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我们原来做的相当类似于DNA，是通过静脉注射进入肝脏，产生RNA，再自主装通过细胞外囊泡（EV）输送到各个部位，这种有没有风险点，未来有哪些潜力？
张辰宇
RNA
2022-12-14
主要风险是组织特异性。因为肝脏分泌的外泌体并不是只能到哪个组织，它只能是有组织偏好性。比如它在肺、脾脏、胰腺包括T细胞，它分泌的外泌体进去的就多，在心脏和脑进去的就少得多，骨骼肌几乎不进去，所以它只能是偏好性。
把治疗用的RNA输送到正常组织后会不会产生毒副作用？由于我们递送的RNAi的量很少，对于大部分的组织，大量核酸造成的毒副反应，在我们这不存在。RNAi的药不是像针对蛋白的小分子和抗体，100%把蛋白的活性抑制，我们抑制最好的是10%。对于像肿瘤组织这种癌基因，它有依赖性，比如像KRAS，如果我们把高表达的KRAS抑制到10%，肿瘤细胞是死亡的，但是把正常表达的KRAS，正常细胞抑制到10% 是不影响的。
我只能说从科学的实验和逻辑上针对核酸药物的特异性，未必要像小分子和抗体那么严格，但是我们还是要做的。大家都是按照抗体和小分子针对蛋白质为靶标的这些药物的思路来考虑小RNA，这是现在最大的问题。
未来的潜力，第一个是疫苗领域，外泌体更容易到脾脏，所以这种疫苗更能激活的是T细胞。第二个我们将乙肝病毒的小RNA转到生菜里面，无论是动物还是人喝了生菜汁，乙肝病毒的DNA滴度非常显著的降低。从这个角度口服或者治疗性的食物，主动性的也变成可能了。
用siRNA、MicroRNA去做阿尔兹海默症（AD）药物，有哪些思路？
张辰宇
RNA
2022-12-14
对于AD，它最大的问题是动物模型和人的发病极不相似，人的AD只有2%有Aβ突变，如果把人突变的Aβ放进小鼠里就能发生AD。所以我们做AD的思路是，既然我们能够把小RNA跨越血脑屏障带到海马回里去。对于我们，是要找在人的 AD发病过程中起比较重要或者主要作用的几个基因，阻止它病理过程的发生，这是我们的思路。找到高表达或者高活性导致AD发生的基因。
针对上调蛋白的案例
王海盛
上调蛋白
2022-12-14
需要上调蛋白一般都是罕见病，基因缺陷造成的。Spinraza是卖的最好的核酸药物，第二好的药物是由Sarepta研发的Exondys 51治疗杜氏型肌营养不良症（DMD）的药物，它其实也是通过空间位组来做剪切调控的。Sarepta已经上市4个药物都是这种机制，剪切调控现在是有5个已经上市的药物。另外还有一些在研的
siRNA、RNAi、MicroRNA怎么区分
张辰宇
RNA
2022-12-14
siRNA原来是从植物里发现的，它在动物细胞里是没有这种形式的，只是它有这种作用。siRNA和RNAi实际上都是叫RNA沉默。MicroRNA主要是在动物细胞里面，在哺乳动物细胞里也同样发现了,它的形成和siRNA不同， MicroRNA本身在植物、微生物和哺乳动物细胞里都有。但是小RNA在细菌里面没有。
如果把siRNA、MicroRNA、环形RNA等都可以叫做非编码RNA，都是起抑制作用。这些RNA能产生功能性的核酸，但是它不编码相关的蛋白质。siRNA是100%的破坏mRNA使它不能产生蛋白或者功能性RNA。MicroRNA不是100%破坏mRNA。siRNA在动物细胞里面不多，以MicroRNA为主。
谈一谈siRNA、ASO等小RNA的局限性
张辰宇
RNA
反义寡核苷酸
2022-12-14
我们解决了体内的递送问题，但是它的不足也是很明显，不能够增加好的蛋白，只能抑制，这是最大的不足。
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