我当时做的是代谢研究，做到一个蛋白UCP2，这个蛋白在心肌细胞和骨骼肌细胞里面有mRNA，但却检测不到对应的蛋白。在2003年的时候，MIT的一个博士后他在论文还没正式发表的时候，就来哈佛做了报告，他发现在哺乳动物细胞中也有miRNA的作用，能够阻止mRNA向蛋白质的翻译，而不影响mRNA本身。我当时立刻意识到，这很可能能和我们的课题密切结合。

 

我当时在美国的实验室的研究方向是固定的，难以开展新研究，于是我让我在国内实验室的学生陈熹，开始研究miRNA及其作用方式，这也是当时国内最早做miRNA研究的。

 

在2006年，我意识到现在发现的MicroRNA功能，在细胞内的功能，miRNA的作用说得好听些是精确调节，往不好了说，细胞内miRNA的作用非充要条件，或者是可有可无的。但是细胞中存在着这么一大类miRNA，在科学逻辑上不应该可有可无。

 

那我从研究的“时空”去看，研究的“时”，从进化上来看，在更原始的动物里面，MicroRNA的作用是不是不可或缺的。“空”就是拓展到细胞外有没有稳定存在的MicroRNA。

 

100年来，经典的生物化学的概念是RNA在细胞外不能稳定存在。由于到处存在的RNA的水解酶，所以细胞外RNA的存在形式，它不管的是MicroRNA也好或者别的RNA也好，都会被降解，只有降解碎片不能有功能。

 

我们研究发现细胞外存在完整的MicroRNA，这开启了一个新的领域。体内的细胞外RNA最重要的作用就是疾病的分子表型或者分子生物标记（biomarker）一类的。

 

接着研究体液内的包括乳液、尿液里面，这些MicroRNA是从破碎的细胞里漏出来的，还是细胞分泌出来的？最后我们发现所有的细胞都能分泌MicroRNA，当细胞受到刺激以后，首先能够选择性地把特定的MicroRNA包裹进外泌体或者微小囊泡，这些微小囊泡带着MicroRNA分泌到细胞外，进入体液再被输送到相关的组织和器官中去，发挥生物学的功能。

 

这种原理不仅对我们理解疾病的发生有比较重大的作用和意义，这也是我们第三代体内自组装RNA药物的理论基础。

 

2011年我们在体外的环境上，我们发现了稳定存在的MicroRNA并且又突破了经典的概念，这些MicroRNA够被哺乳动物所吸收，到体内发挥跨界调控的作用。这个界指动物、植物、微生物。

 

2020年，我们发现食物中的小RNA在哺乳动物中是在胃里被吸收，不是在小肠，而且这种吸收也是酸依赖性。这个发现本身又颠覆了一个长期以来的消化生理学的概念。认为胃主要是一个机械性研磨的器官，只能吸收水、酒精，还有很少一部分的小分子，这种食物中的小RNA能够被吸收，就是在胃里面吸收的。这样我们不仅发现了小RNA的吸收机制，也为口服小RNA的药物奠定了理论基础。

 

在这个基础上，我们又发现了中药中有存在大量的小RNA，其中在金银花里面有一个特别的小RNA叫MIR2911，由于它特殊的序列GC很多，所以能够抑制已知的94% 的病毒。我们文章发表了以后，在国外的媒体上大家把它叫做“抗病毒的青霉素”。

好的，那么这个打标签，我觉得从两个方面。第一个是肿瘤本身，它是这个高度的抑制性。那么这个世界瘤的靶点，它的这个有的比如说 gpc3 ，有人讲50%，有人讲60%。那么没有一个靶点，而是这个每个种类细分都表达的。那么另外一个，我们在这个CAR-T治疗的过程中，我们也发现针对代码点的CAR-T，它会下调这个肿瘤细胞上面的这抗原，因为肿瘤细胞它也很狡猾，它看到你来攻击它了，它能把你的把这个抗原低表达这个那我们这个时候溶瘤病毒就起作用了，它让你强制性表达，它这个让你这个藏无可藏无处逃生上可以被CAR-T抓到攻击。他比如说我们这个现在已经发现了 vgf RV 这个靶它是个脑胶质瘤的这么一个特性的，那么在CAR-T治疗的时候，它就会这个特性的下调，逃避这个CAR-T的免疫。那么还有另外就是这个 gpc3刚刚讲到的，那么截肢肠癌我们还在尝试，那么这是针对目前种类抑制性。此外我们还在考虑就是说可以把这个溶瘤病毒当成一个免疫佐剂，可以诱发内源性的抗指标的免疫应答。尤其是结束抗癌，那么 5% 的这个微型不稳定了，它才敏感。那么一我们就称为是冷肿，其实这里面免疫细胞相对比较少，现在我们还发现可能不仅仅是单纯的免疫细胞的问题。我们现在最近的研究就包括国际上也在研究就是三级淋巴结构，三级淋巴结构的存在可能与这个抗阻力免疫密切相关。因此我们在当时我最近的一阵在攻克这个问题，就是说现在发现有三级淋巴结构的肿瘤，就是对做免疫治疗敏感，而不是说单纯的有几个免疫细胞在没有用了。那几个单纯的 T 细胞， B 细胞起不了什么气候，发挥不了什么作用。那么只有三级淋巴结构，我把它比成一个航空母舰，这上面很有 T 细胞 B 细胞，有这个 IPC 细胞，还有其他的一些这个辅助滤泡的辅助的细胞。那么最强的航空母舰，既有这个能加油跟飞机加油，又提供导弹，还有鱼雷，还有这个海滨陆战队可以起飞，就多病毒作战。这个三级淋巴结构就好比这么一个结构。那么我最近正在尝试就哪些因素决定了这个有三级淋巴结构，哪些因素决定没有三级淋巴结构？我们通过熔断病毒能不能把没三级淋巴结构的那这块大，可能还需要大量的这个技术研究，有大量的技术研究在这个知识。那么然后通过溶瘤病毒，真正的把人准备变成这种这个不是简单的这个打标签的事情，不是讲打标签的事情。

前面刘博他抓到了这个单纯疱症病毒1和 2 分别都在做这个肿瘤病毒，1已经做成了，这个数据这个值也是在美国FDA批了。那么我们严老师的抓到了M1 ，那么也是一个全新的病毒。这个需要很多年的积累，对吧？还有一个比较好的这么一个很 lucky 的这么一个运气，那找到这么一个在这个肿瘤里面对吧？低表达这某个蛋白，然后它能够溶瘤正常的细胞，表达这个蛋白它就不会这个复制或者是破坏，那这个就实现了肿瘤的选择性。那么从目前来看，这个国际上市的四款这个溶瘤病毒产品包括了这个最早的拉多维亚的，在 2004 年上市的埃克病，还有我们中国其实在 2005 年已经上市了一款腺病毒，针对图景部分 anker 那我们大家都应该知道，很早的这个它是基于腺病毒来改造的。那么这个安进和第一三共都是这个单纯疱症病毒，那么来这个研发的。那么从现在的溶瘤病毒的这个种类也有很多，包括了腺病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、疱症病毒、湖山湖病毒和柯萨奇病毒。这些品种非常多，有的是双链 DNA 病毒，有的是单链RNA病毒，其实它们都有各自的这个优点。那么针对于这个选哪一种病毒，我想可能还要和咱们的本身的现有的这个技术管线我要实现什么目的？比如说这个我要去装很多的这个基因进去，刚刚这个我们刘总讲各装五个六个，把它作为生活反应器，那可能要载量大一点对吧，像这种病毒才能去实现那么DNA病毒是个比较好的选择。那么小RNA病毒它这个操作比较基因操作比较困难。那么在这个这个以天然病毒的为主，它的这个复制周期比较短，扩散能力比较强。当然它也有个优点，它可以有部分可以实现这个静脉注射实现静脉注射。比如说这个湖山湖病毒这个在美国就已经在研发这个经脉给药的这么一个目前好像已经在二级临床了。那么单纯疱症病毒腺病毒这些DNA病毒基因操作比较成熟，临床经验比较丰富，可能大部分 75% 以上的这个溶瘤病毒的项目可能都是在这个采用的单纯疱症病毒和腺病毒。那么DNA病毒往往复制周期比较长，扩散能力也相对比较弱，机体内的普遍存在预存抗体，预存免疫，那么这一个就可以带来全身系统给药的带来一些困难。有大部分的这个腺病毒进去以后可能60%，有人讲百分之八十九十很多人都存在着就都感染过这个下面包括我们普通感冒，很多都是腺病毒感染，那么这些可能会被预存抗体的大部分给破坏了，所以会影响到我们这个腺病毒到达肿瘤部位这个病毒的力度这个所以可能这一类的病毒现在目前还是采用瘤内给药。那么瘤内给药的这个缺点也显而易见，需要专门的医生介入个医生。来操作。也有可能在操作过程中穿刺以后可以破坏肿瘤的屏障导致肿瘤转移这个也是我们很多临床医生所担心的。因此从病毒的选择来看，静脉全身给药是一个大的趋势，也是个挑战。瘤内注射是当前的现状。那么对于这个全身给药的这个策略，目前包括了这个病毒改造，包括利用这个生物生物材料来改造或者是用一些无机材料。比如说硅，氧化硅将这些来包裹溶这个溶瘤。那么这些都有很多的研究。后面我们这个专家也可以这个再聊一聊这个话题。我大概就是说根据不同的目的选择不同的病毒。种类很多，但是可用的可能也就那么几种。现在大家都聚焦在腺病毒这个单独疱症病毒。我们杨老师的这个M1其实是很具有特点的，与众不同的也具有自主知识产权的。

对，注射剂这个事情是一个非常有意思的问题。所以我们这个完全是病毒所特有的这么一个结构。我们前年的时候和浙江大学合作，我们用那个什么冷冻电竞已经解析了 m1 的 4.7i 的这个立体结构。那么从它的立体结构看起来的时候，它的这个什么它的包膜蛋白和它的脂质双层之间的那个什么那个结构力学是有很有意思。这个通过计算发现它这种病毒的膜结构它具有很好的弹性。所以这就是为什么它可以搓干，然后再可以互溶，它不会破裂。像有的病毒你把它冻干粉冻干之后，你再把它这个互溶的话，它这个什么它可能这个破裂掉，只剩下千分之一了。所以这是这也不是我们有特别高的什么这个技术水平，这是病毒属他自己就特有的那么一种特性，只是我们利用了这种特性对吧，我只是或者说我们明白了这种特性。所以在这个整个的过程研究过程中间，实际上并没有碰到他那里困难。也就是我们当时就爆出一个我就直接去做这个冻干粉。冻干粉一做了以后，大家都知道病毒一旦做成冻干粉，它就很稳定了对吧？这就加了这个溶瘤机制以后，它的这个活性保持100%，根本就没有什么破裂什么事情。所以只有在它的含水量国家标准要低于3%。当时因为我们广东这个气候的问题，就是当时第一把没有做到3%，现在没有问题了。现在这个买了一个很好的机器德国出的，可以保证你这个冻干粉做起来是达标的。所以说在做这个静脉注射剂和冻干粉的过程中间对基本上没有太大的这个什么这个技术上的难度，关键是当时你决心，你选择是对的，那么后面的路就是对的了。所以这是关于这个什么。关于我们的这个研发过程总结的这个情况。这个出现环境，我刚才介绍了这个有效性的问题，我们通过两个，第一个也就是他们刚才已经讲到了就是通过转化的原来病毒，就是把它做一个基因载体，然后就是在里面加不同的基因进去，加抗体是非常在行业里面是非常公认的，比如说加个PD1加个PDL1对吧，我们也加过他的什么纳米抗体，抗体我们都加过对吧。这里面还有一个我们加固体的一些细胞因子，所以就是通过武装化人类病毒来提高它的有效性。这是另外一个的话，就是通过小分子药的合用提高有效性。第三个的话就通过和细胞免疫治疗的方法，这个合用这是我们增加它的有效性的时候，大致上加起来就这么三种主要的思路，就是武装化的改造优化。然后就是小分子的联用。第三个就是细胞治疗的联用。就是我们大组赞就这么几个大的思路。

这是可能的。实际上我们就发现比如说 50% 到 70 的肝癌，他这个zap不表达或者是低表达。因为我们是说我们也定量的研究过，如果这个底表达的量到达20%，那么这个人要么溶瘤病毒要么MR他是敏感的。但有些zap他是正常表达的这些病人。实际上我们现在可以发现先用一个小分子会下调zap的表达，然后再加上我们的zap它会发挥很大的作用。这就是好比我们做了很多研究的那个什么那个所谓小分子协同，这就是把溶瘤病毒和小分子的协同在科学原理上面把它搞清楚了。