我说点我的想法，其实我在方向上我是很认同魏老师的这个想法的。没有说。说我们从我们的产品线来讲的话，我们在中科院的时候做了很多外壳改造的这个文章，包括我们的联合贺礼组都有做。但是做来做去发现，如果是溶瘤病毒的话，最好不要去动它天然的属性，比如说它第一波感染或者靶向肿瘤的这种特性，它最后感染进去。以五星血晶腺病毒为例的话，它现在目前已经探知明了的这个受体就有，这些六七个受体就足以让它能够死板识别肿瘤细胞。所以在外壳上面，我们没有去太多的去干预或去设计。那么从国内外的这个研究态室来看的话呢，牛津大学有一个组就是出来一个团队，他呢他搞了一个腺病毒，她去用不同的血型的腺病毒都进行杂交，最后得到了一个结果是什么呢？就是它在那个外壳上面确实有得到一个重组跟改造。那么重组改造的话推对那个结障癌细胞，它比五星血晶性腺病毒，它的这个杀伤能力提高了 9 到 100 倍，这个效果还是很显著的。但是他发现他打到人体里面去了之后，他这个综合抗体水平是会上来的，也就是你改造的东西其实对于他我刚才讲的一个两个属性，其实第一个属性是他的死板，第二个属性就是说它引起集体的负反馈，feedback这种方面它肯定也是会更多的。你感到它最外我刚才讲了前一段时间讲说腺病毒，它之所以引起这个抗药抗体或者中和抗体，主要的一点就是他第一次到了外周血里面去，我们知道有 igm IGG 补体，还有相关的其他的这个肝里面的一些，包括那个很多巨噬细胞类的都有相关的受体，那么这种情况下的话他会刺激带来新的问题，会不会有这种事情？这个我觉得值得是研究的。到目前为止，那个公司当时吹捧的时候在临床前把 8.86 亿美金在 2016 年的 12 月份就卖给施贵宝了。那么还早临床到现在为止我们并没有看到很大的动静，而在我们现本的领域也是非常通过改造外壳，然后进入到临床一直在好多个管线在做当目目前没看到很多的就是重大的突破，这是这样的这这样的一个观点，到时候其他的没有改造外壳的带着搭载一些基因或者转入水平上进行调控这个溶瘤病毒的一些管线了，在临床上倒是走得如火如荼。还走得比较好。

我们举一个跟 PD1 PDL1现在大数据大概在百分之二三十的疗效，他是在基本上对二四种或三四种肿瘤出来的一个基本的平均值。在这个数据上面，我们的目标如果说跟抗体联用，希望翻到百分之六七十，这上我们真正基本不了。而我们还现在跟 PD1 PDL1也在临床上面。虽然我们希望今后能够做到这样一个，因为安进公司的 tvac 他说跟那个跟 pd1 连用在细胞上发表的文章里面也是做到 62% 左右，它的有效性把 pd1的话这个疗效提高了翻了，从百分之三二三十翻到 60% 多。这个还是一个非常吸引鼓舞人心的一个结果。如果其他方面的结果，我们可以未来可以看到，看看有没有突破，我们有没有可能会失败，我们也可能失败。但是我们说在这里面，我们慢慢会看到，会想起会更好的未来。对，因为每个看看你们也不一样。

对，你这是刚刚提到是 nk 细胞联用，我们跟 nk 细胞联用，现在已经在临床上面了，现在病人已经入了，现在我们未来还会看到跟病毒和nk细胞联用的结果，这个已在人身上开始了这个。然后我们自己刚才讲的王总从那个用拼接那个什么从从福清凯特是不是出来的还是。王立军他做的是什么？他是做 ipsc 的 con K 对，现在我们自己用溶瘤病毒和it是卡nk做双打双靶点的是rnk现在也开始了，现在正在准备要进入动物实验阶段。所以这两边就是病毒跟他连用现在已经也是做他的这个工作。这是我们目前这个情况。但刚才讲说我们做每一种联用都要看到它的互补性，看到它的互补性。虽然每个公司的策略不一样它做整个想法也不完全一样。这个说我刚才讲一定是差异化，说做我们自己的差异话能够在这个方这这个领域里面有一席之力，至于说我们能不能把别人干掉，最后我说一下，说一句话就说人你的所有的产品到人身上去临床试验，切出来效果好，那你就是赢家。在前面动物实练我们做了很多都是 100% 有效的，但是在人身上他就做不到，只有百分之五六是有效的。在人身上也存在这种问题。所以我在美国也看到很多。当时我在纽约做筹资的时候，很多人这都是大学的教授，他们在 20 年里面，比如说研究某一个领域里面，研究了20年，快退休了，出来租了一个公司，给我动物实验的结果看起来，说的我眼睛上都亮，所以说我都很兴奋。但是我们后来看到在人身上的效果，90%都失败掉，因为他都做不到，这两个之间差距太大了，所以我们自己一定说我们公司策略也是说给自己提个醒，什么东西，在人身上看到好的结果，那才是真正的结果。这个说我们现在这里面联合治疗是一个很长的路要走的，这里面也是很多人还在刚刚开始。

刚才那个张总也说了不少，我对病毒现在的这个溶瘤病毒的设计开发，它实际上一个就是特异性感染，一个就是复制的调控。另外就是表达基因的免疫活化，主要是从这三个角度来切入。那么对病毒的那个表面的这个这个改造我是比较持保守意见的，我觉得天然的蛋白是最好，天然的病毒是最好的，它能够活下来就已经很好了。 我们人虽然有 AI 去筛选，但筛选的东西也不一定就是好的。而且有时筛选的东西它的事性改变的可能就形成一种新的物种，反而会引起安全性的一种忧虑，这是我的一点点不成熟的看法。那么关于我们的这个是从代谢炎症这个角度来说，比方说我举个例子脑胶质瘤这是非常难治的。你看脑胶质瘤它很有特色。比方说脑胶质瘤，它的我们知道大脑脑细胞它的胆固醇的含量是非常高的，占我们全身胆固醇20%。那它的代谢它不是通过外源肝脏合成运输到脑子，然后切时候它是自己合成，就是脑子脑细胞它自己合成胆固醇，denoval synthesis那这个合成它就是供应它自己，它也不给外面的人，他也不从外面吸收，他自己自主。那么胶质这个肿瘤很有意思。胶质瘤的这个肿瘤细胞它自己不合成胆固醇，它靠什么呢？它的分裂它靠的胆固醇就是靠周围，它是个寄生虫，就靠周围的脑细胞提供胆固醇给它。所以你看胶质瘤细胞它分裂很快，它需要胆固醇在，参与细胞膜的构建，它整个的代谢的过程，那它自己又不合成。 那么这个抗靶向胆固醇这个代谢必然对胶质瘤就有作用。那我们就针对这个设计了一个就是让胶质瘤的让溶瘤病毒在胶质瘤局部表达一个蛋白，这个蛋白就跟它抢夺，迫使胶质瘤细胞把它自己的胆固醇排出去，然后又把这个胆固醇外排运走，降低这个肿瘤微环境的胆固醇的含量，这样一来就直接抑制它的增值清洗。 另外一个就是这个胶质瘤里面，它是以巨噬细胞这个浸润为主，它的巨噬细胞含量甚至可以达到 30% 以上。那么这个巨噬细胞包括血液来源，也有它自己的那个本身的 resident microglaia 这个小胶子细胞作为它的巨噬细胞来源，而他的那个胆固醇的摄取量是非常大的。当他胆固醇摄取在那个浸润的肿瘤微环境里面，他胆固醇是在细胞尖子页里面是负肌，那他的负肌导致这个句式细的同时共功能大点。还有一个就是浸润的少数的淋巴细胞，胆固醇也是对它来说是抑制它的免疫活性导致它的。那么如果我们用溶瘤病毒接到的基因治疗把胆固醇给它排出去，那一方面直接抑制肿瘤的生长清晰。第二个可以恢复这个巨噬细胞，它吞噬肿瘤并且承递抗原的作用。第三个是恢复抗肿瘤免疫细胞的功能。第四个就是它还可以抑制淋巴细胞它的好奇，所以这样达到一个更整全的那一个抗癌的效果。这我们我为什么针对不同的肿瘤，它的特点我们要设计适合于它的一个溶瘤病毒的产品。那这样子同样的这个对于三阴乳腺癌，它也是胆固醇代谢，跟它的清洗转移和增值是有关系的。那我们这个对三阴乳腺癌也是非常有效。那么腺癌比方说我们针对胰腺癌，胰腺癌，它的肿瘤经润的免疫细胞又不一样，它是以中心粒细胞浸润比较多，那么它的代谢特点还有这个癌症的微环境的特点又不一样。那么我们就设计了另外一个vrt 机灵药的这个就是来调控它的糖代谢，还有抑制中性粒细胞的，它的炎症反应，那这个效果又不一样，那它的这个机灵药来治胶质瘤不行，但是这个胰腺癌效果是非常好。我说的这个溶瘤病毒，每一个它要根据这个肿瘤它的生成的机制来进行设计，来量体裁衣。这是溶瘤病毒最大的优势。另外讲到联合治疗的这个话题，我还想插一句，说我们如果开发溶瘤病毒的人，如果没有一个信心去开发一个单药治疗就能够成功的，我觉得我们在一个起跑线上就已经跌倒了一半了，踉踉跄跄的。我们不要说开发溶瘤病毒，还要就朝着这个联合治疗去走我觉得我们要联合溶瘤病毒开发的大佬们应该有这个信心，我们要开发针对特定肿瘤的有效的一个单药治疗的药物。这是我自己的一点情怀，也许会这个有很大的挑战，但是我们应该是有这个信心的。

我觉得首先从两个角度，一个是你选择什么样的适应，然后对这个适应症所代表的肿率非常清晰的。这个肿瘤生物学的认知。那你在联合的时候其实有两类，一个是你搭载的基因，我们形成靶向基因病毒这个构建上的一个联合思想。第二个你构建好了基因了之后，你在跟其他的溶瘤病毒之外的药物联合。那么现在前面 其实搭载基因这一块，我大致也讲一下，利用这个肿瘤环境，包括这个基因的特色，还有与溶瘤病毒是不是一个很好的匹配，配这个去设计我们的这个基因病毒完了之后呢，当然这个里面基因有种，有一只基因呢，各种各类验证都是有的。那么结合联合用药的问题，联合用药的话，从临床转换来讲，第一个就是要你跟化疗去联用，其实我们都不能规避这个问题，到了伦理或者说到医院的时候，那么你要筛选很好的这样子的一个相关的药物，在化疗这个领域你要去筛选对吧？那比如说现在做这个一般来讲的话是病毒在复制的过程中，它需要这个宿主肿瘤细胞，它这个也是有一些微环境，或者说在肿瘤里面它有一个能量供给或者说 DNA 的核酸的这些代谢来做，那么你你就要跟这样的一些东西去做。那么所以现在跟化疗联用是有效果的，但是是从我们的角度来，不是说所有的化疗药物都有很好的效果。对于你这个病毒来讲。第二个除了化疗之外，你还要跟一些靶向药物联合，靶向药物联合的话，现在要用的一些新的技术，现在有RNA sequence对吧这种来做靶点。那么比如比如说最近发现不能成药的一个rage蛋白，它以里面用那个 real nice 这样的一个肠道病毒去轰击的时候，这个发现就有几个rest signal passport上面的一个靶点。那么你跟这些靶点药物去联用，那肯定是一个强强联合的一个效果。这个是有机制的，我喜欢从它的根源再去申请你的药物，从这个思路出发肯定是可以的。再一个就是联合抗体药物，从了从化疗把西药物这个抗理药物抗力药物刚才也说了，像PD1这种这个checkpoint的这种东西。

再一个就是还有没有其他的药物呢？其实我们在同行里面有一个团队，他联合中药效果也很好，好像就是vsp病毒。那么这个机理可在，其实我说实话我也说不清楚。但是这个药效下来告诉我们一个特点是什么，溶瘤病毒它确实是从单药之外的广度出发，它的联合的这个范围与临床私治是提供了很好的一个思路。