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现在从外周血分离有抗肿瘤活性的TIL细胞进展情况如何？

金华君

抗肿瘤

细胞疗法

细胞

2023-04-21

我们实际上现在做的方向还是从新鲜的肿瘤组织里去获取我们目标的T细胞，从外周血去获取，虽然有国外，包括国内都有团队在做，国外有一个团队，他们用微流控芯片的方式去分离，比如像CD103的T细胞，这些细胞他们认为是在肿瘤组织里面助瘤的，它们是具有非常好的肿瘤特异性，这个肯定还是在相对比较早的阶段。因为我始终觉得这种细胞，比如像 CD103这个细胞类型，在外周血里面实际上它的比例是非常低的，那怎样把这个细胞进行有效的扩增达到临床所需，这个还是比较难的。

另外一方面，可能不同肿瘤组织里的这些肿瘤特异性T细胞，它目前还没有一个通用的marker，你这个marker是不是真正能够去表征它的肿瘤特异性，可能是存在一些疑问的。如果通过这种选择没选择到这样真正的特异性T细胞，那么可能对肿瘤治疗也是非常不利的。

您如何看待TIL细胞疗法与其他的细胞疗法及小分子抗体的潜力对比？

金华君

细胞疗法

2023-04-21

TIL细胞，它是一个混合群体的T细胞克隆，甚至里面可能少量包含NK细胞，所以它相当于是打在里面的复合兵种，对实体肿瘤相当于是多对多的抗争，这样也是能够更好地覆盖肿瘤细胞之间的差异性。其他药物我们的业务开发大概的主流方向就是知道什么靶点，我们再针对这个靶点设计相应的药物，这个理念上面确实是会有些不一样的。

我觉得像这种复合的细胞群体，结合一些靶点比较清晰的药物，比如小分子靶向药或者免疫相关的抗体，都是有非常好的协同效应，就是通过这种结合才能够对这么复杂的实体肿瘤产生更好的效果。

您刚才提到你们的TCR能够across HLA，比如 HLA-A02，你们是仅仅只能across A02下面几个亚型，还是可以across A11或者A24？

张柯

TCR

2023-04-21

其实across HLA是一个非常有吸引力的方向，但是，不同的HLA，比方A24、 A11这种跨度是非常困难的，如果是有这种跨度的TCR，它可能也会带来一些潜在的安全性风险。其实我们的TCR主要还是跨A02下面的子亚型，因为本身HLA-A02下面的HLA分子本身在序列上是有高度的相似性。另外，它们在递呈的抗原表位上也会有很多的相似性，就是 A11跟A02 跟A24它们递呈的表位本身就会有很大的差别，所以跨不同的HLA大类的可能性是非常低的，只有在跨小类才有可能。

未来我们怎样进一步解决所谓的HLA限制，基本上大家采用的统一的想法是，尤其对于中国人群而言，就是采取2到3个TCR的组合，通过跨不同的亚型，基本上可以覆盖，当然不是针对某一个病人，我们一个组合中有2到3个TCR这样就可以覆盖70%以上的病人。

很多研究机构发现如果不把TCR敲除，就是保留天然的TCR，其实是可以帮助CAR-T细胞的存续。那把这个内源性的TCR滞留在细胞胞内，会不会影响信号，使得T细胞在体内存续可能受到一些影响？像这种通用型T细胞是不是需要考虑多次回输？

李俊

TCR

CAR-T

T细胞

2023-04-21

正常内源性的TCR在报道上或者我们个人从免疫学上，包括CD3，都是有助于CAR的活性以及CAR-T细胞的存活或者低水平的活化。而基因编辑一般都是敲除TCR，这就会造成整个CD3也是缺失的，所以基因编辑类的，从目前的报道数据来说，大家认为它的疗效可能已经受损了。而我们不仅没有受损，而且是以一当百，就是20倍扩增能力的增加，相对于常规CAR-T来说，我们把它治疗到胞内，就像一个人有内功了，碰到刺激后就可以更好地辅助CAR活化，1 + 1＞2 的效果。

另外可能在胞内，我们也知道很多有内膜的信号受体机制，通过KDEL受体介导的一些交联是不是也会产生一些辅助的活化信号或者刺激以后激活的信号，这也是我们非常期待线上有一些做基础研究的专家能帮助我们企业把这个问题搞清楚，我觉得是非常有意义的。

你们TCR-T细胞治疗产品的差异化体现在哪方面？

张柯

TCR-T

细胞治疗

2023-04-21

TCR主要的差异化在于，它的靶抗原的选择不再局限于膜抗原，几乎所有的肿瘤抗原都可以被特异性靶向。另一方面，由于T细胞调动信号通路的特性在里面，它对于靶抗原的表达水平没有很高的要求。

所以刚才也提到了第一款TCR临床治疗的产品Kimmtrak，它的靶抗原低表达跟高表达的病人其实是有相同的临床获益，其实可能是目前以CAR-T为代表的细胞治疗产品在实体瘤中所不能实现的。不管是CAR-T也好，抗体也好，它们对于膜抗原的表达水平都是有一定要求，所以这是TCR非常重要的优势。

另一方面，通过天然TCR的筛选可以显著地提高肿瘤的浸润能力。T细胞向改造中的微环境向实体瘤内部的这浸润，其实是提高T细胞治疗效果很重要的角度，趋化因子的表达，包括相应肿瘤微环境的调节都能够帮助T细胞向肿瘤内部的浸润。而TCR，尤其是病毒靶点相关的TCR，它天然具备了向肿瘤细胞内部浸润的优势，当你有高亲和力的TCR，其实你是可以非常有效地抑制这种耐受性机制进一步提高治疗效果。