实际上mRNA作为一个新的技术，最先大家研究就是在肿瘤领域，因为肿瘤可能对安全性要求相对低一点，而肿瘤领域其实免疫治疗大家一直非常看好，关注度也很高，但是其实迟迟没有特别的突破。现在上市产品用的CAR-T和单克隆抗体都是在体外改造的，而真正意义上的肿瘤疫苗，我觉得应该就是2010年FDA批准的DC疫苗PROVENGE，但是它的效果还是比较有限的。

 

那么为什么会这样？我个人觉得就是一个新的品种，通常在临床申请的时候，一般会从末线治疗开始来做。作为末线来说，一个肿瘤患者通常在一线和二线治疗之后，比如放疗、化疗，患者已经经历了很多轮的折腾，整个免疫系统其实是比较差的，这可能也是为什么肿瘤免疫治疗很难有很好的获益的原因，但是这是临床研究的规律。

 

所以我们在做mRNA时候也会学习，像CureVac公司成立比较早，还有德国的BioNTech以及Moderna，他们走得比较前，他们有大量的临床试验和经验，我们也会看他们怎么做。

现在全球进展最快的就是Moderna治疗黑色素瘤的肿瘤疫苗，它已经进入三期临床，而且前一阵也是被FDA认定为突破性的疗法，这在肿瘤治疗领域也是令人振奋人心的，如果仔细我们看它的终点分析，它其实是跟默沙东的PD-1抑制剂Keytruda联用，我们可以看到它其实是想了很多策略，最后才能达到很好的效果，这说明这个领域的有效性还是需要再进一步加强的。

 

实际上大部分肿瘤其实是我们身体的细胞一步一步在变化，我们整个免疫系统是处于抑制的状态，如何让我们身体的警察部门在它已经不作为的情况下，而通过我们的免疫治疗让他重新作为？那么CAR-T和抗体是我们直接给了特种部队进去，可是我们的免疫治疗是要唤醒我们身体的免疫系统，这个难度是很大的，该如何去做？我们其实一直在思考，我们团队是2013年开始进入mRNA领域，我们在技术上进行突破的时候，首先选的适应症也是肿瘤，也没有什么特别的思路。但是在肿瘤领域，选靶点，选适应症还是挺重要的。

 

现在在我们管线上最优先级别是做了两款病毒阳性的肿瘤，一个是EBV阳性肿瘤，一个是乙肝病毒阳性的肿瘤，为什么会这样考虑管线布局呢？主要有两点。

 

第一点，我们认为病毒相关的肿瘤，跟我们正常细胞是有明显的区分的，可以说它是一个肿瘤特异性的抗原TSA，而不是肿瘤相干的抗原。比如，如果用高表达的一些肿瘤受体，可能就会出现选择性太差，毒性比较大的问题，因为一个新技术我们一定要关注安全性问题，选这两个肿瘤，我们认为安全性是比较容易做到的，因为从理论上来讲对正常细胞杀伤可能会比较小。

 

第二个，我们觉得在疗效上可能也会比较显著，因为毕竟是病毒在感染我们的身体，我们身体其实是容易唤醒它的免疫剂，让它重新去识别的。出于这两个考虑，我们就是这样来设计的。

 

具体又该如何实施呢？我们怎么做呢？

 

第一个，我们在编码肿瘤抗原的前面加了一段序列，叫做信号肽，但是我们给它命名叫Immuno-enhancer，加了这段序列之后有什么好处？我们能让它快速的到达蛋白酶体和溶酶体，这样能够给我们身体最强大的免疫刺激。我们是把Immuno-enhancer加到了我们EBV病毒阳性肿瘤mRNA疫苗里，还有HBV病毒阳性的肿瘤疫苗里，现在也在临床上看到了很好的效果，这是我们独特性的地方。

 

第二个，就是我们的LNP。我们在递送载体上用了全新结构的辅料，我们的用量比例是比上市品种用量更少的，所以它的安全性是非常好的，同时在免疫原性上也非常明显。补充一点就是我们通常认为Lipid，就是这个辅料是一个惰性的，但实际上我们发现在mRNA递送的时候，这个辅料其实是有免疫原性的。我们发现这个Lipid的结构，一个化合物有很小的结构差异会影响我们体内的像B细胞，它最后分化为浆细胞产生的抗体种类可以让它广谱性变强，所以我们可以通过调控这个辅料细微结构增强免疫。

 

同时我们其实也都知道全球在佐剂这块，现在上市的佐剂应该是6个佐剂加上铝佐剂，除了铝佐剂之外，后面有很多纳米佐剂上市，像诺华的MF59用的是乳佐剂或者脂质体佐剂，所以我们会发现纳米尺度的东西本来就有天然的佐剂效应。我们有个品种是拿到了中国EUA的上市，就是我们做了一个纳米佐剂，这个纳米佐剂主要是用于蛋白苗和亚单位疫苗里面，我们是在今年的6月份跟着XBB的新冠疫苗在中国拿到了EUA，这个产品其实是我们做的一个仿制的品种，应该是在中国实现了国产替代的零突破，因为这是中国第一个做出来仿制佐剂。

“死亡之谷”现象，本身动物实验跟人体试验本身从技术上、从科技上就有差异，这是第一个。第二个就是现在很多biotech公司，尤其在中国，他来找你做非临床试验的时候，我做的实验越简单，只要能完成申报就好了，这个实际上你是做不出来特点的。

 

所以我觉得要想解决死亡这种问题，第一个就是要把药效实验尽量多做，做出特点。就是申判方不能只完成申报，目标只是拿到任何临床批件，这是第一个。

 

第二个，刚才也提到临床价值，临床价值是指与现有的临床治疗方案相比，我有优势，这个优势是比较出来的，而不是绝对有效还是无效的概念。我们和biotech公司进行交流的时候，确确实实碰到了很多biotech公司，他的想法就是我少花钱，赶快往前推就好了，这个现象一定是思想问题。

 

第二个角度就是药效本身的技术问题，死亡之谷要分两个，第一个是新靶点，第二个是老靶点。如果是个新靶点，完全是first in class，我们经常碰到biotech公司讲的是 first in class，其实它不是真正的 first in class。如果你碰到一个真正的first in class，首先这个靶点的生物学行为，与未来的临床治疗价值之间的关系，这是一个很复杂的关系。所以对于新靶点，它的死亡之谷一定是风险更大的。但老靶点是另外一个现象，因为老靶点是已经被证实过的，这种情况下你做好更多比较就好了。

 

第一个，从药效角度我们还是需要开发新的东西。第二个，药效是需要不断进步的，要想做好一个药效，要想尽量地避免让非临床的动物实验的药效更好地具有临床价值。

所谓二期的“死亡之谷”，就是从二期到三期，大家整体的失败率其实都是直线上升，这个其实最主要的关系，最主要的原因就是并没有真正地找到一个非常适用于这个药的适用群体。其实大家也一直听过一句话，就是没有一个不好的药，只是你有没有找到合适的群体适应这个药，不是人来选药，而是药选人。

 

临床前跟临床二期乃至扩大到三期的关联是什么呢？其实我们的观点来看，因为临床里做一个病人，一个病人的花费是非常高的，你如果做到二期、三期这个花费是可想而知，如果二期、三期失败，这简直对于一个药企来讲属于灭顶之灾了，但是这个步骤如果你能够提前到临床前，对于你总体的策略或者后期临床上的成功是非常高的，不单单只是策略上的意义，而且还是有成本上的控制。

 

那在临床前怎么做？我刚刚提到冠科生物主要是致力于扩大群体地收集这些模型，而且对这些模型做一个非常深入的了解，不管从类器官，还是PDX模型，其实我们收集的模型更多的是接近于临床病人群体的一些模型，所以它在评估药理药效方面其实有非常高的价值。

 

做临床试验的方面怎么应用到这些模型，达到一个临床成功率的提升？其实大家也知道，一个PDX模型就代表了一个病人，你没办法拿病人做试验，实际病人只有一次机会，但是你拿PDX模型你可以做很多次尝试，那我如果有3000个模型，那就是两三千个病人可以做尝试，当然这只是一个概念，我有很多个模型，很多病人可以尝试，但是你在做药效的同时，你其实要结合非常多的检测或者非常多后续的一些分析手段，包括生物标志物的投入，生物信息学的投入等等，这样结合你的药效，结合你药物本身的一些机理，你就可以利用临床前的小鼠实验或者应用临床前这些实验来分析群体之间的差异，从而得到哪些群体，哪些生物标志物拥有的这些群体，它是有反应的。应用到这些之后，你就可以利用它开发一些像检测试剂盒，应用到临床二期、三期病人的筛选，尽可能地把受众群体精准到它可能会有反应的群体里，这样二期临床甚至三期临床的成功率能够提高。

斑马鱼也是难得的几种对于多倍体这块能够承受的生物了，其实它多一套基因组出来，我们也有斑马鱼四倍体的技术，但是斑马鱼毕竟不是哺乳动物，所以在这点上作为一个体外模型相对于小鼠来讲，它还是有局限的，我们未来努力的目标是大鼠，狗乃至灵长类这些。

 

我们认为斑马鱼跟类器官在属性上有点类似，就是你无法在斑马鱼里面复制有效的ADMET，它不能够正儿八经完完全全相当于体内，反而有点像类器官。你可以利用它长得快的优势来进行大规模的筛选，把它作为前置步骤，筛选完之后你再进入下一个步骤，不管是PDX模型还是各种各样的模式动物模型，再把它的药效学等等进一步做出来，我们未来努力的方向是往更大更难的方向努力。

其实对于我们以做BE临床试验起家的临床CRO公司来说，这是我们从开始做这件事情就一直在思考的挑战。

 

药学CRO公司和临床CRO公司的挑战是关联在一起的，就是在中国市场上甲方申办方，特别是做仿制药的企业有个共同的趋势，一般现在企业很少，让你从零开始做药学CRO服务，到后面的BE临床试验大包，就是药学加BE临床试验大包服务，其实现在很少这样了。大家总体期盼是希望你这个项目已经做到一定程度，巴不得你的批文都快下来了，他直接来买你的批文，这是现在市场上一个比较普遍的思潮。这就给现在我们做药学的 CRO公司提供了一个发展的思路，就是MAH平台的时候就想好了，就是我要自己先出资，立项一些看好的产品，把药学先做起来，在这个过程中也同时跟未来的合作伙伴进行沟通，可能在不同的阶段，这些甲方就会出手开始来合作了。

 

我们作为临床CRO的服务方，其实我们的挑战现在已经由原来药学CRO所接受的什么都要包过的条款，已经移到了临床CRO板块。

 

其实华普医药的发展其实也是顺应着时代的需求在发展，我们起步是做医院的临床运营服务起家的，就是做招募和CRC服务，在做的过程中客户他就会提出你既然都能够做招募和CRC服务，那你怎么不能做临床CRO服务？所以我们在发展的过程中就遇到了很多不同的客户，在不同的环节中会有一些需求。虽然我们是做招募和CRC服务配套起家的，做到后面我们把临床CRO服务板块的业务能力配置起来，到我们现在把药学CRO服务能力配置起来，加上生物分析检测样本储存的服务也配置起来了，其实这都是顺应市场“卷”的需求，我们只有有了不同环节的技术匹配，我们才能够最大化地满足客户在不同环节的需求。

 

现在我们把这些配套的环节配置上之后，再参加一些企业项目招标的时候，给我们带来了很大的支持。就是不仅仅就临床研究说临床研究，我们能够从药学的角度，我们能够从思路分析的角度，都能够提供一些建设性的操作要点。其实客户并不是只关注价格，而是很看重合作伙伴的经验。

 

另外一点，就是我们怎么迎接市场的需求，我们在做招募和CRC服务的时候，其实我们没有全国布局，我们聚焦河南医疗资源，我们尽可能地把C派到河南省有GCP资质的中心去，河南省现在有80多家GCP中心，50多家有我们的C在里面。我们的项目如果要到外省去，我们就找当地跟我们一样的SMO公司跟他们合作，以这种方式能够快速启动和快速入组，总体成本控制上能够尽可能地满足客户的需求。我们所配套的板块，其实就是紧密地围绕我们所要做的临床运营服务这块，就是让我们这块的能力能够更好地拥有自由度。