目前小核酸成药一共5款药物，全部集中在肝部，这个还是归功于GalNAc。今年这mRNA获得诺贝尔奖，实际上小核酸机制的阐明以及可能在医药上的应用在2006年就获得了诺贝尔奖，但为啥这么长时间依然在成药上没有明显突破，实际上就是在技术上还没有找到特别好能够递送小核酸到各个组织上的递送系统，脂质体纳米粒，它是肝部蓄积的，但基本上肝部蓄积有一定的问题，到了肝癌这块，GalNAc效果是不好的，就是GalNAc策略没有办法很好地把小核酸siRNA递送到肝癌细胞里去。

 

单基因治疗策略，从理论上来讲，反义核酸和siRNA对基因沉默，尤其mRNA下调能力是非常强的，但体内明显地受限于没有找到安全有效地把小核酸递送到肝癌，以及肝以外其他组织所有的疾病，不仅仅是癌症的治疗，其他的疾病治疗都存在一个递送障碍的问题。

 

所以也有人说我们能不能发展出类似于GalNAc聚合的，把小核酸带到其他组织工具。目前我们的制剂体系中已经给出的数据是相对安全的，包括免疫原性，几乎没有对人体产生免疫反应的，因此我们做了明显的胰腺癌和肺癌的小核酸，包括siRNA也做了一点反义核酸在胰腺癌部分和肝癌模型上的组织分布情况，不敢说非常理想地提高了胰腺癌或者肺癌的组织分布，但是通过核心制剂的纳米粒完成之后，再加上4%左右的靶向性成分，原来不加靶向性成分大概百分之十几的分布，我们已经提高到40%多，针对已知序列，我们这种策略已经有部分文章发表了。针对小核酸体内递送，虽然我们还没到人体，我们制剂策略做了大量的动物实验看到的效果在安全性和有效性，特别免疫原性这块是没有问题的。

关于个性化治疗，现在肿瘤大家都喜欢用新生抗原（neoantigen）实现个性化的治疗。相当于每个患者来了之后要取肿瘤组织，再去测序。实际上neoantigen有一个问题，就是响应率大概不到1%，这也是非常难的问题。

 

个性化的疫苗，尤其是用neoantigen，风险是比较高的，大家其实都希望通过找neoantigen，再实现通用性，这是大家的奋斗目标，尤其是个性化治疗这块。个性化治疗总的来讲可能成本会比较高，其实最后大家会希望做成通用性的，包括CAR-T，现在大家也在想能不能做通用的CAR-T，所以mRNA这块，我们团队的思路，你会发现我们其实没有做neoantigen，而是首先选择了做通用的。作为通用型，我个人觉得从未来市场战略上来说，可能会更加容易实现商业价值，这是我们的考虑。

因为前面毕竟有些产业的积累，我们并没有从零开始挑战一个全新的技术，我们更多的从做药的角度出发，我们更多的是针对真正的临床需求，怎么把别人已经实现了0.5的领域，我们尽快地把真正的品种能够做出来，能够到市场上去，到临床上去，通过这个管线本身的价值来体现我们公司的价值，来回报我们的投资者，同时也给我们的患者创造一些治疗机会，这是我们整个的逻辑。

 

我们做小核酸这块，到底从什么地方入手？我们是做寡聚核酸，现在市场上批了17个药，我们深耕siRNA，在这上面有一些技术积累，siRNA是针对单基因疾病为主，是一个相对慢性疾病的过程。siRNA有非常好的安全长效的科学机制在里面。

 

我们在选适应症的时候，一方面是基于临床需求，现在心脑血管包括代谢性疾病是远远超过肿瘤的疾病，现在PCSK9半年一针就是很好的例子。

 

所以我们管线一方面布局在心脑血管代谢领域，目前一个是与血压相关的，做的也是目前非常热门的一个靶点，当然在这种热门的靶点上，我们希望能够做出差异化，从技术端来讲，我们整个化合物针对的mRNA靶区以及它的修饰方式，还是和现在已经公开的有较大的区别，另外从结果端来讲，我们在小动物里面，能看到我们的化合物低中剂量能达到临床化合物中高剂量的效果，而且持续性会更好。

 

第二个，我们是在代谢领域，代谢领域实际上是一个非常大的领域，随着GLP-1这类的分子的大火，实际上大家会发现还是有很多新的机制、新的靶点值得去做。我们现在是有做代谢的靶点，它能够同时降低血脂和血糖的功能。通过基因组和流行病学的研究，发现这个靶点的基因上调或者突变跟糖代谢，脂代谢跟罹患高血脂、高血糖或者跟心脑血管发病率是直接相关的，当然这种机制，尤其是代谢方面的机制，对我们biotech来讲实际上还是一个比较高风险的状态，从我们公司层面来讲我们选择了一个在某种程度上能降低风险的策略，我们和国际上这个靶点跑的最快的公司进行合作，同时我们会用这个数据，用前期的一些积累，通过我们的技术平台做一个更好的二代化合物。在这个靶点上，我们是国内唯一一个在做的公司。

 

在肿瘤方面，我们策略稍微有点不同，我们现在更多的入手是在自免和慢性炎症相关的一些靶点上探索，我们在细胞层面，体外层面，甚至在一些早期的体内方面能拿到很好的化合物，但是因为生物机制比较复杂，所以我们希望能和在生物方面有非常好的基础研究和理解的机构和公司合作。

 

在我们推进小核酸项目的过程中，三个问题仍然是我们的重点。第一个是我们刚才提到的递送，每一个品种，每一个化合物都有它自己最适合的递送方式。第二个就是序列或者修饰在有FTO的基础上是不是能够找到更有潜力和优势的化合物，实际上在这个层面研究的并不是那么系统，序列的选择和修饰对每个项目来说区别还是挺的大。第三个就是在小核酸上的转化模型，小核酸的转化模型相对于其他的化药品种来讲更为复杂一些，要考虑到它单靶点的同源性，除了单靶点同源性还不行，还得考虑每个靶点的上下游动物和人到底有什么区别？最后，从经济学来讲，做一个小核酸的临床前开发，实际上比做小分子的临床前开发的成本和时间一点都不低，甚至有过之而无不及。

 

我们目前一方面是做我们最感兴趣，我们认为最有前景的品种，另外一方面在做这些品种的过程中，我们希望能够解决一些还没有解决或者别人解决了没告诉我们的一些问题，在这个过程中我们也非常希望能够和biotech公司还是学术机构一起合作来做这个事情。

我们现在做的是底层技术平台，我们公司的特点还是比较偏分子和生化。

 

在我们看来RNA领域，现在基本上还是疫苗类的走得比较快的，再就是肿瘤上面。RNA我们觉得将来RNA作为基因治疗的一种重要途径，它还是有一些底部的问题需要解决，我们擅长的就是能够提高它药代的一些特性，这个是我们能够通过RNA分子生物学的方法来提升它，从分子设计包括修饰以及一些制备工艺上，能够把它做得更好更高效。

 

这上面我们现在已经有一些效果，但是这些效果我们后面怎么找到好的适应症，和大部分做的，我们想做一些差异化的尝试，我们基本上觉得需要半衰期达到足够的长，才可能治疗罕见病，还有一些替代疗法。

 

虽然肿瘤新生抗原疫苗大家也都是在做，但实际上它还是有些差异性的。因为种族不同的适应症，它在设计上还是有一些区别的。特别是肿瘤新生抗原，其实这里面的技术挑战还是比较大的，一个是新生抗原本身的预测，第二个预测的新生抗原一般要几十个，你怎么把它串在一起？把它桥接起来，桥接起来以后你还要保持RNA高级结构的完整性，使它能够比较高效的表达，所以和做新冠疫苗还是不太一样。新冠疫苗只需要做一次设计，它可以用一两个月的时间来设计和测试这个分子。

 

肿瘤的话，将来是精准治疗，你不可能对每个人的NRA进行测试，所以你的结构设计，在不同的序列情况下，你要能在极短的时间内把它计算出来，预测出它最好的结构，能够把抗原最高效准确地表达出来，这里面有很多技术和门槛的。

 

我们给公司的定位是biotech公司，通过研发一些通用型的技术取得突破和进展，将来如果整个领域都能用到，那也就达成了我们的目标。

 

我们现在选择罕见病领域，因为它的动物模型比较简单，基本上都是单基因突变为主，这个动物模型也比较多，所以他往往很多都可以通过血液指标来追踪。虽然现在中国的罕见病药物的支付体系还不是很完善，盈利几乎不可能，但是我们研发出来还是可以到国外卖，这是我们的发展思路。我们希望能把我们RNA的设计修饰平台做好，通过肿瘤疫苗和罕见病的管线来验证我们的技术体系。

其实差异化布局很重要，我为什么做mRNA就是想差异化。实际上肿瘤这块你会发现在mRNA领域国外的人都喜欢做黑色素瘤，因为国外都是白人，黑色素瘤的市场很大，同时黑色素瘤变异非常多，对于一个变异很多的肿瘤，相对来说用免疫治疗容易成功，所以他们通常都会选黑色素瘤来做。通常一个免疫治疗，我个人觉得如果黑色素瘤做了没效果，大概率做别的都会失败。

 

那我们为什么不选黑色素瘤？首先我们中国人没有，我做EBV和HBV，我就能宣称我是全球第一个，因为欧美人不做。全球90%的人都感染了EBV病毒，可是真正得病的就是黄种人，尤其以中国人居多。HBV这块，中国是“乙肝大国”,肝癌的发病率很高。所以我们就做了差异化布局。

 

比如Moderna疫苗有效，如果跟着他们做，最终也是很难生存的，就像中国的PD(L)-1,同质化竞争太激烈了。所以我在做mRNA的时候，在做管线布局的时候一直在思考，我能做得过他吗？我能比他先出来吗？我能比他先占据市场吗？另外大家做药都在说要满足未满足的临床需求，那么我们到底有什么差异？大家都在做这件事情，那哪些需求是别人做不了的？在这个激烈的市场竞争情况下，技术好很重要，但是管线还好也很重要，你的管线能不能跑出来，跑出来之后有没有市场，如果在市场上没有销售的话，投资人也是不会认的，所以我们做药在初心的情况下也要考虑市场的残酷性。