较难，最主要的还在于临床这块要比较难啃，一定做出临床的优势。有一些做成缓控释制剂是用来降低副作用的，比如吲达帕胺缓释片和吲达帕胺普通片，普通片是2.5mg/天/次，缓释片就是1.5mg/天/次，这个疗效是没有降低，降低的是副作用，这个一定要做大临床。国外也有将阿奇霉素做成缓释干混悬剂，主要是提高其耐受性及方便性，这种缓释制剂国内审批的难度非常大。做出临床优势很难，需要很大的样本量，这也是要做出临床优势的难点。

做改良型新药，一定要把握住的一点，要么是改变顺应性，这是最低要求。