谢谢波总给我的挑战。刚才溶瘤病毒两位嘉宾都介绍了很多，实际上溶瘤病毒从起初他溶瘤到后面激活免疫，实际上它都是来自以杀瘤为主，就是以不管是它本身的复制特异性的复制撑破肿瘤，或者是他起到这个招募淋巴细胞浸润激活免疫细胞来杀肿瘤，其实都是一个细胞毒，一个是他自身的直接溶瘤。第二个是借刀杀人，就是把免疫细胞激活了免疫细胞来实际上是清除病毒的，但是城门失火，殃及池鱼，他就把这个肿瘤细胞也杀了。那么再把它局部的这个免疫检查点或者肿瘤细胞这个浸润的那个免疫细胞活化了之后把它杀掉。但是你们会发现这个如果其实肿瘤它是一个系统或一个器官，它整个体系的疾病在局部的一个表现，它不是一个单单的局部的病灶，它实际上是一个全身系统有问题了。而这个系统有问题我们就认为是什么呢？它是代谢问题，它这个炎症它只会在局部表现出来。那这个肿瘤的治疗是不是说我们用特别的一方式把它全部，在短时间内把它清除掉？事实上证明历史也给我们证明这样的方式是不奏效，包括以前的化疗放疗，还有小分子药物治疗，以前的格列卫丧司治疗这个一个这个那个黑色素瘤的病人一打挂，全身的瘤子全消了，大家就认为这是个神奇的子弹。但是没想到三个六个月之后啪它又复发了，这个更厉害对吧？这个这种例子是比比皆是的。也说我们不能够只瞄准把肿瘤细胞清除掉，而是要瞄准把肿瘤细胞孕育出来的环境因素，背后的那个原因要把它找出来。而我们就认为这个是代谢有问题，有促肿瘤的炎症，这两个互相欣赏，共同孕育了，可以让肿瘤出生到发展到清洗转移到免疫抑制的一个好的环境。所以我们的瞄准就是治疗他。我即使这个我很同意章博他那个他老师的意见，说溶瘤病毒不仅仅是个细胞毒的药物，它也不仅仅是一个免疫活化的药物，不是个免疫类的药，它更重要是个基因类的，它可以承载我所要的任何的基因，就是它是一个很好的开发药物的平台，我只要找到合适的靶点，我有合适的理念去治疗肿瘤，我都可以在溶瘤病毒这个平台上达到我的目的。只要这个东西是安全有效的，我都可以来对溶瘤病毒进行一定的改造来发明一种新药，就是生物类的新药。而即使这个溶瘤病毒它没有太强的直接撑破的或者活化的免疫，我不认为免疫治疗师最终的解决病这个抗肿瘤的一个出路不是最终的出路。我觉得如这个肿瘤细胞，它和我们正常的细胞没什么两样，它没有太多的这个靶点给你免疫细胞去识别它，因为它源于自身。它其实上没有给你肿瘤细胞免疫细胞太多的靶点。但是我可以利用溶瘤病毒，它所表达的基因，我可以把这个肿瘤驯化过来，我可以让它持续地停止进展，我让病人能够长期待留存活，把它慢性病变成一个可控的慢性病。这样子其实可以消除患者的恐惧，也可以改善患者的这个生存的质量。这是我们的开发溶瘤病毒的一个理念。

溶瘤病毒大家用它来做治疗这个实际上它的历史是比较久的了。所以真正把它作为溶瘤病毒来作为开发是在这个什么呢？成药是在本世纪就是2003年是全球第一个溶瘤病毒是深圳赛百诺做出来的说 p53加上腺病毒的，腺病毒上面带了个p53这样一个基因的这样一个病毒。说是第一个批，后面是批了这个h101是上海商务院是2005年批的。 2015年的时候跟了10年以后安进公司这个T-Vec也，它是现那个叫什么HSV上面带了个gmcc阀批准了。

所以这个从 learning 批准以后，所以我们现在看到的溶瘤病毒后面越来越，发展起来是什么呢？这个HSV可能我们把它当成第二代病毒的话，那么我们现在做的话说可能是更多的说是第三代或者第四代或者这样的病毒。病毒有病毒理论了，所以说和他的理论稍微不一样。我刚才就说这个章总和魏总也提到说我们做溶瘤病毒单药，它的疗效说一定会把它做到要比以前要好，争取能够把它做得非常高的一个疗效。从目前来看，我们现在市场上我所知道的这些溶瘤病毒他们不好。不管在美国，我看到大概 30 多家溶瘤病毒公司。还是国内，说参加会，就像国内一些比较知名有点公司我们看到他说已经把安进公司大概10%左右的这个疾病控制率把它提高到有些就提高到百分之三十四十五十，还有提高到更高的只是单药既定控制力，这还已经说慢慢把它提高上来了。在第一定控制率方面，但是说这个叫 PR 或者 CR 这个方面从目前来看还是有一定的局限性，说大概就在百分之二三十这个范围以内。所以我们希望今后能够把溶瘤病毒如果说单药能够把它提高到百分之五六十，这个还是我们最好的一个办法。但从目前来看我所看到的这些溶瘤病毒公司，你可以说在美国这些知名的每一家溶瘤病毒公司我都看过。那么它的有效率相对来说还是比较低的。所以这就是为什么当初我们选择的是看到联合治疗，可能是比他稍微要快，要好一些，能够达到说更好的有效率的主要原因。我不知道我们要回答你问题没有。

因为从基质入手，没有太多的固定模式，比如说我们在立项的时候，就是我们现在即将开展二期临床，要找到临床的一个需求点。因为我们平时是做类风湿的，因为类风湿的发病机制也是比较复杂，但我们在类风湿上有药王产生的好的抗体药。但有一个现象，就是类风湿环膜组织中，它会有血管增生，就会形成一种血管硬，这个就会引发这个关节病变和软骨的破坏。如果我们都知道好多类风湿患者不能根治，我们治疗完了一到阴天雨天，冬天风大的时候他还是会疼，那就说明他又有炎症。这里头，这个环管组织新生血管增生的一个重要的原因就是有一些因子，像vgf，还有这个像整合素，它就会刺激这个部位，因为它在这个部位它就会表达量异常。但是我们临床上如果光针对炎症治疗，那是没办法根除的。

然后这些年免疫检查点的分子研究是比较热的，我们团队就研究发现，这个T细胞表面表达的cd47，在类风湿发生的时候，就会和那个环管组织内皮细胞上的一个受体，它有两个受体，tsp1它去结合以后，它就会刺激另一个整合素，这个整合素是α4β1，也叫VLA4，它就会刺激它在进一步的和血管上的另外一个受体结合。这样说比较复杂，就是如果类风湿发生血管增生，那个t细胞就会募集到这个滑膜组织，募集以后我都知道这个CAR-T治疗，CAR-T治疗最大的副作用就是细胞因子风暴。就这个t细胞到那多了以后，它就释放大量的炎症因子，这个炎症因子，比如说有白介6，这个γ-干扰素，还有白介20等等。现在有些药它就是针对这个白介6，比如说设计的这个抗体，就是治疗类风湿的，这就是血管增生导致的副作用。

那么现在市场上还没有这样的药上市，所以说类风湿有好多的大品种，包括药王，那我们团队设计的这个品种就是，它可以抑制整个素，抑制VGF。这样直接的作用就是t细胞它就不会得了类风湿。以后像那个滑膜组织，它募集的少了渗透的也少了，对应的炎症也减少了。所以这个药就是从机理出发，怎样解决现在临床上没有解决的问题，有这样一个例子。

这个呢，因为我觉得这个多肽药物，它的设计发现没有固定的模式。但是我们就举个例子吧，比如说我们有一个国家重大专项资助的抗纤维化的，这个推进的比较快。就是因为现在这个纤维化治疗药物呢，就是临床上还是比较紧缺的。你们一线又要有这个尼达尼布和这个吡非尼酮，但是这个纤维化，因为它这个机制还是比较复杂的。就是说比较传统的那个，大家公认的靶点就是TGF-β，但是像尼达尼布它就是三靶点，它其中有一个是络氨酸激酶型的，那么有一个靶点是vegfr2。但是这个纤维化发生的机制还是比较复杂的，就比如说和胞外基质和血管新生炎症都有密切的关系。

抗肿瘤这边我们之前也有设计的这个长效肽，然后现在其实我们也做PDC。刚才PDC讲的已经很全面了。就PDC方面，然后那个像现在我看刚才不少小伙伴在群里问，就是问上市的情况，其实有那个像醋酸奥曲肽，它是通过那个lu77偶联的同位数的，那个上市以后给那几个法国这家公司带来很大的效益。它好像卖掉了，我记得他那个公司。这个药上因为奥曲肽是个老的药了，它是生长抑素类的改构的，然后是长效的。那么那个法国的3A公司要上市以后，我记得它是卖了将近20亿美金吧。然后我看到群里说这个，我再提一下，因为peter也讲了好多例子了。

其实那个抗肿瘤方面，以前上市的药就是多肽方面的和抗体小分子还是有差异化的，像瑞林类的，以前一些瑞林类的，都是针对这个肿瘤的，特别是针对一些和激素水平相关的一些肿瘤。所以多肽还是有它的特点的，那我们公司做那个PDC，也是因为我们有这个自主设计优化多肽的这个平台。最近刚好完成了两个这样的分子，他们的我看了那个结果就是很兴奋，那个效能比提高了9-11倍，就是说偶联了多肽以后，这个分子就等于我们拿到了这样的分子。而且它这个的活性，不但没有减少还大大提高了，所以这个我们正在做深入的研究。后边我们就想因为大家术业有专攻，如果好多大药企可以找我们，也可以找peter他们，就是说因为我们有这样的平台。刚才peter讲了，很多包括这个linker，有的是可以就是我们可以断掉我们设计的linker体系，有的就是不用直接连着小分子，就到把这个把部位发挥作用。所以那个特别是我这里就是说有一些大药企他们有好多个小分子抗癌药的，如果是说有要转型的，我们都可以给他做这样的设计。因为这样呢，就是一个降低它的副作用，另外就是提高靶向性。还有就是说这个产品，本来原来小分子化药呢，在这个肿瘤治疗上，其实都是冲在前面的，也有好多好的品种，那么现在升级也是非常好的方向。