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针对单基因突变药物的立项，我们如何选择一个合适的方向？那双基因或三基因又如何？

单基因突变

实际上目前因为近治疗，相对还是处于比较早期的阶段。像抗体最开始是鼠源、人源化的抗体，后来全人源化，现在出现了双抗、融合抗体等，各种抗体技术越来越多。目前大家基因治疗主要趋向于单基因突变，你得先把单基因突变的疾病把它治好。

但是从靶点的选择，在我们早期的时候跟辉瑞也谈过蛮多，实际上辉瑞内部有个标准，选择一个疾病，这个病至少要有2000病人，如果在2000以下，他们不太碰的。还有就是发病机制要比较清楚，我们也在做ALS药物，辉瑞当时也说，这个病是非常致命的，很多临床试验都失败了，上市的药物也不行，但是这个病因为发病机制不清楚，做基因治疗失败的几率比较大。

如果有单基因突变的疾病没有治疗药物的情况下，肯定要选单基因突变。

AAV和慢病毒这两类病毒载体是有不同的应用场景

对于慢病毒来说，它更多的应用场景是高度分裂的细胞。比如在表皮的干细胞或者造血干细胞。造血干细胞实际上多数发生在它的子代细胞上，如果你在造血干细胞的水平，把基因补进去后，它会源源不断地产生正常的红细胞，这样红细胞里的基因缺陷就会被修复，能够实现长期的一次性治愈。

而对于AAV，它其实更多的用在非分裂的细胞。像肌肉、SMA神经元类的疾病。

基因编辑工具分类

DNA编辑工具：

ZFN、TALEN、 CRISPR-核酸酶(Cas9,Cas12)、碱基编辑器 (Base Editor)、先导编辑器 (Prime Editor)。

其目标是基因组，线粒体DNA，永久性编辑DNA，一劳永逸

RNA编辑工具：

CRISPR-Cas13、ADAR类

其目标是premRNA、RNA、tRNA，重复给药，可控制风险

基因编辑药物治疗给单基因疾病带来了希望

目前DMD的基因治疗的不足

RNA疗法（ASO）的不足：

1、需重复给药；

2、临床疗效获益不明确

基因替代疗法的不足：

1、AAV容量限制；

2、装载片段比较短，仅为全长Dystrophin蛋白的20%-30%；

3、持久性的问题。

基因治疗药物的全球研发情况

目前全球已经获批的基因疗法产品已经有23个，主要针对的是肿瘤和遗传病。

根据美国基因与细胞治疗协会的最新统计，截止今年的第三季度，全球有超过2000个基因治疗在研管线。在全球在线的管线当中，罕见病相关的基因治疗管线是980条，其中肿瘤类的罕见病占55%，非肿瘤类的占45%。非肿瘤类的罕见病研究热点是血友病A/B、杜氏肌营养不良（DMD）、戈谢病、视网膜色素变性以及地中海贫血。

根据不完全的统计，目前我们国内从事基因治疗的公司已经有近50家。虽然暂时国内还没有已经上市的基因治疗的产品，但是有12家公司已经向CDE申报了临床试验。根据CDE的公开信息，这12家公司有25条申报记录，涉及了18个产品，10种疾病，其中最热门也是血友病A/B、地中海贫血、脊髓性肌萎缩症（SMA）以及结晶样视网膜变性。

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