行，好，就是说我们一个研发案例吧，就说一个，经典名方我们就讲生脉散吧。生脉散不知道听的人有没有了解，我就想说这三个药你听的就比较熟悉的，生脉散是人参，东北三宝之一——人参，麦冬还有五味子。这三个药我就想告诉大家经典名方是宝库，为什么，这一个方，有药，我就先跟大家说，人参大家都知道了已经有上市的药了是吧，参一胶囊等等，还有复方的就不用谈了。五味子，抗肝病的两个药，一个是联苯双酯，一个是双环醇都是来自于五味子。然后所以我们后续我就做麦冬。我们麦冬我们本来也有一个要拿到批件的，是我们于老师的，我们于北洋老师的药，拿到的批件。但是厂家不行，厂家太差做不下去，不做可惜了。然后我们后续一直在做，所以我们现在就觉得生脉散这两个药。那两个都有了，所以我要希望麦冬能出一个药。那然后那个生脉散呢我先谈经典名方我就想告诉大家说很多的药现在在上市，我基于这个生脉散，我们自己课题组我的导师就是六五攻关的时候。六五攻关1982年的那个时代，是我们学校牵头的，中国药科大学牵头的全国八家单位一块做的这个生脉散，就是生麦伞的系统研究，这也是咱们六五攻关的第一个中药复方的这个系统研究的这个课题形成了两个新药，一个是益气复脉口服液，一个是注射用益气复脉（冻干）。那这两个药都在市面上在应用，那个注射用益气复脉冻干。好，这个就在天士力天之骄在生产，这我们应该是我导师的这个产品，所以我特别羡慕我老师他有两个药已经上市了。然后后续我就说在那个九五攻关期间，也是我们导师他主持的九五攻关课题。当时的目标，当时咱们国家的目标是要五个中药复方，要打向美国市场，就FDA，然后那个就是以这个目标去做的，我们本来的定位是冠心病的，但是后来是因为陈可剧院士他们的冠心二号是定位了冠心病，就把我们的适应症改了改成了病毒性心肌炎，所以。真的是很难。那但是我们这个我们严老师和创新性的研究了，我们是做了个什么呢？就基于这个生脉散，我们做了第一个中药复方的有效部位群。这个是当时的注册办法，里面的是复方二类，是咱们国家第一个复方二类新药，就是由生脉散的合间形成的皂苷部位、多糖部位和氨基酸部位就是形成的这样的一个部位群。如果是冠心病，我们只用一个皂苷部位就足够了。但是因为给我们定了个病毒性心肌炎，搞了最后三个部位加起来，然后但是也形成了一个创新药，就是咱们的第一个复方二类新药。那这个新药已经拿到那个批件，拿到批件当时就好多厂家要抢各种，反正总关系到我们学校，反正各种缘由。然后最后被一个厂家拿走了，我就不说那个厂家了。最后她这厂家我们拿到批件以后做了一期临床，做完一期临床以后，他们换了董事长，各种原因你们晓得对吧，就不搞了。然后我们现在还是这个批件，因为已经而且完成了一期临床，一期临床主要做安全性，所以很可惜没有这个没有走下去。这个第一个重要复方二类新药。那我们后续我们导师当时他就说他有一个愿望我一直都记得他说我希望在他有生之年能够看到我们的中药能堂堂正正地走向世界。什么叫堂堂正正？我们是要以中药药的身份走向国际市场，这是他的愿望哈，我一直在努力，但是我现在还没实现啊。

 

我就想说一个，当时美国 FDA 是选的，要进入官员是那个进咱们中国，选了两个方子要进入美国， FDA 就选了一个是生脉散，就是我们的这个注射用益气复脉口服液，还有一个是复方丹参滴丸。但是这个当时卖口服液的厂家国营企业这个话好这样说不好，没有魄力，不敢弄，觉得要花钱要弄。

我们当时我都参与翻译了一大堆的资料，要走向要到FDA 。然后后续我们天士力的还是比较厉害的，我们严总抓住了机遇，那复方丹参滴丸后面走美国，所以我当时很可惜，我就觉得我们本来生脉散也是候选之一的，白翻译了那么多资料。但是我在想，如果生脉散走向国际市场的话，也许就成功了我就这么说。不多说了，那么后续就在那个基础之上，我一直是要延续要完成我导师的这个愿望。那我们后续包括我们于博洋教授，我们后续还做了不少生脉散的研究，我们就从这里面刚才前面提到的怎么做创新药，那我们就做了一个能够保持这个复方的也这个组合物的这样的一个形式。近月我们就形成了一个小复方，有三个成分，我保持生脉散的这个作用三个药。那我形成了三个有效成配伍组成的这样的一个药。当时我们做的是针对疾病的，针对就是心梗，心肌缺血再冠的这个心梗的研究，然后做了一系列的筛选，形成了一个专利组方。但是后面为什么我说这个，我们目前是属于拿到专利，属于研究阶段。

 

为什么说研究阶段？刚才很多人也在问，做这个成分配伍的真难，难在我们研究型我们有基础咱们可以做。但是这个药监局的政策因为专门在哪一年了？在在山西太原开了一个就是关于新药研发的，我专门咨询过药监局的这个领导，我就说这个做成分配伍，这个未来的什么政策很难，人家就告诉我最好别做。因为要像化学药的组合物一样，你要做相互作用毒性，反正各个方面你要就是比做一个你看我们做一个成分，中药的一个成分，新药创立新药就很难了。你要做三个成分的配伍，那就是难上加难对吧，乘以 3 都不止。所以叫我不要做，那我们后续就做什么呢？我们就它做基础研究对吧，能够反映这个成分。然后但我就说那就属于在研究阶段了，没往没敢往下做了，就没有完全按照新药的那个组合物的这个研究在做，只是形成了这样的一个专利组方。然后就发文章，我们就探测这个复方里面的多成分多打点就做这个作用。所以我就先把这个关于经典名方的这个药，我就想怎么能够维持复方的这个作用。但是我在后续，在下个阶段，我在谈我们怎么从这个经典名方里面找组成药物里面的活性成分，找原创靶点。这个是我最想讲。

首先是这样，我觉得那个目前的话我们在做的过程当中，其实你这个差异化或者是优势的话，其实真的是在临床前有时候能够发现一些差异化甚至优势的地方，但是在临床上能不能重现其实一定要到临床上，特别是在探索性临床实验的时候要得到验证，而且这个相当于是重现你临床前的部分实验，在这个过程当中才能真正的把差异化做出来。但是现在的话我觉得我们在开发的过程当中也是有幸，看到在临床前的话，在我们这个候选物在痛脑的活性上其实是具有一定的这个明显的优势的，但是在临床上能不能呈现其实我们现在还在这个在准备刚开始这个扩展组的时候，就准备多去专门有一个组会入组这个脑转移的患者。那么到底效果如何，还是要看最终的结果。但是根据前期的话，比如说像MG510他相对这个化合物的话，其实在临床前的话他们数据已经公开已经披露他的痛脑活性。在不是很好的情况下，其实入组的16例脑转移的患者也是看到了这个两例CR而且14例SD总体来讲还是对于他临床前效果不是很好的，这个候选物能达到这样的结果还是非常不错的。但是目前其实KRAS这个抑制剂最大的一个痛点，其实用的时间不是很久的情况下就会产生耐药，它这里面的耐药其实对比较敏感的这部分人群，比如说肺药细胞性肺癌甚至胰腺癌，它单药其实就是比较敏感，效果就很好。比如说在这个肺肺药细胞性肺癌的情况下，不管是这个MG510还是RTC849，它这个 orr 都能够达到百分之三十几甚至百分之四十几，然后那个 dcr 基本上都是 80% 多甚至 95% 以上。而且那个胰腺癌的话，它单药的效果其实会看到了更好的效果。像这个MRTX849，它这个orr都可以达到百分之五十，然后DCR是达到了百分之百。这仅仅是单药的效果。但是不过他们很大的一个痛点就是硬过一段时间以后很快就会耐药。真对这两个敏感的这部分流转。那么还有其实更大的一个痛点就是不敏感的那一部分。比如说截肢肠癌，它有对KRAS这个原发性的耐药，他本来单药就远远的比这个肺小细胞性肺癌和胰腺癌要差。这个重要的原因是因为结石肠癌当中有很多这个EGFR驱动的这些患者。这些基因出镜的患者以后，他的KRAS是处在一个KRAS和GTP结合的这样一个状态。但我们现在所设计的所有的KRAS及12C的抑制剂，它必须是结合在G12D的就是T KRAS GDP的这种状态下，它才能够去结合才能够发挥作用。那么这种原发性耐药的克服也是比较困难的，特别是单药是比较困难的。我觉得针对这个原发性耐药和给药以后的这种继发性耐药，这两个是最大的痛点。怎么样解决这部分痛点其实有不同的思路。一种是早期的这种进一步开发二代的产品，这个难度其实比较大的。但是同时还有一种就是在做这个联合用药，而且在联合用药选准了被联用的这样的一个产品以后，其实目前在临床探索性阶段已经有了非常好的积极的效果。举一个例子，比如说那个UAT 849和诺华的SHP2 TN 155合作连用在有一例患者当然他有很多的这个其他的数据，有的公开了，有的还没有公开，但有一例有代表性的患者，这例患者是17年就是一个肺药细胞性肺癌晚期的患者，用了各种疗法，七种不同层的疗法全部都耐药了。而且这里面比如说用了新辅助化疗，用了PD1用了这个甚至用了在PD1加这个Mac然后用了这个，然后也用了KRAS然后还用了这个SHP2加mac，然后这所有的疗法全部都耐药了。但是即使在这种情况下，而且他已经用了MG510的临床实验最终也是那样。在这么特别特别末端的这样的患者当中，那么又用了KRAS加SHP2而且SHP2它只用了。是个死计量，因为SHP2有它自己的这个优缺点，我觉得待会可以再深度的交流一下。其实SHP2如果开发的好的话，它是一个未来潜力非常大的，比KRAS G12C的这种抑制剂的价值要大多得多的一个产品。但是这样连用以后，其实只用了三个塞口，它的肿瘤就消退了60%。而且现在还在继续用药的过程中，我觉得这些临床方上的积极的数据其实给了我们很多思考，然后我们怎么样去做出差异化，怎么样的真正的能够把已有的产品或者是内部的产品或者是和外部的这种合作做到最优的这种组合能够使更多的这种患者获益。这一点我觉得是值得更多的这种临床前的专家，还有转化医学的同事，包括我们临床的开发的这种同事和专家去深度在一起，共同的去探讨，还有更多的我们的这种，我们的这个临床医生能够有更多的这种指导，才能真正的把这些产品的价值发挥到最大化。

这个话题其实不轻松，唯一轻松的话就是说乙肝这个研发就不那么内卷，就是竞争者相对来说还是可以数得过来。这方面我想的话就是国内，这个国际其实也有很多大公司有一些玩家，也包括一些传统的这个bigfarm。这里面我大概讲的话就是，其实从作用机制的角度来讲就是可以把他分成两类，一个是直接靶向性抗病毒DNA,还有一个是免疫调节，实际上是免疫调节，就是免疫激发。这里面的话，基本上可以把这些公司分成两大类，一类呢是怎么说呢，好多东西都玩不同的modailetei，我们说呢，你是影响这个乙肝本身靶点也没多少，她很多就是不外乎要用些宿主的因素要掺进去的。就是说从DNA，DNA的水平，现在应该没有实质性的临床前阶段的，就是比方说可以影响cccDNA的或者说涉及到DNA的这个编辑的这个其实到现在很不成熟。如果说谈到这个说RNA这个水平的话，一般来说就RNA干扰，投资界比较看重的这个就直接是通过sRNA就是小核酸把那个表面抗原那个当然也就是会影响到这个DNA啊，就是这些包括一些别的病毒的这些蛋白取决于这个设计的话，这个小核酸领域的话，也有很多，主要我想的话是大公司的话主要是从小公司买进，比方说我的老东家罗氏，这里面有布局，这个强生的话应该也有，这是这个。包括国内的其实也有很多公司，这里面就是一些包括这些wow和腾盛博药这个合作，这里面就是做小核酸的。谈到这RNA了还有一点就是抗体，就是蛋白这个水平，蛋白的话一般的话就是长效抗体，就综合性抗体，这个国内也有几家公司做这个，国际上也有，ok，这个国际上的话，现在的话我们以前说的是那几个长效性的抗体的那几个公司，传统的东西包括GSK那个在里面做，但是后面他们应该是逐渐的退出了，就是这个方面。然后呢还有像一些，GSK当然以前他也玩这个ASO，那个enterses，那个寡聚的这个东西也有在做。这个好像这个 allegos前两天刚好也有新闻爆出来，这个allegos有个ASO效果不太好，ok这是一块。还有呢一些方面的话就涉及到一些小分子了，ok这个小分子的话就是基本上也有多种策略，一方面是针对这个病毒靶点的，比方说我们说的这个衣壳体，这边有很多的一些公司在做。包括大公司吉利德，包括assembly罗氏强生，强生这两个有相当多的一个针对衣壳体的一些布局，国内也有很多公司。你刚才提到的广生堂他们也有做，这是四川的科伦，东莞的东阳光，上海这边的话也有一些公司做这个东西，包括齐鲁，齐鲁实际上是也是从药明康德拿那个这个分子，当然包括齐鲁那是sRNA，当然还有很多小分子针对宿主蛋白的，就针对宿主的话基本上就涉及到基因的调控了，但现在是好像进展不是蛮好 ，还一块呢是涉及到免疫调节，免疫调节这一块的话也有抗体的那个份儿，我那个PDL1，罗氏当然也用PDL1，格力用PDL1的小分子，也在做这个Immune checkpoint，就是，就可以说是免疫刹车了。还有些像亚盛，亚盛的话做IP的这个，有小分子，其实一定程度上讲也涉及到一些这个免疫的调节和基因的转录这一块儿。这个当然还有一些其他别的一些作用机制。我想的话就是这个基本上以大公司的这个大公司的这个角度上来讲，总结一下，说解大公司他们是作为一个通吃，说从RNA抗体各种小分子各种技术，包括那个我们说的前面以前说的干扰素，干扰素现在还在用，说一定程度上讲这个联合也在用。当后包括一些的，这里面的话也有好几个东西都上的，也有说是平台型的这个公司这里面来做很多的布局，玩家的话大概其就是这么分的。

Ok，是这样的，那个在KRAS四十年前就发现的这个原癌基因以外以后就一直没有成药，最主要的原因是因为这个蛋白他的三维结构没有合适的这种位点，就没有这样合适的结合口袋，开发起来是非常难的，那么目前已经成药也仅仅是KRAS突变的某一个类型，就是目前成药的只有G12C，G12C的话她有一个，因为G突变成C以后有一个巯基可以形成这个共价键的理念，那么就通过共价结合形成小分子，然后形成一种非可逆的抑制剂。然后通过这样一个新的作用机制来产生了突破然后最终有成药，有POC验证，现在也已经进入到MG510已经获批，作为非小细胞性肺癌及12C突变的这个适应症已经获批。同时的话也有更多的这个公司在做这方面的工作，比如说MRTX849已经到了NDA阶段，那么中国和其他的这个国家现在也有多个产品进入到临床阶段，但是这里面的话，当然也会有很多挑战，比方说G12D，G12V还有G13位点的这个突变包括第六与第一位的位点的突变，这些突变，现在目前已然没有比较好的药物的开发，但是比如说G12D已经有进入到这个早期研发阶段的这个产品，、但是呢也存在着，怎么说呢，就是说因为她涉及的不是这种非可逆的，然后是可逆的这个抑制剂导致了，再加上它本身对D的来讲，它本身是有那个游离氨基酸的，就导致了他没办法口服，其实也存在着这个难以突破的这个难点，那么目前G12V已然没有好的办法，就现在还没有相关的这样的药物，甚至说早期的这种临床前的相关的报道或者说突破已然很少，目前针对，单纯针对KRAS主要是这种情况，但是针对这种广谱的，比方说KRAS这样的理念，包括上游的这个SOSY，SHP2的这个的一个开发，我们就是作为未来，KRAS其他突变位点，产生一种效果，现在也已经有一些前期的这个探索，或者说SHP2现在全球已经有两家，产品也已经进入临床Ⅱ期。但是丹药的效果已然是不好的，那么未来可能还需要更多的，不管是联用还是开发更特异性的二代的产品，都需要进一步的去，有更多的基础研究，再加上我们的这个临床前的更多的机制的研究再加上后续的开发才有机会把现在的这些难点，产生一个又一个突破，主要KRAS的情况是这样。

这个问题其实可大可小，我们知道做那个动物实验的时候，我们做一个药吧，去验证他两个方向两个方面，一个是有效一个是安全，如果只是有效不安全也不行，如果只是安全没有效果那也就是像水一样的，动物模型我们实际上看的话就是有和无，有模型还是没有模型。如果要是没有模型的话，那个做药物研发肯定是大大的受到影响，大概就是说我们，试验到现在为止，我们人就是人，动物呢，就是你不可能就说替代人对吧，最多就说就无限接近，我们尽量就说去把模型做的越来越好让他去更接近人，但是实际上就说我们可以看到，尽管说我们经常会提到比如说，举个例子讲吧，就比如说我们在动物里面，小鼠里面所有的肿瘤好像都治好了，为什么在人里面并不是这样呢，还有就说，就算我们做了很多那个临床前的试验，然后拿到一个临床批件，但最后呢，是一样上市，那么成功的也就是10%的概率，甚至还不到10%，原因是什么呢，是这个老鼠跟人之间的区别还是比较大的，这是一个转化医学的问题，但是如果说我们也要看的就是另外一种我们反过来，如果我们没有这个模型，老鼠都没看见这种效果，动物里面没有这样的效果你敢不敢上人对吧，实际上这个动物实验你总是要去做的。所以我们作为一个动物模型公司的话肯定是希望把我们的动物模型做的越来越像人，越来越靠近人，是一样就是说做那个人源化老鼠也是这个目的，比如说就是说我们说PD1，那PD1，我们绝大部分的PD1实际上是不认识老鼠的这个PD1分子的，只认识这个人的PD1这个蛋白，但如果是普通老鼠去做这个是做不了的，那么这个时候就是我们可以把老鼠的PD1换成人的PD1，你再用这种老鼠模型，再去看这个药效的时候，PD1药效的时候就非常的好，这个时候我们可以看到说就是小鼠跟人之间的那个就是说那个有效性，还有那个安全性是非常一致的。实际上就是说我们做了很多那个狗的那个实验比如上就是说，用那个带肿瘤的狗，老年狗，我们用PD1这个基因治疗也有非常好的效果。有的肿瘤就没有了，这的确是说不管是小鼠还是稍微远点的模型，动物呢，狗呢就是个稍微近点的模型，就都可以看到非常好的一个疗效。那我刚才也说了就是说，小鼠呢尽管不是一个，跟猴子比起来我们就是知道猴子跟人更近，但是猴子做不了那个安全，做不了药效实验只能做安全，比如说那个我们知道有些老年猴可能会有些糖尿病啊，有人会去做，但是你没办法去找到一大堆得肿瘤的或者说得自免的猴子，你还是就说用到小鼠了，小鼠是一个非常非常好的模型，但是你必须是不断的去把他改进它。那肿瘤里面也是一样，我们知道就是说，我们比如说一个抗体甚至一个小分子，你在小鼠上看到很好的药效，为什么会这样呢，就是说小鼠的，小鼠类的药效基本上都是用的我们细胞系去接到，把这些细胞系去接种到小鼠上去，那个小鼠的肿瘤的那个细胞系特别的纯，就比如说表达某一个蛋白，比如你把她所有的肿瘤细胞都给她，因为他是一个单一的细胞系，在正常情况下并不是这样的，我们知道那个人的肿瘤实际上就是一个大的一个肿瘤去测序的话，可能10%，20%的一个细胞表达都没有，即使是一个核是阳性的，做PDL1这个抗体的时候，大家都知道要求PDL1那个，比如说大于1%啊或者说大于50%啊，其实就是你可以想象一下就是说，实际上这个细胞系是替代不了那个真实肿瘤的那个溢脂性的，所以大家就开始用那个PDX这种模型。我们，就PDX大家也知道就从肿瘤，从那个病人里面直接来，来那个肿瘤块抑制性是很好的，但是这些抑制性很好的人的肿瘤块放在老鼠里面去，他是，这个老鼠对她进行排斥，只能用那个免疫缺陷的老鼠，而免疫缺陷的老鼠呢又没有免疫系统。他又是个不正常的那个模型。这个时候大家开始做什么呢，就是做老年鼠，老年鼠呢我们知道他就是个，我们经常做实验那个老鼠就是六周八周这个年龄的，那实际上老鼠呢到一岁以后，他就是算老年鼠了，很多那个老鼠得肿瘤了，她这些肿瘤可能抑制性高一些，我相信如果说在老鼠里面，老年鼠自发的这些肿瘤能治好，可能跟人之间会更近了一些，还有一些就是肿瘤抗原这些的靶点，我们发现这些我们自己在做一些双抗，现在强生那个EGFR/c-Met双抗啊，你可以看到就是说做完一期她这个效果很好被批了，但实际上你去看那个病人的情况下就是说正常的肿瘤里面即使同时表达这两个，即使她这个阳性的那个叫做c-Met(2+)阳性的那个肿瘤，这个肿瘤块里面，绝大部分的细胞也不会同时表达两个分子，可能就一部分细胞表达两个分子，当然也有种机制可能说我这个c-Met(2+)，把这个肿瘤杀掉了一部分，杀掉了百分之十八，百分之二十，百分之三十，免疫系统都激活起来了，这样的话后面的免疫系统就说他后面的一些杀肿瘤的一个作用，所以将来也可能这种针对肿瘤抗原相关的一种抗体，TA1这种抗体，跟那个肿瘤免疫像PD1这种抗体联合也是这样的一个机制。像刚才说做模型上来讲，我想说的是，在老鼠里面，就是绝大部分情况下就是说，怎么讲呢就是，比如说像PD1或者PDL1，我们看的非常好的一个相关性，那其他东西我们并不是很清楚我们现在，我们就是说尽量用更多一点的这个模型，就是第一开发，尽量开发跟人更相近的这个那个模型，第二呢，就是我们尽量多采用这个模型，还有就是说，现在我们在做一种除了老鼠以外，我们还在做狗，用处狗还有一个自发的肿瘤，自免的那种自身疾病，也在去验证它，那就是让她在上临床之前，多做一些临床前的那个动物实验，做一些那个转化医学，那当然了，我想说的就是这么多，我们做byte也不可能没完没了的做下去，验证个五年十年你还是觉得不放心，这样最终呢还是要人体的临床说话。就比方说我做byte公司，你直接你去平衡那个实验跟效益，这是我们反正不管怎么样，这个模型是推进人类，还有，一个分子一个分子的去验证，就才能回答你的问题。