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注射用凝胶国内外的研发情况，什么类型的项目适合注射用凝胶？

刘荣

注射剂

注射用凝胶

2022-12-14

在1998年在国外就有产品上市，多西环素，用于治疗牙周炎7天细菌的抑制。在2002年亮丙瑞林的原位凝胶上市，用于性早熟。从治疗领域，有一个药叫做丁丙诺啡，是用于戒毒的，一个月一针皮下注射。接下来是利培酮，属于精神类的。

所以注射用凝胶的适用范围很广，包括术后、化疗后的止吐，格拉司琼在2016年就上市了，扎一针有7天的止吐效果。止痛止疼方面，2021年，FDA批准了布比卡因美洛昔康复方的凝胶，72小时以后起到非常好的止痛效果。同年另外一个醋酸亮丙瑞林，美国FDA也批准了，它是一个皮下注射的产品，达到6个月一针。

如果确实有长效的临床需要，凝胶也是很好的载体。

凝胶突出的优势是，在凝胶前体以前可以通过一些导管、针头微创的形式进入体，目前用的比较多的是皮下注射，减少了很多病人的痛苦，如果用植入，对病人来说还是比较容易接受的剂型，还有一些其他的优势，包括用药周期比较灵活，从短期到长期的需求，它都能根据处方的设计，用的物料不一样，都能达到这个目的，剂量也可以调节。

一般凝胶含药量很少会超过300毫克，它的适用范围，从药物分子来说，不管比较大的分子量，还是比较小的分子量，易溶还是难溶的一些化药或者多肽都可以用凝胶形式做成制剂。对于微球等，相对比较简单，重复性比较高，产业化成本也比较低。

从做微球转做mRNA这块,微球和mRNA的LNP技术的对比

吕丕平

微球

微球制剂

2022-12-14

从CMC制剂工艺来说，两者还是有很大的相通性，因为本身都属于复杂制剂。

LNP相比于微球来讲，它的质控可能更简单，因为微球的话它要求全程防护，从投料开始要做人员防护，一直到生产结束，这个过程是要全程防护的。LNP在最初投料的时候可能做一些防护，就看自己的API是不是细胞毒的，这类的API可能就要做些防护。这个过程比微球操作更方便一点。

目前LNP这类制剂很多都是做冻干的，整个的冻干过程，LNP里的水分控制和微球里的水分控制极其相似。

微球毕竟主要以二类改良为主，它很少去做全新化合物的新型制剂。但是mRNA不一样。它上游这块还是要考虑，从种子库的建立我们就要做一个质控。微球就不考虑API的整个开发过程。

所以综合对比，微球制剂的技术难度更大。LNP的制剂技术难度小一些，但是整个工艺流程，微球从配液开始，但是LNP这类产品，它要从目标序列设计开始，一直到下游整个结束。

梳理纳米晶从研发、生产、临床、上市过程的壁垒

何军

纳米技术

纳米胶束剂型

2022-12-14

a、首先就是原料药。

第一个，原料药的力度和晶型肯定是我们要去关注的。晶型是贯穿在整个制剂当中，甚至到成型的制剂后，我们也要关注可能存在的晶型变化。所以原料药需不需要修饰，可能溶解度是一个方面，可能对于晶形或者其他物理性质的改变，可能也是我们需要去关注的。而现在我们做研究当中，其实对于前要的修饰，我们常规的认为是降低溶解度方面，我觉得还不应该局限在这个层面上。

第二个，对于原料药，如果是进行修饰，我们用多长的链来进行修饰，这也是值得深思的问题。在我们创新过程中，我们发现不同脂肪酸长链的修饰，其实药物的理化性质可能会有比较大的差异，包括它的结晶形式。

b、研发过程中

研发出来的产品怎么进行质控，这也是一道坎。因为现在没有非常好的微观评价手段，去评价粒径的均一性或者大小，很多都是要通过药代动力学参数来对粒径进行评价。特别是在做仿制过程中，其实纳米晶磨下来后，它是有一定的粒径分布范围，如何去评价粒径分布范围与参比制剂基本一致或者完全一致。

第二个，对于体外评价上，纳米晶现在借鉴的是微球的一些评价方法来对它的体外特征进行评价，但是合不合适？

纳米晶结构的外观形式，片状、颗粒状、不规则球状或者类似这些形状，都有可能对于它的释放会产生一些影响。这些微观水平，我们只有从多个角度或者多个纬度上看这个事情，才可能真正理解这个品种的特点，这也是我们现在存在的障碍。

c、生产过程中

第一个瓶颈就是无菌度的问题。

其次就是在碾磨过程中，碾磨的时间，，碾磨的次数。如果用高压匀质，可能还有高压匀质的压力，这是我们要去着重考虑的一些参数，如何保证罐装前中后各个阶段的装量的一致性，这也是我们值得深思的问题。

d、临床上

纳米晶在临床上时间周期比较长，投入比较大，时间周期越长，这个病例的脱落率也会越高，这样也会造成一些障碍。

另外，对于纳米晶来说，不同的注射部位它的吸收特征可能是不一致的，是不是我都要去考虑注射方式，带来临床用药的药代动力学的不同特点，这也是我们要关注的。

e、上市过程中

一方面是专利问题。另外从审评上，对于这类制剂的审评，不管是仿制还是改良，现在的标准我们都是对准FDA或者EMA，甚至有些方面可能更超过FDA或者EMA的一些要求。其实在审评这块还是我们面临很多的挑战，因为它是微观结构上的盲点比较多，所以导致CDE在审评审批中，会有很多的顾虑。

关于微球的立项思路方面，有哪些思路和建议？

吕丕平

微球

微球制剂

2022-12-14

对于二类制剂，它的开发周期相对是可控的，但是从立项的时候就要考虑它落地的可行性，所以在最初立项的时候不是简单的想法就去执行。我们首先要选择一个合适的适应症。合适的适应症需要考虑，第一，它是不是临床急需的，也就是为未来我们在做临床优势设计的时候能够做出来。这是关于品种问题。

第二个是这个产品里还要考虑它是不是需要长期给药。像糖尿病、镇痛类、精神类都需要长期给药，如果是一次给药结束，可能也不太适合开发成微球制剂，这是关于给药方式。

第三个，是给药途径。不管是原味凝胶、纳米晶还是微球，都是通过局部注射给药，所以我们就选择这类能够局部起效的药物作为候选的项目管线的API或者药物。

还有就是贡献生产问题。在做临床阶段的时候，尤其到NDA或者三期的时候，肯定只能考虑它是否可以跟其他品种贡献。

对于开发品种，不是做研发也不是做科学性的东西，选用的技术越简单越好，普适性越强越好。我们在选用这个技术的时候，技术转移人员在转移的时候工艺流程越短越好，用的设备越简单越好。我们在立项之初都要考虑整个工艺，每个阶段未来工业化要选用什么样的工艺，这个工艺是否具有可工业化的设备来选用。

最后要考虑这个产品是不是能赚钱，这个产品的市场空间有多大，总投资多少，总周期测算出来。

盘点一下纳米晶国内外的研发情况

何军

纳米胶束剂型

2022-12-14

长效的注射纳米晶主要围绕抗精神类的药物为主，比较典型的棕榈酸帕利哌酮、阿立哌唑等。当然还有最新的依匹哌唑混悬液，目前是在二期临床阶段，也是原研公司在进行开发。其他的领域其实在2020年，FDA也批了一个抗艾滋病的长效制剂，也是用纳米晶技术来制备的。

除了长效以外，其实纳米晶也会出现在一些可能做成小粒径后可以静脉注射的药物。比如2020年FDA批准的美洛昔康镇痛的，它粒子就比较小，大概在100到200纳米左右。

目前上市的几个热门的纳米晶的药物都是围绕抗精神类药物进行布局。现在其实在临床研究或者在研的一些产品慢慢地也扩展到镇痛领域、慢性病领域比如阿尔兹海默症都有在做研究。

从研发上，目前整体的国内水平都在做一个仿制，确实还没有一个企业走出来，这里面有很多的技术难度和那政策上的考虑。