乙肝这块确实很难，这个但我要说其实丙肝也不容易啊。这个当年疾病生物学其实不一样，那个我就说当年在九十年代末，其实在丙肝领域，当时建一个细胞模型都很困难，我记得当时是用replicon system这个一个体系，这个乙肝的话我想其实科普型的大家知道的非常的多，这个呐他是一个DNA病毒。包括她的病毒生命周期，很大的依赖于cccDNA这个东西，非常稳定的一个，还有一个元因素呢是他的基因能够整合到这个宿主里面去，特别是随着病人年龄的增长，更多的话是整合到病人体内去了，这时她不断地会产生些表面抗原，我想就说两个都是肝病，但是呢，其实都不容易。就是说呢，丙肝的突破点呢基本上是零几年，这就是大的公司的话从一零年前后的话，逐渐开始，从discover开始收了，ok，那个因为当时候了，后来的话伴随着那个首围不围绕都开始批准了，那是一几年的时候，这个其实到后面的话我们很快就能发现这个丙肝的这个治愈其实达到非常高，本来呢从以前的，从那个干扰素加上regawanrui，从七十几六十几，一下提高到百分之九十九了，ok，这就是一个治愈率是相当高。乙肝的话我想的话，刚提到的一个DNA病毒这是一块，这是原因，这是还有一个呢是原因其实非常多吧，我想的呢就是说治疗乙肝的话，其实缺少一个像样的靶点，我大概07年到罗氏的时候呢，我一开始就是做抗病毒领域，这个时候呢做HIV，你们知道的话就是艾滋病的话我们知道的可成药的靶点，最终做成药的靶点相当多，就是这个我记得当年的话，都有三十多个药，后面可能要超过五十个药了，不同作用机制的。包括最近还有衣壳体的那个也是做一个抗艾滋的。乙肝病毒就是她说起来简单又复杂，他就七个蛋白，因为我是做小分子的，ok，这一块但是呢我们也关注所有不同的这个modalati，适合做小分子的比如说乙肝本身的这个靶点来说的话，只有两个东西可以做成药，一个呢就是他的primaris核缸内的成药的东西。还有一个我认为的话，在乙肝病毒里面，唯一针对小分子能成药的一个是异效体。另外的话剩下的一些蛋白仅仅是可以作为你刚才这个波总提到了一些抗体。长效的抗体针对表面抗原，这是一个，还一个很大的一个挑战的是针对乙肝的这个就是实际上我们说乙肝领域就是一个领域耐受，或者免疫紊乱，这个呢就说一方面你针对DNA我们说直接靶向性的抗病毒的一个手段，要么呢是针对病毒本身，要么呢就说影响这个宿主的这个host factor。还有一种呢要么就是通过免疫力的方式来做这个东西，其实呢，这个呢都很难，为什么呢，原因是你需要大概率，你现在看的话我们需要长期用药，针对这个乙肝的话，长期用药的话意味着你这个药物研发的这个有效性安全性，各种药物研发的这个耐药性的壁垒的产生，其实挑战的非常多，包括你涉及到一点，我们说抗病毒领域，不外乎就是鸡尾酒疗法，ok，就是commelation cocktail这东西。这样的话涉及到还有一些方面，就是药物药物相互作用，就是要求也都非常多，我想的话这块领域呢就是挑战在呢，还有一点呢就是这里面的话我想这科学研究包括药物研发有个逐步进展的一个过程，实际上就说从现在的话，就是整个工业界包括我们从那个regular学术界正儿八经重视在乙肝里头的研发的话，大概从十几年前开始，就是刚好是从丙肝到乙肝这个转移的这个过程，实际上呢我说逐渐上呢应该是快到了摘果子的时候，摘果子也是个逐渐的过程。因为针对这个乙肝的治愈，我想的话，这个治疗标准呢本来是从现在百分之十几的这个治愈率，就是说临床治愈率水平你要把他逐步提升，包括现在就是说别的一些方面比如说临床的一些需求。其实有很多东西，我大概就谈这一点。

首先是这样的，因为那个这条信号通路就是比较经典的一条，rtk-rasmapk这条信号通路，因为这条信号通路的话，她主要是，其实有几个不同的比如说这个rtk-ras-raf-mek-erk这条信号通路，因为这条信号通路的话，他是直接跟肿瘤关联度比较紧密的。包括我们这里面的CARS这个，比如说CARS突变，这个CARS是作为四十年前发现的这个第一个原来的基因，但是以前都是一直不可，没有药，成功的药物开发出来，主要原因还是因为这个靶点的话特别是CARS他的三维结构是怎么说呢，就是没有这种比较合适的这种结合口袋，开发，给药物开发带来了很大的难度。相当于后来有了这个共价结合不可逆的抑制剂的思路才有所突破，那么最终在21年的五月份才有药物在FDA获批，但是这里面的话其实整个的包括这个RTK驱动的，包括上游的，包括CARS突变，包括下游的相关的一些这条整个信号通路，这条信号通路被激活的这个状态，其实30%以上的肿瘤，都是因为治疗信号通路处在一个被异常激活的情况下。导致了肿瘤的发生发展。那么我们目前针对这条信号通路，如果能够做出更多的一个药物产品，真正的能够阻断这条信号通路，或者能够抑制这条信号通路，那么对抑制肿瘤的发展会起到一个重要的作用，但同时的话，也会造成更多的挑战，主要原因就是他这条信号通路，同时还会有一些旁路，那么你必须把旁路，如果其他代糖以后，会产生耐药，我们未来还要想办法把这个耐药的问题解决掉，那才能够使更多的肿瘤患者获益。

好的谢谢，那个因为我觉得勤浩在这个发展当中，我们目前的话，在研的管线就是分成了三个管线，一是，可以定义为1.0,2.0还有3.0。其实1.0的话主要还是fast follow，或者说me too，但是这个时间点的话我觉得我们有幸在转型的过程中就是抓住了2020和2021这两年的机会。然后比如说不管是在资本市场还是我们在团队组建，包括项目的选择，快速推进上，都抓住了这样一个机会，但是现在的挑战就到了这个2.0第3.0需要发力的时间点。那其实我们1.0的管线主要是聚焦于rtk-rasmapk这条信号通路，那么在这条信号通路当中我们布局了六个产品，主要是这个SHP2，KRAS，Y 包括erc包括KRAS这个一个上游的RTK的一个多靶点的这个激酶抑制剂。其实我们之所以在这条信号通道当中布局了这个这么多的产品，其实主要原因还是因为这条信号通路跟肿瘤的那个，嗯他们跟肿瘤的发生发展重要的关系再加上我们目前感觉特别是通过大量的数据库，最终的话，所有的肿瘤患者他的发病，其实有百分之三十以上的肿瘤患者，跟这条信号通路相关，他的市场空间其实是足够大的，那么在全球也有很多这个big farm包括bitable公司在信号通路当中做深度布局，那么勤浩是这个深度布局公司当中的之一。然后我们现在有两个产品已经在临床阶段，一个产品SHP2海外权益转给了我们的合作伙伴沪亚生物国际，沪亚生物国际主要是负责我们这个海外的临床的开发还有未来的商业化，那我们自己呢是负责大中华区的，同时我们还有CRAS这个产品现在也是在临床Ⅰ期阶段，同时还有两个在IND阶段的产品，还有另外两个一个在PCC评价阶段，另外一个在discover阶段。

那么这里面的话我们觉得1.0的管线其实已经进入到一个竞争非常激烈的这样的一个状态。那么怎么样能够胜出，其实我们在早期的阶段，为了做出差异化，前期做了很多探索性的研究，以及一些机制研究。但是能不能做出差异化，能不能做出优效，我觉得在我们这个，不管是在公开场合还是我们在内部，公司内部交流的情况下，我们一直信奉着，首先，这些产品的话，我们认为他，目前，定义为，其实仅仅是一个me too的一个产品，如果说，你要me better，比如说，best in class的，就是说me better还是要在临床上真正的能够做头对头的比较，然后在很多方面做出优效，才有机会，就是说这个东西，的确是真正的me better或者说best in class。但这一点还是非常难的。那么我们2.0的管线其实已经有一些突破性的进展，然后我们在这个领域的话，其实是我们做的东西还是基于以前转化医学的技术服务。做了一些靶点的发现，做了一些靶点验证，还有一些acid development，包括一些这个hit的发现包括后面的一个优化，这个这样的一个平台。对，基本上情况是这样，但是这里面的挑战还是非常大的，但是我们认为在未来，其实现在资本下行的情况下，未来真正的想胜出的话必须是把我们1.0的这种竞争非常激烈的这种产品做到这个有一点的差异化，然后有机会包括这种外部的bigfarm的合作还有更多的这样的一个，怎么说呢就是快速的推到，重要的里程碑吧，但是我们这种靠未来真正的能够胜出，或者是有一些爆款的话还是要靠我们真正的后续的我们这个有全球价值的这种产品，才有机会，穿越现在的这个资本寒冬。谢谢。

在我们智能化筛选细胞株这一摊，我们实际上已经在过去两年当中，我们已经是迭代了，刚才我们在讲的时候用细胞株来筛细胞，从一群细胞里面找出一个高产率的细胞，这是我们的第一代的产品，所以刚才讲的有很多的自己的数据库。那么另外一个就是在我们找到高产细胞株，它还要稳定，通常是整个生物药开发当中也是一个包装也要等三个月，传带三个月确定稳定它才能用于生产。所以这个是一个时间上 time consuming 的一个过程。那么现在我们是通过 AI 的方法，可以预测比如说两个星期的细胞影像，它就可以预测出这个细胞三个月它是否是稳定，所以这些数据是我们自己做。

那么后来我们在开发的过程当中，实际上我们更加要求自己，或者说是市场的要求，这些东西还是尽管时间也缩短了、也方便了，但是客户还是比较难接受，通常它要去买仪器，要去 training ，还要去 AI 给你算，很麻烦。所以我们做了第二代的产品的迭代，就是把刚才讲的技术应用于输入细胞，也就换句话说，我们就在8000 万的细胞里面，我们去筛选这些细胞株，它是定点的，我们叫定点整合，有些位点它是可以持续性高产，同时又是稳定的，又是单拷贝的，所以我们用这样的新技术把它找到这些东西了，所以这个细胞还是一样。

 

我们跟这刚刚那个任博谈的不一样，我们没有用到外面的数据，都是自己把它产生出来的这些数据，而且是快速地把它产生出来。我们叫大海捞针，把里面找的好的东西找出来，这样的话，我们就变成一个输入组细胞株，这样客户就很简单了，它就拿到手上的一个细胞株，就是跟传统一样，只是这个细胞是通过我们 AI 的技术找到了这样一个高产又稳定的。所以对它来说，它就要用传统的方法把它所要的产品转染到这个细输入细胞以后，它就能够很快得到这个又稳定又高产的一个细胞株。

 

那么这样一个技术，当你所有的动作都是一个标准化的动作的时候，它下游的工作我们叫 process development ，所有的工作都是可以形成一个标准化或者叫流水线型的这样的一个方法。所以这个会给未来整个 cmc 工艺开发的当中的缩短时间，是起了相当大的一个作用。

所以回到你刚才的问题，我们这个无论在做是这些现在的一些工作数据都是我们自己产生的。从商务角度了，从某种程度上也是一种护城河。很多时候并不是说，每个人拿个数据，我这边有算法算一算就能搞出来。所以这些东西都是从 0 开始建立的数据。那么它另外还有一个在算法上刚才任博也讲了，算法上的竞争也是重要，我们还需要好的算法，比如说有些数据它未必一定要上亿的数据，有些算法它通过叫迁移学习类似的，就可以少量的数据就可以推算出一些原来要大数据来才能做出来一些结果。

对，这个我其实我先回答之前，我先 echo 一下刚刚 Michael 讲的这个重点了，其实它那个跟我们的衰止是一样的在不管是药物递送或者之后，我讲的像核酸这种有很多的是 biology 有一些 unknown ，比如说你这个东西到底在体内怎么 distribute，这个高端制剂怎么进到细胞里面去，然后它怎么内胞逃逸。其实它本身的逻辑是因为那个 first principle 的如果才没有那么清楚，如果那个都很清楚了也不需要 AI 你有非常明显的那个像射火箭那种方式，它就可以算出来。流动力学的时候，你不需要用 AI 去做。

 

那我们的 fundamental 的原因其实是因为有一些 biology 的这个 process 是 unknown 的，所以它得用数据导向去做这个分析，刚刚讲人脸识别，你要写一个 route真正去分析一张脸是非常困难的，但你人一看就看得出来，其实它其实是用那个大量数据 training 完之后，去把这个东西变成一个 somehow data driven 的一个 black box，然后把一些重要的 feature 之间的关系给发现出来，这个是 AI 底层的目的。简单说我们在各个可以用 first principle的方式，我们都会用first principle，比如递送里面有一些东西是可以直接用算的，那我们就会直接用算的，用量化的方式去得到parameter，然后在一些 unknown 的部分，我们用 data driven 的方式去做。所以这边有几个关键节点，你需要先做一些自动化的平台，你是一定要有高通量的实验能力，要产生足够大量的这个 data ，你才能够 drive 那个 unknown 部分的答案。

 

然后你再透过一些 first principle 的算法去尽量解码一些重要的参数。然后 AI 就尽量把中间这个 gap 给连起来。 AI 我们希望尽量把这种 first principle 能够得到这些 promise 跟我最后高通量得到的一个实验结果去做一个结合，你的数据量也要够大，基本上都要到万级 、10 万级才可以开始做这个 model 的搭建。所以我们第一个做的不管是小分子的制剂或者是 lmp 的平台，都是我们先确保有一个 high quality ，并且 well control 的一个高通量的平台，然后在 invival 跟 envival 都可以 tag 情况下，我们再去推这个平台跟 AI model 的搭建。

 

这个是刚 echo echo 刚刚讲我觉得非常到位，讲到那个 AI 是最关键的核心的 track。回到刚刚那个问题就是递送这边，为什么我们做切入这个点，这就是刚刚讲的一个很棘手的点，这地方属于一个 biology wise ，没有非常清楚 first principle 的算法没有 Facebook rules 告诉我们说这个 lmp 为什么到肝？它为什么到肺？它为什么到脾脏？或者我今天做一个小分子的固分体，它到底这个溶出是多少？我今天做这个微球，它zai 体内怎么样释放？这个现在全部都是 try error 的方式在做的，它是靠有一些直觉或者一些 experience herristic base 的方式，先去做一些 formation ，然后打到这个动物里面去看结果，根据这个结果再调一些参数。AI 的方案其实提供了一个数据导向跟真正去 figure out 一些这个 rational design 的这种图。所以我觉得 AI 是提供这个方向的部分。

 

那我们 basic 透过 AI 去解码了很多高端制剂，像微球纳米制剂 lnp 这一系列，它到底怎么样去是每一个环节，比如在血液里面的稳定性，然后细胞的这个内胞逃逸，这每一块我们都建了相对应的 model ，然后从那边去做递送的 prediction ，这个还是第一个环节，你有一个 production model 之后，第二个是你去 screen 什么 space， 那在 screen 这个 space 、design space 的时候，其实材料在这个 GE 这边是有非常大的探索空间的。

 

甚至它给小分子可能更难的是，你非常难去 by design 去设计一个这样的 delivery载体，比如说你在设计小分子的时候，根据一个这个蛋白的结构，很多的人其实是可以设计出一个小分子结构。但是如果今天是要 delivery ，比如说问它说我怎么样可以送到比如说 T细胞这种先到脾脏，然后再到 T细胞，这东西非常难去做一个 delivery 的设计，尤其你要做一个被动靶向的时候就更难。所以这块我觉得我们用 data join 的方式去解决从这么大的 design 抬到 design space 到工艺的 design space ，然后到最后这个递送这边的 modeling 整套的这个流程，透过 AI 去得到一个预测，然后最后得到一个优化的能力。

然后透过这个，我们就做到了到基本上一个月的时间就可以 double 它这个表的，然后我们从一开始做比这个 merderna 它们差 1 万倍、它比我们多 1 万倍，然后到现在我们比它多 十几二十倍这种，就是它非常快的能够迭代自我学习，然后并且能绕开专利各种方式去达到我们想要 PK 这个递送的一些要求。所以这个我觉得这个是新的 working model 我们先验证出来非常好用在递送这个环节。