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你们是利用ProTide技术研发了肝靶向恩替卡韦前药，那在药物设计有什么讲究？另外在递送方面有什么思考来解决递送到细胞质的问题？

仲伯华

药物设计

递送系统

2023-09-01

我们的研究策略是一个非主流的，我们用的基于代谢的药物研发策略，对乙肝，我们希望这个药物留在肝脏，不要跑到循环系统里去来降低它的副作用，提高疗效。对于镇痛药物，我们希望不要在肝脏代谢，希望能够以完整的分子进入循环，进入中枢系统。乙肝和艾滋病很像，患者人数比艾滋病高得多，但是抗艾滋病的药物是三十几个，现在一线治疗药物实际就两个或者三个，就替诺福韦、恩替卡韦，所以实际上临床需求是很巨大的，临床上没有什么药可以用，这是它的现状。

实际上现有的抗乙肝药物是从艾滋病药物发展过来的，因为西方乙肝很少，所以像美国欧洲他们不去研究抗乙肝的药物，实际上主要是研究抗艾滋病的药物。因为乙肝的病毒和HIV病毒有个共同的靶点-DNA聚合酶，现有的纳米夫定、替诺福韦本身就具有抗艾滋病的疗效，恩替卡韦实际上也是作为抗艾滋病药物研发的，但是研发结果发现它对没有抗艾滋病的作用，但具有很强的抗乙肝作用。因为很多药物是从艾滋病发展过来的，所以在他设计的时候，是没有考虑到乙肝的特点，就是说艾滋病的靶点是淋巴细胞，所以他希望药物不要留在肝脏，希望跑到淋巴细胞里去，所以我们要对乙肝药物重新设计，希望它留在肝脏，不要进入淋巴细胞。

做了几十年一直在探索，但是取得比较大的进展是在抗丙肝药物索磷布韦出现以后，索磷布韦是用的ProTide肝靶向技术取得了极大的成功，我们第一时间就想既然它能用于丙肝，那肯定也能用于乙肝，所以我们这个项目应该是把HIV、丙肝还有几个相慢性疾病的基础融到一起来了。我们第一个是对抗乙肝药物进行重新的设计，第二个就是现有的肝靶向技术用到乙肝领域来。

那么我们为什么选恩替卡韦？恩替卡韦虽然是一个核苷类药物，但是我们通过大量的文献看它的数据，它本身实际上是有功能性治愈作用前景的。在临床前的动物模型上，它的功能性治愈作用是相当好，比所有的现有药物都要好，而且它本身对HBV DNA、对表面抗原都有比较强的抑制作用。

能不能介绍一下外泌体怎么产生的，它的分类以及功能？工程化的外泌体是什么情况？它的难点在哪里？

孔关义

外泌体

技术难点

2023-09-01

所有的细胞都会释放外泌体，包括细菌、动物细胞、植物细胞。目前认为经典的外泌体是通过胞内多胞体产生的，就是由细胞内吞产生胞内多胞体，胞内多胞体再跟细胞膜融合把大量囊泡释放出来。

现在作为药物递送来讲，准确的定义应该是EVS或者SEVS（小细胞外囊泡），还有一种是微囊泡，也是细胞分泌的，但是比外泌体的直径要更大一些，在200纳米以上。外泌体经典的范围在30- 150纳米。

因为所有的细胞都会分泌外泌体，那从应用的角度来讲就有两个维度，第一个就是我们知道肿瘤细胞会释放大量的外泌体到血液里来，包括神经细胞、各种细胞，那么我们可以利用这些特定细胞分泌的外泌体来做一些诊断，这是很早期就已经开始的研究。另外就是我们利用外泌体自身在体内细胞间通讯的功能，作为药物递送载体来行使它的功能利用这个特点我们对它进行工程化。

那么工程化外泌体的含义就是我们对外泌体进行改造，这个改造可以是基于细胞层面的改造，让外泌体在形成的过程中自动带有我们的目标成分。另外一种是在外泌体形成之后，再通过物理化学的方式，包括药物或者一些靶向的分子装载到外泌体的表面。这两种不同的形式我们都可以称之为就是工程化外泌体。我们进行外泌体的工程化主要有两个目的，第一个就是让外泌体携载不同类型的药物，第二个就是改善它体内的分布，在体内的分布又有多个维度，包括我们通外泌体表面的改造来提高它针对不同组织器官的靶向，第二个维度就是因为要让它能够发挥足够的靶向，我们要延长外泌体在体内的循环时间。

包括外泌体被细胞摄取之后，有效成分在细胞内释放的途径及内含体本身的逃逸，这几个方面都是工程化外泌体需要解决跟克服的问题。

你们在印度建厂，但是印度价格竞争比较激烈，那您的产品能够在印度保持竞争力主要靠的是什么策略？是选产品的策略还是技术路线的优势？

价格战

印度市场

2023-08-25

不论是产品优势还是技术优势，在国内基本上一样，要说我们的优势，我觉得还是坚持，我们20 17年在印度德里建了分公司，那时候没有什么利润。我们2019年又在海德拉巴建分公司，当时也是在赔钱中，一直到2021年还在赔钱，去年稍微好一些，能够费用。

后面我们和当地的制剂企业合作，那就不是原料药的企业竞争，真正那就是制剂企业竞争了。所以我们还是要出去，做药本身就是长线的，我们一定要把触角伸出去。像咱们做原料和制剂的企业也愿意在研发上花钱，但是在市场上我觉得也可以提前花钱，市场上提前花钱可能比研发还好一些，可能过几年市场给你产生的竞争优势就有了，所以我们一定要把自己的市场放到国外去，成为一个点或两个点。

我们要知道我们服务的用户是谁，不能光看我们现有的客户，我们不能总看眼前利益，没有利润的时候我们都不做，或者利润少的时候也做得少。

我们在中国挣钱的企业养中国的长期，在非洲或者别的国家企业养我们的未来，我觉得这可能是我们未来制剂和原料药的方向。实际上我们中国人在自己家里也不愿意出去，思维受限，我觉得还是要出去，到用户那去，充分发挥我们产业链的优势。

中国很多药企都在尝试把制剂出口美国，除了政治因素外，您认为制剂出口美国还有哪些障碍？

燕立波

制剂出口

2023-08-25

实际上我们公司没做过，我认为美国市场总的来说是比较难做的，而且美国市场仿制药价格比较低，占有量相比创新药来说是比较小的。

还是看产品，如果选定的产品有一定特色，有一定壁垒的产品，还是有利润空间的。最近也出来一个事情，就是因为印度药品的污染问题，导致美国肿瘤药断货，美国紧急从齐鲁制药进口顺铂，卖的也非常好。

我们首先看到美国市场非常大的，这是毫无疑问的，但是还要考虑到注册的难度，法规的难度，同时也要考虑销售的因素，是自己销售还是跟当地人合作？怎么能够跟医保或医疗保险公司谈判把？

还有选项目立项也很重要，跟我们国内一样的，我们就像我们现在也是一样，我们做10个产品，一两个产品卖得好就不错了。美国市场其实还是有很多诀窍的，不在于你做得多或者做得早就意味着成功。

其实早期的人他们真的是属于前驱，为我们后来者积累了丰富的经验和财富，我们一定要吸取前面人的教训，尽量以小去搏大，以短去搏快，甚至可以曲线救国，譬如可以先做一些欧盟市场，再转到美国市场，据了解欧洲的很多客户也是这样的，他们先在欧洲各个国家先慢慢地上市，再做日韩，再做澳大利亚，再做北美加拿大市场，把美国放到最后，先易后难。

像南京有一家公司，他原来是做肝素钠的原料出口，现在做肝素系列产品的制剂出口也做得非常好，他就是充分发挥了他原来卖原料的优势。

所以做美国市场，不要光想着他市场大，还要想着壁垒，还要想着一些窍门，找机会，逐步的去突破。

在CDMO领域，你们的服务和交货期能超过药明康德，得到客户的认同，能分享一下您的经验吗？

茅仲平

CDMO

2023-08-25

我觉得专注可能是比较重要，尊重客户，听客户的要求，了解他们痛点在哪里，我们从资源的匹配，从各方面来满足他的需求，这可能也是我们能走到这一步的关键。

像我们提出来，一个是要灵活（flexibility），因为在新药研发中可能他们的重点时刻在变化，可能大的公司像药明康德或者别的公司可能就没有我们这么灵活。

第二个是要透明（transparent），我们要有透明，就是交给你，谁在做，项目进展情况，还有哪些问题，要和他们及时沟通，让他们对项目有把控力。

第三个就是可信（reliable），不过多自夸或者自吹，我们要非常可靠，交给我们项目，我们都能准时，按时按质完成。

我们要尊重大的公司，他们有很多资源，但是因为公司订单多了，对客户的重视程度不一样，这也是因素在之一。

还有我觉得最重要的是梯队建设，我们要培养我们的人，我们每个月每个星期都要给对方顶级的科学家开电话会议，我们也有梯队，有的人能和他们语言的交流，有的人可以写周报。

从我来讲，最重要就是安稳，交给我们以后，他放心，可以睡个安稳觉，不会后悔。