寇老师,你们现在做经典名方有没有哪个现在不错的项目,这一块你觉得值得去推荐的,来给大家去聊一下。
管线药企医药创业
王波
2022-12-12
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寇俊萍
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行,好,就是说我们一个研发案例吧,就说一个,经典名方我们就讲生脉散吧。生脉散不知道听的人有没有了解,我就想说这三个药你听的就比较熟悉的,生脉散是人参,东北三宝之一——人参,麦冬还有五味子。这三个药我就想告诉大家经典名方是宝库,为什么,这一个方,有药,我就先跟大家说,人参大家都知道了已经有上市的药了是吧,参一胶囊等等,还有复方的就不用谈了。五味子,抗肝病的两个药,一个是联苯双酯,一个是双环醇都是来自于五味子。然后所以我们后续我就做麦冬。我们麦冬我们本来也有一个要拿到批件的,是我们于老师的,我们于北洋老师的药,拿到的批件。但是厂家不行,厂家太差做不下去,不做可惜了。然后我们后续一直在做,所以我们现在就觉得生脉散这两个药。那两个都有了,所以我要希望麦冬能出一个药。那然后那个生脉散呢我先谈经典名方我就想告诉大家说很多的药现在在上市,我基于这个生脉散,我们自己课题组我的导师就是六五攻关的时候。六五攻关1982年的那个时代,是我们学校牵头的,中国药科大学牵头的全国八家单位一块做的这个生脉散,就是生麦伞的系统研究,这也是咱们六五攻关的第一个中药复方的这个系统研究的这个课题形成了两个新药,一个是益气复脉口服液,一个是注射用益气复脉(冻干)。那这两个药都在市面上在应用,那个注射用益气复脉冻干。好,这个就在天士力天之骄在生产,这我们应该是我导师的这个产品,所以我特别羡慕我老师他有两个药已经上市了。然后后续我就说在那个九五攻关期间,也是我们导师他主持的九五攻关课题。当时的目标,当时咱们国家的目标是要五个中药复方,要打向美国市场,就FDA,然后那个就是以这个目标去做的,我们本来的定位是冠心病的,但是后来是因为陈可剧院士他们的冠心二号是定位了冠心病,就把我们的适应症改了改成了病毒性心肌炎,所以。真的是很难。那但是我们这个我们严老师和创新性的研究了,我们是做了个什么呢?就基于这个生脉散,我们做了第一个中药复方的有效部位群。这个是当时的注册办法,里面的是复方二类,是咱们国家第一个复方二类新药,就是由生脉散的合间形成的皂苷部位、多糖部位和氨基酸部位就是形成的这样的一个部位群。如果是冠心病,我们只用一个皂苷部位就足够了。但是因为给我们定了个病毒性心肌炎,搞了最后三个部位加起来,然后但是也形成了一个创新药,就是咱们的第一个复方二类新药。那这个新药已经拿到那个批件,拿到批件当时就好多厂家要抢各种,反正总关系到我们学校,反正各种缘由。然后最后被一个厂家拿走了,我就不说那个厂家了。最后她这厂家我们拿到批件以后做了一期临床,做完一期临床以后,他们换了董事长,各种原因你们晓得对吧,就不搞了。然后我们现在还是这个批件,因为已经而且完成了一期临床,一期临床主要做安全性,所以很可惜没有这个没有走下去。这个第一个重要复方二类新药。那我们后续我们导师当时他就说他有一个愿望我一直都记得他说我希望在他有生之年能够看到我们的中药能堂堂正正地走向世界。什么叫堂堂正正?我们是要以中药药的身份走向国际市场,这是他的愿望哈,我一直在努力,但是我现在还没实现啊。
我就想说一个,当时美国 FDA 是选的,要进入官员是那个进咱们中国,选了两个方子要进入美国, FDA 就选了一个是生脉散,就是我们的这个注射用益气复脉口服液,还有一个是复方丹参滴丸。但是这个当时卖口服液的厂家国营企业这个话好这样说不好,没有魄力,不敢弄,觉得要花钱要弄。
我们当时我都参与翻译了一大堆的资料,要走向要到FDA 。然后后续我们天士力的还是比较厉害的,我们严总抓住了机遇,那复方丹参滴丸后面走美国,所以我当时很可惜,我就觉得我们本来生脉散也是候选之一的,白翻译了那么多资料。但是我在想,如果生脉散走向国际市场的话,也许就成功了我就这么说。不多说了,那么后续就在那个基础之上,我一直是要延续要完成我导师的这个愿望。那我们后续包括我们于博洋教授,我们后续还做了不少生脉散的研究,我们就从这里面刚才前面提到的怎么做创新药,那我们就做了一个能够保持这个复方的也这个组合物的这样的一个形式。近月我们就形成了一个小复方,有三个成分,我保持生脉散的这个作用三个药。那我形成了三个有效成配伍组成的这样的一个药。当时我们做的是针对疾病的,针对就是心梗,心肌缺血再冠的这个心梗的研究,然后做了一系列的筛选,形成了一个专利组方。但是后面为什么我说这个,我们目前是属于拿到专利,属于研究阶段。
为什么说研究阶段?刚才很多人也在问,做这个成分配伍的真难,难在我们研究型我们有基础咱们可以做。但是这个药监局的政策因为专门在哪一年了?在在山西太原开了一个就是关于新药研发的,我专门咨询过药监局的这个领导,我就说这个做成分配伍,这个未来的什么政策很难,人家就告诉我最好别做。因为要像化学药的组合物一样,你要做相互作用毒性,反正各个方面你要就是比做一个你看我们做一个成分,中药的一个成分,新药创立新药就很难了。你要做三个成分的配伍,那就是难上加难对吧,乘以 3 都不止。所以叫我不要做,那我们后续就做什么呢?我们就它做基础研究对吧,能够反映这个成分。然后但我就说那就属于在研究阶段了,没往没敢往下做了,就没有完全按照新药的那个组合物的这个研究在做,只是形成了这样的一个专利组方。然后就发文章,我们就探测这个复方里面的多成分多打点就做这个作用。所以我就先把这个关于经典名方的这个药,我就想怎么能够维持复方的这个作用。但是我在后续,在下个阶段,我在谈我们怎么从这个经典名方里面找组成药物里面的活性成分,找原创靶点。这个是我最想讲。
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什么是“合成致死”?在该策略的布局中需要考虑哪些方面?
现在比较熟悉的就是PARP抑制剂,它主要是针对BRCA突变这一类肿瘤,特别在一些妇科肿瘤里比较常见,包括胰腺癌也获批了,这是一个很大的市场,首先上市的是阿斯利康的奥拉帕尼现在全球销售额已经突破30亿美金。最近几年,“合成致死”由PARP抑制剂也扩展到其他的一些靶点。属于第二梯队的一些靶点,比如ATR、Wee1、DNA-PK等等,包括PRMT5,国内外研究也比较多,可能有些公司也在做,当然还有一些其他新的公司,他们可能会采用高通量的基因敲除,包括利用组学的数据去分析找一些新的靶点做。“合成致死”的概念最开始是从生物里发现的一个现象,就是如果两个非致死的基因,如果同时敲除的话,它可能会导致细胞的死亡或者发育的障碍,但是你如果单独地敲除一个细胞对它的生长没有影响的。所以它相当是要一个配对才能发生,那么在肿瘤的治疗里,它的意义在什么呢?就是我们现在一些靶向药的治疗,大概就是针对致癌基因的疗法,针对这个致病的蛋白来抑制这个蛋白的功能。比如TP53这些转录因子,它的功能是发挥抑癌的作用,我们从小分子的角度上,像TP5这样的转录因子,它的表面非常光滑,你很难用小分子激动它,即发挥它的功能。但是对于抑癌基因的突变,你能不能找出它的一个搭档?我不直接针对TP53,我干预它的搭档,抑制搭档的功能,达到抑制TP53突变肿瘤的效果,所以是这样的一个概念。我们同诺康在“合成致死”靶点这方面的布局考虑。首先我们联合创始人是同济大学的刘琦教授,他主要是做人工智能跟多组学的,“合成致死”就是针对基因两两之间的关系,其实是针对组学的分析,包括加入人工智能的算法,这个可以解决很多问题。首先是靶点发现的问题,我们也构建了一个知识图谱的平台,把所有“合成致死”的靶点,包括肿瘤的数据形成一个抑制的网络,在这个基础上我们可以借助一些人工智能的算法,根据已知“合成致死”的靶点,就是已知的两个基因之间的配对去预测一些新的“合成致死”的配对,这样我们可以发现一些有意思的靶点,当然包括老药新用,因为我们在这个平台里已经整合了药物跟肿瘤,像这三者数据,我们可以找一些老药新用的机会,包括联合给药的机会。另外肿瘤其实也是非常复杂的一个疾病,我们另外搭建了一个多维度前景评估的平台。我们希望在多个维度数据的情况下评估肿瘤的靶点,我们结合了一些单细胞测序的数据,包括临床病人组学的数据,在这个平台的基础上,我们可以评估每个适应里面不同“合成致死”的靶点,并且对每个靶点进行打分以及结合临床上的一些数据,包括病人的预后的数据,所以就可以做到在立项的时候给我们提供很多的参考。第三个方面就是AI在临床方面的应用,AI跟多组学的一些数据,包括临床病人组学的数据,以及高通量基因敲除的数据,再加组学数据的分析,其实这个适合找一些针对我们某个“合成致死”靶点的药物,它到底适合哪些病人?这个是可以找一些标志物,我们现在这一块做得少一点,因为我们可能在正式推临床前的时候,我们可能才会做这样的工作。另外就是我们也在搭建其他的平台,比如根据临床病人组学的数据,怎么找靶点,找致病的驱动基因,在找到驱动基因的情况下,我们再找主要的致病驱动基因它的“合成致死”靶点,从而干预它,在这个方面我们也在搭相关的一些平台。分子设计的平台,我们也有。但是我们的重点还是跟组学的数据结合起来,因为“合成致死”本来就是基因之间的关系,所以它更多的是根据组学的数据来的,这就是我们在“合成致死”方面的考虑。另外就是对于靶点来说,我们会做更新的靶点,瞄准现在没有很好解决的一些肿瘤,就是靶向治疗跟免疫治疗没有很好解决方案的一些肿瘤,所以我们的主要精力在“合成致死”,我们布局了四个管线,其中最快的一个管线已经确定了PCC主要针对TP53突变的肿瘤,TP53也是实体瘤里非常常见的肿瘤,大概占到40%以上的突变。我们这个靶点国外有一家公司已经推到了临床一期,我们在临床前的药效数据跟他比,在停药以后我们可以持续地抑制肿瘤,肿瘤不反弹,所以我们也是在筹划正式的临床前研究,尽快进行IND申报。包括我们在“合成致死”也布局了其他三个靶点,有两个靶点做得比较快,有一个靶点我们已经做的动物实验有比较好的效果,另外一个靶点即将进入动物实验阶段,这是我们大概在“合成致死”方面的布局情况。14 2024-04-19
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治疗子宫内膜异位症的新药分享:作用机制和脱发副作用情况是怎样的?
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如何应对肿瘤患者消瘦适应症?全球针对GDF 15和GFRAL的研发现状如何?
人的代谢其实有一个司令部,这个司令部就是GDF 15,还有一个是GFRAL。GDF 15是肿瘤细胞会高表达,GFRAL主要表达在脑垂体里面,当GDF 15跟GFRAL结合之后,就把整个代谢改变了。一方面它会减少进食,使得人没有食欲,即使吃进去,消化了,但是它不能够转化成人体的脂肪,还有蛋白,另外它会把人体现有的脂肪跟蛋白分解掉,分解掉使它排除体外,所以会消瘦。其实GDF 15蛋白本身是可以减肥的,但是有些病人会忧虑太瘦,像晚期的肿瘤病人,过度节食导致的厌食症、神经性呕吐,还有天生一些营养不良的儿童等等其实这些人都是需要增加它的同化功能,使他可以更多的地摄入营养,营养摄入之后能够更好地被利用,我们这个品种是阻断的GDF 15与GFRAL的结合,我们做的是一个GFRAL的抗体。当前国外走得最快就是NGM Bio公司,他们在1B期的时候,在晚期的胰腺癌里面看到了非常积极的效果,这个效果一方面是包括肿瘤病人体重的下降被逆转,另外就是实实在在地看到肿瘤组织的缩小,所以这个结果还是非常惊艳的,所以他现在也进入了二期的研究。在国外来讲,其实做靶点,其实我们看到就是NGM,还有辉瑞,还有其他的一些公司做的GDF 15抗体,这两个一个是配体,一个是抗体,其实做哪个我觉得都有异曲同工之妙,但是有不同的选择。当然我们看到的是GFRAL的数据非常好。辉瑞现在针对GDF 15,这个品种,也进入了临床二期,当时他发了个简报说1B期的结果是积极的,但是我们没看到他的效果,所以我们觉得心里还是有点没底的,我们就做了GFRAL抗体。国内的话,石药他们获得了一个IND,现在正在做临床一期,我们是比他们稍微慢了一点。那么我们现在报了Pre IND,可能比他们实施晚了几个月。国内还没有看到其他的公司在做这个品种。0 2024-04-19
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如何借助FDA经验和AI技术,实现临床推进的高效路径?
在我们团队里面最多的时候有五六位是从FDA出来的,其实是在两年多一点的时间把五个IND都已经申报上了,我觉得一个是因为我们来自于FDA,对FDA的审评,对他的这些途径,对他的要求这方面我们理解的程度可能比一般的新创公司要更全面一点。还有一个就是在应用上,我们早一点是用505b(2)的方式来做新药,我们选择的开发难度和开发的时间都比较适合于我们。第二个就是我们充分应用了我们的技术专长和技术背景。结合这两点,我们才能做出5个IND,还不在印度和拉美国家做的。另外从临床操作上,我们拿到IND后,就把第一个临床试验推进下去,大概4个多月就把一期临床试验做出来了,其他的二期、三期我们也有的在做,有的在做前期的准备工作,所以我们能做的尽快把他做起来,同时后期比较花钱的临床二期、三期,我们也会掌握进度,所以我们在控制速度,优化管线安排上应该算做的比较不错的。第二个方面就是AI我们用到哪些地方?我们的AI并不像传统的AI,我们没有花功夫在分子设计、分子筛选上面,我们是用到临床上,在临床上应用主要有几个方面,一个是临床设计,一个就是新靶点的筛选,特别是新靶点的筛选,这个需要的数据量是非常大的,对靶点、通路的理解,你光靠人的认知或者运算是远远不够的,所以AI在这些方面能够帮助到我们,在筛选品种上的确是有帮助的,包括筛选以后验证我们的筛选是不是对的?在这个方面我觉得起到了非常重要的作用。另外一点就是AI能在临床试验的设计(Clinical Trial Design),包括临床操作方面帮助我们,其实AI在用到我们自己的产品之外,我们现在也会做一些服务方面的工作,我们建立了自己的AI软件,还有数据库,对于我们40多人的公司,这个产能是超过我们的需求。所以我们除了自己用以外,我们也在帮助有需要的企业或者机构。1 2024-04-19
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针对癌痛与晚期肿瘤消瘦的药物创新:解析一家公司的差异化立项策略
我们主要瞄准的是肿瘤病人的并发症,一方面就是癌症病人的疼痛,其实疼痛是癌症病人迫切需要解决的一个问题,后期的癌症病人基本上是个个都疼的,现在一些肿瘤药、靶向药,还有免疫调节的药都是以延长病人的寿命为目标的。现在很少有药着重于提高病人的生活质量,我觉得生活质量提高是非常重要的一个方面。我们第一个药就是针对癌症病人疼痛的,靶向神经生长因子(NGF)最早做这个靶点的其实是辉瑞,当时他就选择了两个适应症,一个是骨关节炎,另外一个就是慢性下腰痛,其实效果还是不错的,比如在骨关节炎里,它的药效其实比现在临床上用的比较多的奥施康定的效果还是要好的。在慢性下腰痛里,它也跟曲马多进行对比,发现它的药效其实也强于曲马多的,既然有这么好的药效,那为什么它没有上到临床呢?主要就是发现他会造成个别病人关节炎进展的加速,因为在慢性病里,其实安全性是第一位的,其次是药效,而且发现随着用药周期的变长,关节炎加速的比例也会增加,那会带来一个问题,就是当非常长期的用药的时候,这个比例会不会变得非常惊人不可接受,这个时候辉瑞是没办法回答这个问题的,所以这个药在申请骨关节适应症上市的时候,它就被毙掉了。我们就是看到它药效不错,这个药在关节炎里不行,那是不是有其他的适应症?那我们觉得非常好的适应症就是癌痛,因为癌痛有两点我觉得是非常适合用这个药,第一点就是他没有长期用药的需求,因为癌症病人可能过个一年半载,他已经不在了,在这类病人中主要以提高他的生活质量为主要目的。另外就是这些病人基本上是不动的,他得了癌症,他不可能再去打羽毛球或者是自己登山、跑步这些事情,所以也就避免了这个药,在骨关节炎里出现关节炎进一步加快的问题。所以基于这两点,我觉得这个药用癌痛里是一个非常完美的选择。我们觉得这个品种一旦成药之后就可以解决很大的问题,因为吗啡这类阿片类药物耐药之后,病人的痛苦是没办法得到解决的。特别是我们国家的阿片类药物的用量是受到非常大的限制,如果我们这个药做成之后,就有可能是全球第一个给饱受癌痛困扰的病人提供一个新的选择。基于这个主线,我们还有两个品种是针对晚期肿瘤病人消瘦。因为我们知道晚期的癌症病人都特别的瘦,当特别瘦的时候,其实更大的问题就是他的免疫力会很低下。我们知道免疫反应是极度需要能量的,我们的免疫细胞会快速地扩增,这个扩增需要大量的能量,如果没有一个能量的支持,免疫系统的激活其实是不可能充分的,你再用PD-1这些抗体激活它是没有用的,所以改善这类病人的营养状况其实非常重要的,但只是增加营养其实是没有用的,因为肿瘤细胞会分泌大量的GDF15,GDF 15跟它的受体GFRAL结合之后,就把它的同化作用给大大的减弱了,而把它的异化作用给激活了,导致他的食欲不振,这些病人没办法通过补充营养的方式来克服过度消瘦的问题,所以我们现在就做了这样一个抗体。国际上也有另外一家公司,他们做了一个类似的抗体,他们在胰腺癌里发现就是这个还是非常有效的,能够促进晚期的胰腺癌病人体重恢复,通过增加他的营养恢复它的免疫力达到了肿瘤缩小的效果。我们这个药是一个快速跟随的项目,通过治疗肿瘤病人的并发症,真正地提高病人的生活质量,使病人的生命不管是长度还是宽度得到拓宽,我觉得对病人其实是非常有意义的。0 2024-04-19