我们主要是利用膜蛋白工程化改造以及结构生物学跟国内外大药厂合作，做GPCR离子通道和转移蛋白的创新药早期发现。首先我们主要是集中于技术的打磨，就是我们最近开发了MegaR技术，这个可以认为是GPCR改造的2.0版本的技术，市场上现在还没有类似的技术对GPCR的过表达、纯化以及相应的结构解析来做工程化和系统化的批量化的生产。

利用我们这个技术，已经成功地表达了40多种GPCR，而且我们通过这个方法能够在两个星期以内知道GPCR是不是能够被表达。

 

我们跟学术界和其他公司的做法是非常不一样的，譬如学术界在纯化GPCR时候，主要的是利用一些激动剂来结合GPCR胞外的配体结合位点，结合这个配体结合位点以后能够引起下游的信号通路，从而能够与肌蛋白形成复合物，这种大的复合物才能够有利于结构解析。但是这个缺点也很明显，譬如在蛋白质表达和纯化的时候，需要不断加化合物，那这个位点本身会被占据，对于后期高通量药物筛选就成为很大的瓶颈。除此以外，利用这些化合物也会造成很大经济上的负担，而我们的技术能相对降低成本。

第一，就是以系统论为指导思想，我们不是从器官层面看哪个病。

第二，我们是以数据密集驱动为科研范式（我们不是用抽样），我们对数据不恐惧。

第三，我们是以人工智能为方法，不是通过生化实验去试错。

第四，就是我们所说的东西都是以超算为支撑。

我们组织分布是没有靶向性，但是我们的活化实现了它的靶向性，因为现在ADC、SMDC这些靶点在细胞膜上，但是我们的靶点是在胞内，所以我们的药物可以自由地进出细胞。

其实寡核苷酸跟大家想象的是不一样，它的单克费用肯定是高于小分子，但是它的用量肯定是要比小分子低得多少。因为现在大家都知道寡核苷酸包括你的就是任何制剂，它现在都是皮下注射，窍内注射，都是以注射的剂量直接注射到体内。

 

所以它的费用，一个源头来自就是我们的起始物料，目前我们国内尽管是发展起来了，但是确确实实不是达到满饱和，我们的原材料，特别是我们现在的寡核苷酸发展到今天已经进入到三代了，各种修饰，包括大家关心的各种递送，我们现在最经典的GalNAc递送，它的费用本身就不低，一方面是专利还未过期，另外，能真正提供低廉原材料的公司还是比较少。像实验室阶段一般用到几克寡核苷酸，毒理实验和药效评价同步进行大概就需要几百克左右，到了申报一期临床大概是一公斤以下，而我们现在的设备基本上是能达到公斤级的，这个公斤级的设备是满足了我们现在所有的需求，包括以后一期、两期、三期的临床都可以满足。

 

现在天花板在哪？就是现在还有一部分寡核苷酸开发出来的CpG的佐剂，作为疫苗的新型佐剂。现在我们传统用的是铝佐剂为主，现在国外越来越多用短片段的寡核苷酸作为免疫系统的激活剂，这个佐剂要加在疫苗里头，1剂的疫苗大概是1mg左右，如果这个疫苗是用于癌症或者用于代谢病疾病比较广的适应症，那我们现在固相合成就有比较大的压力。现在矛盾还没有显现出来，因为我们国内这方面没有这么大的需求，再加上我们国内所有的就是寡核苷酸的新药研发都是刚刚成立的，都是在IND申报阶段，最多到一期、二期、三期的临床，可能在几年以后这方面的压力就比较大了。

 

那我们怎么解决这个问题？

 

大家其实过去也想了很多办法，液相是不是也可以，其实液相合成它的量可能会增加，但是它的杂质控制难度会更大。其实现在大家有几个方向，一个就是用酶接的办法，因为我们现在固相合成全自动化生产，最大的瓶颈是超过一定长度，它的效率就会越来越低。那能不能把我们的单体，做成二聚体、三聚体，我们一次偶联的时候它的长度可以增加八个、十个，第二个就是把它合成几个小片段，完了以后用酶的方式偶联起来，大家也在尝试这种，但是这种办法没有固相合成这么干净，这么纯洁的控制它的杂质。

现在我们主要现在做mRNA比较多，小RNA我主要还是在实验室做得比较多一点。

 

mRNA因为它分子比较长，而且编码不同的基因，它的序列都有比较大的差异，天然的其实它的表达并不好，我们看来天然的和优化的比起来，光序列优化这一件事情就有5到 10倍的差别。而以前都是基于热力学的RNA折叠的算法，热力学RNA结构算法其实是经历了很多年，但也是相当不完善，因为RNA不像蛋白质有比较固定的结构，RNA的结构预测由于它的数据本身就非常的少，真正解过结构的RNA没有几个，所以机器学习本身能够学习的就比较少，现在的结构预测基本上还是基于二级结构往三级结构的推测，第二个，它的序列本身不像蛋白质，它的预测在算法上其实效率不是很高，而且计算量非常的庞大，因为同一个a，平均4个碱基就会出现一个u，它可以在这边配，也能在那边配对，但实际上真实世界的RNA，我们在研究中发现它又不是一个绝对的热力学最稳定的东西。

 

以现在的算力来说，我们感觉是远远不够的。我们已经用了比较大型的计算服务器，经常算一个结构，要一周的时间。我们觉得从理论上来说，以现在的算力还是不可能穷举所有的结构。第二个就是哪一种结构是最优的？其实即使给你了，你也不知道它是最优的，但是我们现在能做到的就是在次优解里面也许有100个，我们能从中间挑到100个里面相对比较好的次优解用于制药。

 

实际上核酸药物前期研发的费用比小分子要高的多，没办法高通量筛选，所以通过这个算法能够尽可能地减少湿实验的程度。第二，我能找到尽可能优的解，能够在目前的应用场景下它足够好。

 

我们主要还是把基础研究的理念运结合到现在生信分析方法，然后再在湿实验上，这个过程是个滚动的过程，我们不断地去测试，那我可以把这个结果反过来训练我的机器学习程序，通过一段时间的滚动，你的预测就会越来越好，这个领域大家也在想一些新的方法。第二个在实验方法上，现在也有很多人在想能把高级结构更多地解出来，包括用一些化学加上二代测序、深度测序、三代测序的方法，能更好地解析它的高级结构，用一些实验证据来预测它的高级结构，再和生物学功能联系起来使用。