从二三年前在大家做1%人基因组草图的时候，整个数据处理，包括拼接的技术，从这就开始做，几代人做了这么一件事，包括我们提到整个数字建模的时候，我们可能是全球唯一能将基因组学数据映射到信号通路的团队，当大家都是在做用GWAS全基因组关联，希望能够将组学数据直接映射到表型数据的时候，我们就构建了信号通路，所以我们现在大概构建了几千条信号通路。

 

那这时候，当我们看待一个疾病的时候，我们不是用全基因组关联拿一堆队列看他们中间统计里面他们这个方法，而是我们把它构建成了每一个人，就像雷达图一样，高高低低的，可能几十个、上百个基因的构建了一条信号通路的活性评价。

 

以乳腺癌为例，我们乳腺癌做得很早了，因为当时算力还是不够。如果我们现在重新算的话，我们大概是3000多个基因动用了60多条信号通路，3000多个基因评价的乳腺癌。BRCA1/2基因在病人人群当中也就百分之三点几，健康人群百分之为零点几的程度，大部分都解释不了。而我们构建完这个模型的时候，我们把整个BRCA1/2基因抽掉，它对模型丝毫没有影响，而且构建完这个模型是个指数型关系，以这些是很多工作的积累。

这也是SMDC面临的最大困扰，核药这个问题解决起来就好得多，因为核药可以通过射线在胞外就可以起作用，只要这个药物能富集在肿瘤部位会起作用，所以无论是ADC、 PDC和SMDC，受到的影响因素太多了，那如何能够找到合适的患者来做我们的临床？因为影响因素太多，到底哪一个是主要的因素？哪一个是次要的因素？所以像SMDC，尽管现在做了这么多年，依然没有很好的药物得到批准，我们做了20多年也是看到了这些问题的存在，所以我们希望能够通过一个胞内的蛋白，就是它不需要通过膜蛋白的帮助进入到细胞内，它可以自由地进出细胞，通过扩散进入到细胞里，进到细胞里之后和蛋酶结合，把靶酶激活，释放有效的药物。实际上这样影响因素就一个，就是靶酶含量的高低。

传统的SMDC是通过叶酸受体和叶酸衍生物结合，再通过内吞或者转运进入到细胞内，但是如果你把整个步骤把分解开来，其实有几步是受影响的。比方我们以叶酸为例，就是叶酸衍生物和叶酸受体结合，其实结合的强弱，叶酸受体的密度，还有它的分布都会有影响，使得这个药效会受叶酸受体的影响，同时叶酸受体和叶酸衍生物结合的复合物进入到胞内，它的速度都会有影响。其实它内吞肯定会也受到细胞所处的内环境影响。所以其实有三个重要的步骤，一个是降解，一个是进入细胞的速度，还有一个是结合的强度都会受影响。

现在做ADC、PDC、SMDC的靶点都是膜蛋白，ADC、PDC、SMDC其实有一个问题，比如我们通过这些药物在肿瘤组织或者病灶组织富集之后，它其实后面还有两个最关键的步骤，第一个就是它要进入细胞，进入细胞的速度也会影响药效，因为富集的那部分其实是没有药效的。另外一部分就是它进入细胞之后，要降解成为药物，这两步其实后面你是没法跟踪的。所以一个膜蛋白的高低，还有它内吞速度的快慢以及降解速度的快慢，这些因素都会影响药的释放。我们都知道做任何一个东西，其实影响因素越单一，后面成功的可能性就会越大。

 

现在所有的ADC、PDC其实每一步都是一个影响因素。那我们就想能不能找到一个方法，就是通用的结构再连一个药，这个药本身又不能太大，连的是一个中性的小分子。像我们进到二期的那个药，它本身的分子量大概是400左右，它跟普通的小分子化合物是一样的，可以自由进出细胞。我们也做了一系列的实验也表明就是这个药确实是能够自由进出的，因为它是一个中性的小分子化合物，它进入细胞是通过被动扩散，一旦这个药进入到肿瘤细胞或者肿瘤组织之后，被释放，那其实这个原药本身的浓度会大幅降低，在这个药物起效期间，它会不断地向肿瘤细胞富集。正常细胞它也是可以进去，但是正常细胞由于不能够富集我们的药，那它进去之后又会出来，随着血药浓度降低，这些药物都会跑出来到肿瘤细胞。

 

我们AST-3424化合物，第一是利用异环磷酰胺的代谢产物来开发我们的药，异环磷酰胺在临床应用是以克级为单位，我们现在这个治疗药物溶度是毫克级，即使在这么低的剂量下，我们的药效比异环磷酰胺本身的药效要好得多，同时它的安全性也好。通过临床前和临床的数据表明我们这个药确实能够在肿瘤里富集，由于我们这个药本身进出细胞非常简单，比方膜蛋白发生结构变化不会对这个药产生耐药，使得我们这个药在筛选患者的时候，影响因素非常简单，我只筛这个酶中高表达的这些患者，在开发药物过程中，我们也建立了自己的筛选体系，在临床上确实也看到了令人惊艳的效果。

 

像我们AST-3424，目前有个肝癌的患者，用了奥帕替尼联合恒瑞的PD-1都已经耐药了，但是到了我们的临床他的肿瘤在持续缩小，所以从这个角度上来看，确实我们这个药能够解决部分患者的问题。

我们在2021年的时候发表了一个新的探索，就是怎样能够在没有靶点的情况下开发，或者是预测药物的活性，用的就是基因表达谱的方法，基因这些变化实际上是反映在病理过程里的，如果要治疗这些基因，除非是癌症突变的基因很难给它调回去，其他的大部分的代谢疾病、衰老相关的疾病，甚至是细胞命运的变化，像肝细胞都能够通过基因表达量的变化给大家体现出来。所以我们建立了小分子和基因变化之间的关系，提了一个架构，这个架构就是小分子-神经网络-基因表达谱预测-药效框架，目前已经申请专利，专利已获批。

 

我们最近两年做的主要探索工作就是靶点从零项，因为我们有个非常大的小分子和蛋白结合的已知数据库，我们把具体所有的靶点大概应该有6000多个，这6000多个靶点对应的小分子，我们再针对某一个疾病做预测，这样就有一个三角形的结构，就小分子、靶点、小分子和疾病，我们有两条边都知道了，那小分子和疾病我们就能预测出来，小分子和靶点是大数据支持的，所以我们就可以预测靶点和疾病的关系。

 

通过这两条路线的整合，以前我们没有靶点，现在我们既有靶点又有药效的预测，我们可以更快地有一个更加健全的路线去开发新的小分子药物。