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基因治疗和小分子药物的研发周期相比有什么不同？

肖啸

基因治疗

2022-12-16

最早的新药需要花费十年，十亿美金。基因治疗，如果一切都很顺利，在五年之内成一个药还是有可能的，但是三年之内做一个药，根本就做不了。

像Luxturna就做了十几年，Zolgensma做的比较顺，也做了六七年。基因治疗跟小分子抗体药物来比，它有一个好处是这个基因是知道的，你只要把基因放进去，它原理上，它不需要花很大的功夫去找一些靶点。因为小分子药物在最早文库里面去筛，筛出来又不是天然的，在小鼠细胞里面好，一到人身上又不行了，很多脱靶的现象。而基因治疗脱靶的可能性不大，当然脱靶也还是有可能的。所以基因治疗一切做的顺，至少得5到6年的时间。

中吉智药既做AAV，又做慢病毒，那在治疗疾病的时候用哪种递送方式才能达到更好的靶向性？

董文吉

慢病毒

AAV

2022-12-16

先从我们做造血和皮肤疾病举例。我们做RDEB、蝴蝶宝贝，这两类的共同特征都是高度分裂的细胞，高度分裂的细胞用现有的AAV手段是都做不到的。就像肖老师说的，九几年大家用AAV做地贫，现在来看笑话，它是不可能的。

我们在这两类上，最开始也都是用慢病毒来做，但是皮肤病人用慢病毒做，它的全身系统其内脏没办法改变，所以我们发展了AAV的另外一套方法。其实慢病毒的选择就跟CAR-T一样，凡是细胞能取出来，在体外能够做修饰，这样的病都合适。其实能做的真不多，就是造血系统，用慢病毒做其他的就很难。皮肤虽然可以做，但是CMC上的成本极高，现在也没有药物上市。最可行的慢病毒方面就是用于血液系统，但是这也有一个巨大的缺陷，就是还要做自体移植，对病人是一个很大的伤害。

所以我们想用AAV在体内找到造血干细胞，用我们单链DNA的技术，在细胞分裂的过程中去修复，比如sickle-cell disease，它就一个氨基酸的突变，我们用AAV带着一个wild-type的DNA序列，这段序列不表达任何东西，它只是作为模板。

这是我们梦想中的，但是现在做不到的点是什么呢？就是所谓的靶向性问题，AAV怎么更高效地转导到细胞，现在很多问题是AAV进不到靶细胞里去，实际上是浪费掉了。这也是我们关注的一点。

我们也在研发一种技术，目前还在验证过程中，但是它在卵巢癌上找的很准。实际上是把AAV相当于装CAR一样，这个是装一个特定靶向性东西，把它那些具有天然转导能力的氨基酸给它突变掉。这也是我们主要的发展方向，大家用的是双链表达，但是我们恰恰用了AAV的另一个特征。

我们希望在造血和皮肤上，通过AAV的这种方式，我们利用高度分裂的特征，这是我们避开大家又一个技术上的布局。

像DMD这种比较大的基因，AAV包装容量比较低，有没有比AAV更好的递送方式？

肖啸

DMD

AAV

2022-12-16

因为我研究肌肉疾病研究了几十年，在10年之内，没有其他的载体能够把基因有效地递送到肌肉里，除非是做疫苗，局部的递送。因为做杜氏肌营养不良，它全身的肌肉，包括心肌，你都得把基因放进去。

现在很多人说用纳米颗粒，纳米颗粒实际上它不是主动运输的过程，还是比较难的。还有一些像基因编辑，它本身基因就非常大，如果放到纳米颗粒里面是不行的。因为肌肉细胞有一个特点，它外面有一层像细菌的细胞壁一样的多糖致密层，孔径是非常小，大概是10个纳米到40个纳米，像Retrovirus、Lentivirus都进不去，除非是局部注射，所以这层膜就过不去。但是AAV可以过去，这也限制了其他比较大的纳米颗粒，非病毒颗粒的进入，所以除非有特别大的突破，在肌肉里能实现全身递送，否则10年内我觉得还是AAV。

像DMD这种比较大的基因，AAV包装容量比较低，有没有比AAV更好的递送方式？

何春艳

DMD

AAV

2022-12-16

我觉得挑战还是蛮大的。可能有一些方式，比如反式拼接的方式，你可以递送好几个片段，在细胞里去打造一个组合，然后把它连在一起，我觉得还是需要做很多的尝试。我觉得AAV可能还是一个比较好的递送工具，因为它对肌肉的靶向性比较好.当然也有新的递送方式，包括外泌体，能够把这mRNA寄送进去后，不同的片段通过反式拼接的方式连接起来，表达蛋白,我觉得科学上是可行的，但是你要寄送到同一个细胞里去，我觉得这个可能还是有难度。

如果想成功开发一个基因治疗的药物，我们需要具备什么样的条件和能力？

董文吉

基因治疗

2022-12-16

1、我们选产品，science本身必须非常清晰，这是先决条件。基因治疗的手段实际上就是要用基因解决问题，所以基因的机制必须是清晰的，基因调控也要很清晰，我们对它要有非常多的了解。

2、技术上对于我们来说是可行的，我们要能干。

3、临床上必须是有需求，临床上必须有未满足的临床需求。这也是基于目前整个基因治疗大环境在思考。这几个也是我们开发药物的基本逻辑。

其实我们自己也在往常见病上做，比如卵巢癌上，我们也有一些基本的数据，但是前提条件还是科学本身必须是没有问题的，即使是复杂性疾病，基因必须是清晰，它的关键性功能必须是明确，而不是模棱两可，至少我们肯定不会去冒这个风险，这是我们的思考。