那个刚才我们提到这个生物药做微球主要是多肽和蛋白，这些药因为口服不吸收，你打针。那必须打针有些需要频繁注射对患者来说，他的他顺应性比较差，所以就想打一针，管的时间比较长，然后就出来了一个长效注射剂这样的这个什么，刚才王博提到维修难点这什么地方的，现在就要从长效注射剂说起。长效注射剂有几个方案，一个是把它做成微球。说微球它就是种小颗粒，几十微米的颗粒。为什么他做这么大呢？因为你做成小颗粒以后，你就可以放在针管里，打进去它有很大的一个就打不了了。那为什么要做颗粒呢？是为了把药包进去，包在里头这个小颗粒就变成一个药库了，它就慢慢的释放这个药物，所以就可以达到一个长效的效果。所以你看又要放在针筒针管里，打到体内注射进去，又要形成药库慢慢释放。那么这个时候你对尺度上的限制，她就很窄了，它必须是几十微米。太大了以后，打针有问题对吧，太小的那个药又包不进去，所以它就变成几十微米的颗粒，这是微球。那么提到难点，首先碰到的就是滤镜，你要把它做得这么大。那么他不听你的，你要有很多方法去做。然后我们讲的工业上常用的方法，不限行的方法有两个，一个叫副乳化法，也叫乳化法如果你这个药是脂溶性的，它不是溶在水里面，融在有机里面，你就可以把它和高分子一般现在用的都是聚乳酸，乳酸和羟基乙酸的这个聚合物，共聚物，这样一个高分子把它融在有机溶剂里头。你的脂溶性的药比方说利培酮，就可以也融进去，然后在水里面一搅拌就变成颗粒了。它就是微球的这个做法。如果你是多肽的药物，多肽在油下你不溶，你就要把它溶在水里边融在水里边。这个水溶液，你要先把它放到高分子的这个有机溶液里头，猛搅一下，然后水就变成小颗粒了，就变成分散项了。然后这高分子溶液就是一个连续项，就变成了一个叫油包水这样一个乳液。那么这个油包水这个乳液它不是微球，因为真正形成微球的是高分子。所以要把这个油包水的乳液再放到一个水里面再搅一下，就形成微球了。所以这副乳化法就是这个意思。油包水了以后再水包油。然后这个药物多肽药物，他就在那个微球里面还有这个小的水珠，在那微球里面的小的水珠里面就是多肽药物。这样形成一个微球。那么做的时候的难点，刚才说粒径的大小你很难控制，太大了，那个针针头通不过，太小了包不住药。这个所以你很难控制它，你要有一个适当的粒径，但你做的时候有大有小怎么办呢？就要把它冻干了以后过筛。太大的，太小的去掉。它就工序就很复杂，浪费也很多。而且微球它是颗粒，颗粒它不能那个什么颗粒，它不能那个它不能这个过滤灭菌不能过滤灭菌，你放了很多药多肽蛋白，你又不能用这个放射线照射去灭菌，怕把那个药搞坏，然后就需要过程控制，你整个生产过程要无菌。这是一个难点。那么当你的工艺复杂的时候，比方要预冻干，然后再过筛。那么所有这些操作又得无菌条件下调解下操作就变得更难了。所以我们当时就有一个结论，现行的方法，副乳化法他要推广普及的话，他就相当困难。所以事实上也是这样的，微球第一个产品上市30多年了，到现在他的这个用在不到十个药上，他是小众之计。那么现行的工业省还有一个方法叫做相分离法。就是我不是把那个药放在水里面，然后变成油包水的这个乳液了吗？这在高分子乳液里搅出来以后，然后我在水里面搅的时候，这个药物会泄露，里面的水和外面的水连上了，那药就泄露出来了。那为了防止它泄露，有人这工业就想了另外一个方法说我不用水了，我做好以后，我在硅油里面再搅一下，放在硅油里面，因为药物在硅油里面是不容的，所以它的包裹率也很好，它就不会泄露。就把这微球做出来，当然还是大小不一致的，但是又产生了新的问题，这个硅油你是不能往体内打的，要把它洗掉，拿水还洗不掉，拿什么洗呢？拿戊烷和这个己烷。那戊烷和己烷就是汽油的成分，也就是说你在硅油里面做了以后，你要看拿汽油去洗它。这样碰到的硅油的污染问题，然后汽油的防爆问题就变得很难，所以你的装置会非常复杂，又要处理那个硅油，脏兮兮的那个硅油，又要防爆，那所以他也不是一个好的方法。所以工业上现行的两个方法都不太令人满意，所以这个工业就已经开始开发别的方法。

 

如果做微球的人可能听说过什么膜乳化法，什么微流控法，那么这两个方法也有它的问题，膜乳化法是个什么东西呢？就是用这个多孔的玻璃膜，它的孔径结构孔大小是经过设计的，然后让这高分子溶液从这个孔通过挤出去以后，然后这个微球粒径就把它控制好了，跟这个孔径相关了，然后一下挤到这个刚才说的那个水的连续向流里面，就成了微球了。

 

那么它的缺点是什么呢？它出来的不是微球，是高分子溶液的滴珠。这个滴珠你必须有一个很好的在线让它固化的过程。那么膜乳化法就缺少了这个过程。这只是个滴珠。那么固化是一个问题。跟他相对应的，微流控法也比较，也很有特色，他就是把这个高分子溶液载药的。通过一个喷嘴喷出来，喷到一个流动的连续箱里面，把它带走，喷一个带走一个，喷一个带走一个在流动的过程中都发生固化变成微球。他做的球特别均一，包裹率也比较好。缺点是什么呢？就是效率太低。你看微球你几十微米的一个东西，喷出来一个就做一个什么的。它生产效率非常低下。那么微流控的方法做生产是做毫米球的，做农药的。比方说我们说做五毫米的球，它一小时可以处理五百升的这个溶液。一听起来很好。但是你要变成 50 微米的微球的话，他的直径就差了100倍。直径差了100倍，体积差多少倍呢？差了100万倍对吧。你看100乘100乘100，50微米，5毫米，然后等于100的三次方。就是一百万了。所以你的一小时处理那个500升，就变成一小时处理500微升。这个效率就很低了，所以也不行。所以你看现行的方法，他粒径不均一了，药品泄露了，或者是硅油太污染了或者汽油要防爆了，是这样的方法。那么在研当中的一些研究的比较热烈的一些方法，他也是有问题的。产业化的时候，他没有在线固化了或者效率太低，这是目前微球制剂的一个他的生产技术的一个现状。我先讲到这。好的。