从你们的一个角度,传统上来说差距有多大,那从你们的一个角度来说,你们做了一个人源化的,这里面的话这是一个什么情况?

药学人源化
王波 2022-12-12
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沈月雷
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这个问题其实可大可小,我们知道做那个动物实验的时候,我们做一个药吧,去验证他两个方向两个方面,一个是有效一个是安全,如果只是有效不安全也不行,如果只是安全没有效果那也就是像水一样的,动物模型我们实际上看的话就是有和无,有模型还是没有模型。如果要是没有模型的话,那个做药物研发肯定是大大的受到影响,大概就是说我们,试验到现在为止,我们人就是人,动物呢,就是你不可能就说替代人对吧,最多就说就无限接近,我们尽量就说去把模型做的越来越好让他去更接近人,但是实际上就说我们可以看到,尽管说我们经常会提到比如说,举个例子讲吧,就比如说我们在动物里面,小鼠里面所有的肿瘤好像都治好了,为什么在人里面并不是这样呢,还有就说,就算我们做了很多那个临床前的试验,然后拿到一个临床批件,但最后呢,是一样上市,那么成功的也就是10%的概率,甚至还不到10%,原因是什么呢,是这个老鼠跟人之间的区别还是比较大的,这是一个转化医学的问题,但是如果说我们也要看的就是另外一种我们反过来,如果我们没有这个模型,老鼠都没看见这种效果,动物里面没有这样的效果你敢不敢上人对吧,实际上这个动物实验你总是要去做的。所以我们作为一个动物模型公司的话肯定是希望把我们的动物模型做的越来越像人,越来越靠近人,是一样就是说做那个人源化老鼠也是这个目的,比如说就是说我们说PD1,那PD1,我们绝大部分的PD1实际上是不认识老鼠的这个PD1分子的,只认识这个人的PD1这个蛋白,但如果是普通老鼠去做这个是做不了的,那么这个时候就是我们可以把老鼠的PD1换成人的PD1,你再用这种老鼠模型,再去看这个药效的时候,PD1药效的时候就非常的好,这个时候我们可以看到说就是小鼠跟人之间的那个就是说那个有效性,还有那个安全性是非常一致的。实际上就是说我们做了很多那个狗的那个实验比如上就是说,用那个带肿瘤的狗,老年狗,我们用PD1这个基因治疗也有非常好的效果。有的肿瘤就没有了,这的确是说不管是小鼠还是稍微远点的模型,动物呢,狗呢就是个稍微近点的模型,就都可以看到非常好的一个疗效。那我刚才也说了就是说,小鼠呢尽管不是一个,跟猴子比起来我们就是知道猴子跟人更近,但是猴子做不了那个安全,做不了药效实验只能做安全,比如说那个我们知道有些老年猴可能会有些糖尿病啊,有人会去做,但是你没办法去找到一大堆得肿瘤的或者说得自免的猴子,你还是就说用到小鼠了,小鼠是一个非常非常好的模型,但是你必须是不断的去把他改进它。那肿瘤里面也是一样,我们知道就是说,我们比如说一个抗体甚至一个小分子,你在小鼠上看到很好的药效,为什么会这样呢,就是说小鼠的,小鼠类的药效基本上都是用的我们细胞系去接到,把这些细胞系去接种到小鼠上去,那个小鼠的肿瘤的那个细胞系特别的纯,就比如说表达某一个蛋白,比如你把她所有的肿瘤细胞都给她,因为他是一个单一的细胞系,在正常情况下并不是这样的,我们知道那个人的肿瘤实际上就是一个大的一个肿瘤去测序的话,可能10%,20%的一个细胞表达都没有,即使是一个核是阳性的,做PDL1这个抗体的时候,大家都知道要求PDL1那个,比如说大于1%啊或者说大于50%啊,其实就是你可以想象一下就是说,实际上这个细胞系是替代不了那个真实肿瘤的那个溢脂性的,所以大家就开始用那个PDX这种模型。我们,就PDX大家也知道就从肿瘤,从那个病人里面直接来,来那个肿瘤块抑制性是很好的,但是这些抑制性很好的人的肿瘤块放在老鼠里面去,他是,这个老鼠对她进行排斥,只能用那个免疫缺陷的老鼠,而免疫缺陷的老鼠呢又没有免疫系统。他又是个不正常的那个模型。这个时候大家开始做什么呢,就是做老年鼠,老年鼠呢我们知道他就是个,我们经常做实验那个老鼠就是六周八周这个年龄的,那实际上老鼠呢到一岁以后,他就是算老年鼠了,很多那个老鼠得肿瘤了,她这些肿瘤可能抑制性高一些,我相信如果说在老鼠里面,老年鼠自发的这些肿瘤能治好,可能跟人之间会更近了一些,还有一些就是肿瘤抗原这些的靶点,我们发现这些我们自己在做一些双抗,现在强生那个EGFR/c-Met双抗啊,你可以看到就是说做完一期她这个效果很好被批了,但实际上你去看那个病人的情况下就是说正常的肿瘤里面即使同时表达这两个,即使她这个阳性的那个叫做c-Met(2+)阳性的那个肿瘤,这个肿瘤块里面,绝大部分的细胞也不会同时表达两个分子,可能就一部分细胞表达两个分子,当然也有种机制可能说我这个c-Met(2+),把这个肿瘤杀掉了一部分,杀掉了百分之十八,百分之二十,百分之三十,免疫系统都激活起来了,这样的话后面的免疫系统就说他后面的一些杀肿瘤的一个作用,所以将来也可能这种针对肿瘤抗原相关的一种抗体,TA1这种抗体,跟那个肿瘤免疫像PD1这种抗体联合也是这样的一个机制。像刚才说做模型上来讲,我想说的是,在老鼠里面,就是绝大部分情况下就是说,怎么讲呢就是,比如说像PD1或者PDL1,我们看的非常好的一个相关性,那其他东西我们并不是很清楚我们现在,我们就是说尽量用更多一点的这个模型,就是第一开发,尽量开发跟人更相近的这个那个模型,第二呢,就是我们尽量多采用这个模型,还有就是说,现在我们在做一种除了老鼠以外,我们还在做狗,用处狗还有一个自发的肿瘤,自免的那种自身疾病,也在去验证它,那就是让她在上临床之前,多做一些临床前的那个动物实验,做一些那个转化医学,那当然了,我想说的就是这么多,我们做byte也不可能没完没了的做下去,验证个五年十年你还是觉得不放心,这样最终呢还是要人体的临床说话。就比方说我做byte公司,你直接你去平衡那个实验跟效益,这是我们反正不管怎么样,这个模型是推进人类,还有,一个分子一个分子的去验证,就才能回答你的问题。

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