介绍一下灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗这些新冠疫苗的不同技术路线
刘勇
新冠疫苗
灭活疫苗
重组蛋白疫苗
2022-12-14
因为新冠疫情出现得比较急,所以大家都希望能够用最快的速度能够让疫苗上市。同时因为之前没有冠状病毒这类的疫苗上市,所以它也带有一定的不确定性。基于这些原因,几乎所有的技术路线包括传统疫苗技术,在新冠疫苗领域都有机会展现自己的实力和潜力。
这些技术主要分成两类,比如像灭活疫苗为主的传统疫苗技术路线,它相对比较成熟,然后研发的速度比较快,这是它的优势。
另外一类是活载体(腺病毒载体)、重组蛋白、mRNA三条技术路线为主的创新疫苗技术路线。
腺病毒载体疫苗它主要的优势,第一个它研发的速度比较快。第二个它可以长到比较高的病毒滴度,所以它在生产成本相对比较低。为了满足短时间内发展中国家大规模接种的需求,腺病毒载体疫苗是发挥了非常重要的作用。
mRNA疫苗主要优势是快,如果设计得好,技术成熟是可以做到比较强的免疫反应。还有是 T 细胞比较突出,这和它抗原呈递有关,它的抗原呈递途径可以在细胞内表达。
重组蛋白疫苗比较多元化的,主要优势是技术路线比较成熟,这条技术路线有非常多的疫苗已经上市了,总体上它的安全性是比较放心的。而且一旦这个疫苗经过验证之后它的产能往往是比较大的,而且成本比较低。
免疫治疗很热,注意到咱们有在做外泌体免疫结合器,解决免疫治疗什么痛点
李柱
外泌体现状
免疫治疗
2022-12-13
我刚开始做制作 nk 治疗,然后跨界到外泌体好像是一个比较大的跨越。其实这中间都是有渊源的,应该在 nk 这个领域,它其实和外泌体其实它底层逻辑都有一些关联。那其实我们在做 nk 的时候,我们也观察到一个很早之前就注意到一个一类的生物公司,是在做通过双抗或者斯特因抗体去偶联 nk 和免疫细胞。那这种叫做这个 nk engager 叫做 nk 的这个叫免疫结合器,它这种新的概念。那这种概念其实也是在之前抗体的这种概念上发展起来的。我们大体上来说,我们的免疫治疗大概分为大体上来说,除非两到三个策略。第一个策略是通过叫 block 策略,比如说 PD 1和 pdl1 的这种结合会抑制这个免疫细胞的活性,T细胞的活性。那 CT 47 可以抑制这个 microfridge 的活性,发出这个 don’t eat me 不要吃我的这样的信号。所以通过这些抗体去阻,去 block 去阻碍这种一致性受体的相互结合,那就可以让这个免疫系统回到一个平衡。那这是第一种策略,是叫 block 策略。那第二种策略就是我总结出来叫做 target 策略主动靶向。那主动靶向包括我们的CAR-T 对吧,T细胞找不到这个免疫细胞,我们给它装上一个弹头,就是CAR,那抗体的话那就可以找到免疫细胞不找到肿瘤细胞,并且能够激活自身的低细胞。那像这个 AD CC 就是抗体,它是通过这个主动靶向肿瘤细胞。免疫集合器策略它大概就说一抗体,它不是有两个这个爪子两个端,两端的话一端抓住肿瘤。比如说我们通过一些推荐性的抗原,比如说HER2的或者说或者 bcma 的一个抗原,然后抓住它另外一个去抓住T细胞或者免疫细胞,比如说 CT 3 去抓住T细胞,那 CT 16抓住免疫细胞。那去年年底包括今年年初这个 feedback 在 acr 年会上他公布的这个数据是非常非常令人振奋的。在去年年底这个公布的数据,它的针对这个 bcma 的靶点的总体客观响应率叫 or 可以达到100%,它的 CR 率可以达百分之六十几。那今天 acr 年会上它另外一个适应证,它可以做到百分之六十几的 or 就是总体客观响应率,它 40% 多的 CR 就是完全缓解这个数据,非常令人振奋的。那但是我们在这个也同时看到了像以 codec 为代表的,它的白介2白介12包括 Steam 包括 stat 这些靶点装在外泌体上面之后,它能够起到比较好的一个叫做局部浓缩效应。那我们看到之后,我们再跟在跟医生在做临床的时候,那医生就问我们说就是主任专家问我们说你们能不能把另外他说再提高一些。那我给他提了个问题,我说现在CAR-T,BCMA已经非常号,已经效果已经非常好了。那我们去做外泌体的这种 bcma 的有没有?更就是它的优点在哪里?那主任给我的回答是说,因为毕竟它是属于细胞治疗,现在通用性还不是特别强,你还是需要去做一个个性化的一个方案。甚至有的患者他无法第一个他等不及他患者他可能生存期就非常紧迫,这处于一个恶意病治时期。那另外一方面的话,那CAR-T的话还是还是需要去个性化去制备,那需要一个周期。对,那如果说你有这样的一个现成的 off 的 self 的工具,那么其实可以给患者提供更好的选择。那我们在这个基础上,我们设计的一个叫基于 action 的一个免疫结合器的一个策略我们叫 in actionengager 那我们设想是什么呢?我们把这个双 T 抗体的这个策略就是直接嫁接到外泌体上面去。那理论上外泌体的尺寸是在刚尹航老师有说过是在 30 到 100 纳米,尺寸相对于细胞两二十微米的这个尺寸是比较小,但是对于抗体来说就大了很多了。那抗体的话是用是用叫做就是 I 多少 I 对吧,十个 I 几十个 I 这种原子级的这种大蛋白级的这个尺寸。那这个这个用非常这么小的尺寸去偶联两个这么大的细胞。我觉得从物理空间上来说是有点吃力的。那如果我们通过外泌体,外泌体毕竟是细胞的这个,比如说如果是 100 纳米的话,就是两百分之一或者一百分之一这样的一个尺寸,再去拉两个细胞,它可能会更好。这是第一点,就在物理空间上它可能会去更好。但第二点,这个这个 my meeting 就是抗体的话,它是单架策略,就是它是单架效应,就是一个抗体,它只能有一个触手。但是外泌体表面表达了蛋白,它可以有这个成千上万个,它能够它就能够形成这种多架策略。这种多架这种效应的话,它可能会比这个单个抗体来说形成的这种效应会更强。就是结合的力度,包括刺激的效应更强。那第三点,我们通过这个外泌体,它的可编辑性很高,它难度比较低。如果我们做一个四拖一抗体,我们都知道抗体的话是通过 vdj 重排得到的,那这种组合策略是非常多的。如果做多这种做多性抗体,做到四退性单抗,其四退性抗体其实是这种难度,难度极速是呈指数的上升。我们这个通过外泌体来进行这种基因编辑,这种叫做工程化外泌体,它其实是非常 flexible 的一个平台,我们可以对它进行一个很好的编辑。那这个目前在国内我们都包括在国外我们目前都找不到对标的产品,对标的技术平台,那只能我们自己先摸索。那预期的话产品这个大概已经就是已经做出来了。这个项目目前我们也在积极推进,如果可行的话,那其实接下来我们还要解决一个重要的问题,就是尹航老师刚刚说的大规模生产其实包括品质控制,其实是在这个工业化,尤其是我们这种进入式到体内这种做治疗型的这种外泌体所面临的一个非常重要的问题。
工程外泌体与药物递送外泌体的区别
李柱
递送系统
外泌体现状
2022-12-13
就是我们在研究外泌体的过程当中,我刚刚说的我们最早关注的其实就是克亚蒂斯那家公司,它通过在这个外泌体表面去 display 这个功能蛋白,叫工程化外泌体,那去实现一些特异的靶向功能,受体激活等等这样的一个工作。那实际上也有通过我们跟项目大学有合作,这个去用外泌体去 loading 阿霉素。那我觉得这两个是有一个本质不同的,因为通过外泌体去 loading 一些 chemical 或者 sra 或者一些小的 drag 这个过程。其实我们实际在做实验的过程当中,我们发现有个问题,其实这这个这个问题就是涉及到工艺的问题。那因为假如我们的 chemical 是比较昂贵的一个物质,那其实这种漏定量是不高的,比如说我们的浓液中我们 100 个分子,那可能我们让外泌体饱和之后,因为外泌体的数量很少,那分子的浓度都是按摩尔来计算的,都是 10 到 20 几次方按摩尔来计算的。那实际上外泌体的浓度是达不到这个只有大概 8 次方 9 次方这样的一个量级,所以它 loading 装载量不高,就会造成这个你的你的 loading 的就是装载的分子也好,RNA也好,它会这种效率会比较低,会有一些浪费。但是如果工程化外泌体往往是通过对这个母细胞系就是这种 stable saline 去进行公众化改造。那这样的一个改造之后的这个产生出来的外泌体,它表面上就会带有你想要的功能蛋白,甚至我们进一步去拓展。我们把这个外泌体把整个细胞的这个memory ,在它分辨完之后,MT之后,把它 memory 把它膜整个全膜囊泡系统给它提取出来。那提取出来之后,我们再用一定的方式这样一定的方式,那我们再给它折叠重新折叠,实际上这种效率的话会更高。那你的外泌体就是这种在 cmc 在工艺这块就可能会更好。我觉得这个可能是一个比较大的一个区别。
外泌体是通过什么原理精准靶向肿瘤和神经系统的,形象化介绍
李柱
抗肿瘤
外泌体现状
神经系统
2022-12-13
其实最近的好几年,随着各方面的一些 enabling technology 的这个水平的提升,其实多组学的研究是非常流行的。那么外泌体也是你可以把它当成一个美颜相机,因为它把很多的标注物给富集起来了,然后也保护起来了,这才稳定性上面是有很大的优势的。那么在这个基础上面,去富集里面的生物标志物去做很多的组学的,无论是小核酸组的、转录组的,还是做这个蛋白质组、代写组等等一系列的工作。那么可以说是找到了很多这个肿瘤进展的机制,包括在像阿兹海默症这样的这个我们通常认为的一个主流的假设 beta 淀粉样蛋白的病态的聚集,也发现通过机制就这样,就是它一个细胞把这个 beta 的 aggregation 转移到另外的细胞当中。那这是我认为无论是在肿瘤还是在方面的从机制上面能够看到的这样的一个很大的突破。那么我们怎么去逆向的工程去找到这里面的一些 Python 然后去做一些工程化编辑,我也是有一些自己的一些看法。我认为首先还是要确定好您做这个 外泌体治疗是去针对哪个疾病的,它的微观环境是什么,因为您希望它是能够有利用好它的。这个没有免疫 H 的这个优点就归槽效应优点。但是它的微观环境这个疾病微观环境往往决定了它是不是能够形成一个这个靶向这样的一个效应。这是第一点。第二点是关于刚刚我看到评论区有一位同志这个提出了一个问题,关于脂质体,其实它的这些工程化的编辑已经做了很多了。那么其实在外泌体方面,除了这个人员的外泌体一些 synthetic EV ,包括和一些其他脂质体的一些融合体的研究,在全世界范围内也有很多的这个研究。那么他可以更好地利用一些比如说脂质体上面的一些空间去做一些靶向,那么也应用好本身 EV 它的优势,那么这个也是可以借鉴的一个地方。那么第三点,关于比如说主持人问到了这个血脑屏障的问题,我们现在所了解的还非常的有限。比如说我们能够知道外泌体,它是能够通过血脑屏障也看到了在一些小鼠模型上面看到它的一些具体的机。但是从 CS 系统到 prefer blood 这个外周血系统出来和从外周血要重新要回到 DNS 系统,测试了两个完全不同的一个两个不同的概念。那么还有很多的机制研究要去做才能够去真正的uncover ,比如说外泌体怎么工程化去导向到这个就是系统里面做治疗这方面活动,因为可针对的伦理,还有包括危害性等等这一系列,要做的这个工作还是非常非常多的。国外泌体这样非常的有潜力,但是还有很多的这工作需要广大的这个基础研究的临床转化工业界朋友们一起来做,谢谢。
外泌体和其他液体活检的区别
李柱
外泌体现状
2022-12-13
这个外泌体首先它是液体活检的方式之一,它也是液体活检中的一个非常重要的一个方式。那么相比于其他的液体活检方式,经常说到液体活检还是肿瘤的液体活检。那么其他的有包括像 CTC 循环肿瘤,还有 CTDNA 循环肿瘤 A 等等。那么 CTC 可能在浓度方面单位浓度面是否会形成 secondrelogement 可能有一定的这个 controverses 。那么外泌体和他们一个非常大的一个区别,也是被寄予厚望的。这个应用的一个场景就是早期的诊断。那么如何真正做到早期诊断?在一个肿瘤,它在一二期或在实体瘤的阶段没有发生 migration invasion metassies 之前,它就会和普通的细胞一样,事实上它的能量更高,会释放出的外泌体更多,它会释放出很多的外泌体。而这些外泌体会携带了这个实体瘤的,它的母体细胞的这些特征进入到循环系统。那么我们去捕获它,那么捕获它之后再聚合临床的精标准。刚刚我看到有这个在线的朋友在这个留言区是,怎么来确定这个特异性。标准等等,那肯定是要和现有的临床精标准去进行这个。色盲等等。那么与比如说做一个肺结节和肺结节并单次之后结果去进行比对。那么说到这个肺癌,比如说他没有非常好的早期的分子病理学的依据的这样的这个早期诊断的液体活检产品,如能够提供分子病理学的依据,协助医生包括影像等等这个对于段 3 毫米到 5 毫米的肺结节,它是不是早期的肿瘤是不是要进行这个手术干预等等,那么很有作用,对于病人的愈后会是非常非那么这也是外泌体作为液体活检的被基于后网的一个主要的应用方向之一。肿瘤早期诊断。另外一方面,这个阿兹海默症帕金森症等等的这些神经蜕病的早期,其诊断血液。那么它外泌体它是非常的小,三十到 120 纳米间。那么因为它可以透过血脑屏障携带中枢神经系信号能够进入到外轴学。那么理论上来我们可以捕获到反映这个病的信号,因为它非常的稳定,也是它的另外一个非常作为一个的检验物 and line 它膜的保护单位的这个浓度也非常的高后来被 bio techny 给收购的这家公司是第一个全球获得了 FDA 的这个认可 approval 它是通过医学检验的 ldt 的方式做的这个尿液的前列腺癌的这个导弹。那么这项工作其实是帮助了很多很多的病人或者说风险的携带者,去早期的去排除了这些风险为这样尿液里面的生物标注这个要比去做这个病理穿刺要肯定肯定是要这变得多,这也是我们希望的在一些肿瘤的导致诊断,还有一些神经病的我们在做的这些工作够达到这样的程度。最后帮助到临床的医生和病人。
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