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ASO未来的前景，聊一聊还有哪些比较有脑洞的创新

王海盛

反义寡核苷酸

2022-12-14

ASO它功能比较强大，一方面它可以通过比如招募RnaseH内切酶去降解，从而使得我们不想要的蛋白无法产生。另外一个它还可以作用于splicing，去剪切一些不正常调控过的，这样就能形成正确的RNA从而表达出正确的蛋白来。这两个是双向的。跟ASO的筛选、机制还有设计有关的。

从应用场景方面，一方面是在这两方面去寻找疾病相关的RNA，机制清楚可以通过合理的设计去达到相应的调低或者是调高相应你想要的蛋白。其实它从内吞、质量控制还有合成成本上，都是有很大的想象空间。

比较有脑洞的创新就是如果我们能把它跟反应性特别好的蛋白结合起来，发挥出特异性靶向加上ASO强大功能的作用，这应该是它应用场景比较吸引人的地方。

结合案例，谈一谈对于难成药靶点，从核酸的角度，怎么看待这里面的一些问题？

张辰宇

难溶药物

难成药靶点

2022-12-14

第一个层面，由于它蛋白特定的结构，像抗体或者是小分子，它根本插不上去，就不能调控或者抑制它的活性。像比较典型的KRAS，针对蛋白不能成药，但是针对前面的messenger RNA就能成药；

第二个层面，像肺癌EGFR靶点，现在的药只能延长两年的寿命，两年以后就会产生耐药性。另外对于肝癌，部分的乳腺癌，还有大部分的60%的肺癌，它没有突变EGFR，但是它又高表达，抑制了它，就有作用，这方面的抑制剂没有，但是小RNA就能弥补小分子药、抗体药做不到的事。

第三个层面对于神经系统的药物，最大的问题是穿透血脑屏障，对于不能穿透血脑屏障的问题。既然我们能使得患者肝脏产生的自身的外泌体携带siRNA能够过去,对于这个层面上不能成药，并不是靶点的问题，可能是这些屏障过不去的问题，我们小RNA可以做到。

环形RNA针对解决哪些临床需求？

王泽峰

RNA

2022-12-14

首先是病毒疫苗，因为mRNA做成了，环形RNA应该用的量小一些，所以这是一个很好的方向。

第二是罕见病，因为这个就是基因突变导致的。缺啥补啥，它缺什么基因，就给它补充。因为环形RNA的表达量和表达时长它高一些，这样mRNA不好做的东西我们可以做出来。

第三个已知的有一些疗效的蛋白，因为有些蛋白药物它在体外合成生产其实挺难做的，那么是不是可以把这种药物蛋白用RNA编码，再打到细胞里，让细胞自己表达。

ASO研究面临的瓶颈

王海盛

反义寡核苷酸

2022-12-14

第一，整个mRNA甚至是pre-mRNA，所以其实这里面就是你去结合哪一个序列会效率最高，其实ASO的筛选和设计的问题，对于ASO是比较大的一个挑战。

第二个，递送方面，现在看上市ASO药物都没有用递送系统，因为它本身通过内吞能进去，但这是好事。另一方面，当初研究不足的地方，就是它在递送上下的功夫是不够的，一般给药剂量都偏大。所以现在也借鉴了很多，就是mRNA、siRNA上的一些递送，比如GalNAc肝靶向递送，但是这种对于非肝的组织器官没有好的方法。ASO 一般对于肝靶向可以借用GalNAc。另外一个对于可以局部注射的，通过局部溶度提高，可以实现。但是对于不是局部也不是肝脏的，现在还在探索中。

小核酸药物与小分子抗体跟其他细胞治疗各方面的对比

张辰宇

小分子

小核酸药

2022-12-14

对于非编码小RNA，靶点都是mRNA。而现在绝大部分的小分子和抗体，它的靶标都是蛋白质。对于靶标为蛋白质的这些药物开发，现在已经遇到了瓶颈，小分子的筛选是个问题，蛋白质的动态结构也是问题。

对于蛋白质来说，无论是小分子，无论这是抗体，它另外还有两大问题，第一个是通过体内屏障问题，比如血脑屏障。第二个问题是对于蛋白质，它有特定的结构，小分子或者抗体好，是认识的这种特定结构。如果有碱基使得氨基酸突变后，现在小分子和抗体就不能作用。

自从有ASO、siRNA、MicroRNA，我们针对的不是蛋白，是在蛋白前头的mRNA。第一，对于mRNA的序列很容易走。第二，以两个碱基序列改变能够造成蛋白结构大的改变，使得小分子抗体药物无效，但是在小RNA药物上不存在这个问题，不容易产生耐药性。第三个，原来不能成药的病理性驱动（driving）基因，通过target它的mRNA都能成药。mRNA药物还有一个好处，对于多基因复杂性状的重大的疾病，现在无论是小分子还是抗体药都做不到多靶点target这些病理性蛋白，对于小RNA我们在一个合成生物学基因组件上能够放5个不同的靶点的 siRNA。