反正从我个人这方面来说的话，找最多咨询的就是AI药物设计。第二就是外泌体了。而且其实这两边还有有不少最近的一个交叉和融合，包括外泌体里面这种多组学呀，像 AI 的话其实也提供了一个非常强有力的一个工具。我想说的就是跟所有的这种创新技术一样，我其实觉得，就跟我们老生常谈一样，对于投资来说的话，是不是解决了一个没有解决的临床需求，也就是一个medical need 必须要有自己独特的技术，有自己的核心技术能够解带，有这种满足临床需求才是这样。那外泌体整个领域如果说最大的技术瓶颈到底是什么？这么多人在做这个外泌体的这种产业转化到底有什么？还在限制这个领领域的发展，我个人其实很赞同。如果现在咱们在说做这个科研这些，咱比方做一个试管什么一个培养品里面做这些外泌体的哟，在显微镜下看一看，这都没有问题。但是如果要做到检测，如果要做到工程化外泌体如果要做到这种干预的话，一定得需要有这种可大量生产的指控的技术。包括像那种蛋白质的碎片、细胞膜细胞器蛋白质的聚集物，很多这些东西其实都跟外泌体其实混在一起。刚才说这些这一个领域其实最主要的一个技术瓶颈是外泌体非常小，必须用特殊的这种技术手段，包括这种电镜的技术手段，包括像这个注重它的这种布朗运动等等这样的这种技术。所以说如果能够生产，可以这种进行进一步调整的外泌体是第一步，不但是能够生产，而且如果对于药物来说，你不能说这一批生产的外泌体跟下一批生产的外泌体是不一样的。每一次生产的这种细胞其实比方跟传统的小分子药物来说的话，它其实还是有比较大的 variation， 怎么进行合适的指控，确保每一次生产的外泌体是可以重复的，可以质量控制的。我其实觉得这个是一个整个领域最大的一个技术瓶颈。当然了现在各个公司或者更多这个创新企业也在尝试这种不同的方法。包括这个我们上海 EV 发展的这种基于曲率和模组份的多胎探针，就是能够利用人工智能的方法设计这种能够捕捉跟疾病最相关的外泌体，就是不是所有的外泌体都一样，经常也有人问我说，那你刚刚说外泌体做这么多通信，现在又说疾病的事，那我正常人里面不是也有很多外泌体，我怎么来做这个区别的确是在正常人的血液里面其实也有很多的外泌体，最多的来源其实是来自于血小板。大家知道这个凝血机制实际上是非常需要这种微颗粒叫 microparty 它其实是在表面的没激活的过程中切割这个血液里面的这个 PRO surrounding 到 surrounding 来激活一个凝血机制。这些也可以说细胞外囊泡跟外泌体这种类似的囊泡其实并不对于这种疾病提供信息。而我们所关心的是哪些跟疾病相关的？我们的这个探针就是特意性的靶向这些疾病。所以像我们这样的技术，包括像 codiact 它其实也是包括使用自己这个独特发展的这种排组这个色这个排组色谱注来这个提出外泌体他们自己当时在吸引投资人的主要的一个亮点，就是自己在这个麻省西部有自己的厂房，包括还有这个 500 升的这种这么制备剂量非常大剂量的一个制备柱所谓的我们那个管的中式这种中式的制备柱，然后通过不同题不同不停地填充两千两千升的这种剂量。持续地加入可以这种生产比较大剂量的这种外泌体。还有一个就是现在包括咱们国内也有不少的这个公司在做。在十四五的规划里面明确地指出了就是要发展干细胞分泌的这种外泌体的工程化，还有治疗技术，这位置也作为一个我们可以说对于国家未来生活技术展望的一个亮点。在干细胞就是对于不同的干细胞，它因为有很多的跟周围的细胞沟通的需要，跟环境沟通的需要，它是产生外泌体比较高类型的一种细胞。所以包括现在外干细胞来源的各种外泌体，在这个治疗的过程中，其实也是可以提供比较大量的外泌体，可以较为容易地进行这种指控。

刚才其实提到讲到了外泌体从发现到科研领域快速发展。但是为什么在这两年里面突然大家又在做各种的外泌体的应用？刚才我提到外泌体是在不同的体液里面。在早期一个最引人关注或者是很多人开始做外泌体的一个原因，我想是因为所谓的液体活检，这时也是在我们检验领域里面非常热门的一个概念。我们经常所说的传统的活检，其实指的是从这个病灶比如为一个肿瘤，从肿瘤那块取出一个组织来进行分析。这其实在很多的这种不同的疾病的发生、早期诊断和愈后的这个判断上面其实是非常困难。在 2007 年刚才提到的 larkview 教授发表的那篇 landmarks 工作证明外泌体携带RNA以后，在 2009 年这个领域又迎来了一个重磅炸弹。当时在 nature cell的这上面一篇文章介绍，它的在神经胶质瘤的这种诊断其实在传统上非常困难。所以如果能够取些体液进行快测的检测，外泌体在这个肿瘤发生里面其实非常的重要，它的应用意义非常大的。ncb的这篇文章 09 年这篇文章就开创了这么一个领域。在不同的这种疾病，包括大家最关心的癌症，神经退行性疾病，包括自免，外泌体都是起到了这种重要的作用。所以从大约是五六年前，2015年前后有一波这种非常这个热门的投资潮。在 2015 年的时候，flagship partner 这家基金其实一直以那种投早期的开创性的这种项目为而知名，他们在 2015 年就帮助孵化了 code ARK ，code ARK 在之后的几年里面，依靠自己的核心的技术和临床的优势，在 2020 年的 10 月成功的上市在这几年，包括像最近发展的这种一期临床的结果也非常的好。而在国内我们稍微的起步比国外还是晚了一些。但是在 2017 年我们中国外泌体协会成立的时候，就是 70% 的我们的所谓的 csf 这个中国外泌体协会的会员都是临床医生。对我们外泌体这个领域最关注的就是这种临床的一线工作人员，他们因为看到了像液体活检、癌症诊疗预判和这个治疗的这种潜力。所以在最近的几年里面，包括江苏贝格尔，包括大家比较熟悉的恩泽康泰、上海 EV 还有后起之秀，就像韦斯尔康等等这些新的这种公司也吸引了这种投资人的很多的注意力。我相信在这个还有包括刚才李柱博士提到这种新兴技术，我相信在很多的方向在未来的几年里面，还会在各个方向各自出击，还会有很快的发展。

这个价值其实回到初心，其实我们觉得这个给病人带来价值是最重要的。我经常我说其实大家不用讳言说其实每一个产品都要有商业化价值，所谓的商业化价值特别是药这个领域，你有了商业化价值，其实就代表了你能给病人带来价值，因为你如果没有价值的话，没人愿意为你这个产品付费，就像您刚才也提到的说为什么现在二级市场对这个很多伪创新的这个公司非常不看好。

 

然后所以其实杀得很厉害，大家其实都是在做 me too 或者说所谓的 me better 。那其实刚才董博说得特别好，你真正不管是从治疗价值来讲，还是说你能够降维打击，然后在成本上，然后形成更好的性价比。我也是几周前跟董博有过一次探讨，说基因治疗药物可能未来真正的是颠覆了我们对传统医药的这个认知。比如说大家现在举个最简单的例子，大家如果治疗 AMD ，大家现在要频繁地往眼睛里打抗体，不管是打雷珠也好，还是打这个阿柏也好。那你可能现在是一个月打一次，然后可能罗氏的这个产品上来以后两到三个月打一次，然后现在最长的可能四个月打一次。那这时候其实病人确实得到了 benefit ，但是病人的痛苦其实并不一定减少了多少，也许将来有是一个基因治疗的产品，比如说我们现在正在做的这个IND的这个产品，你一针打下去，也许病人 5 年 8 年都不用再回来做抗 vgf 的治疗了。

 

其实从这种角度来讲，就是基因治疗我觉得将来从罕见病起步，因为罕见病其实现在是特别重要的一个刚需。它的星辰大海是在慢病的治疗领域里头，也就是说彻底可能会将来在各种技术的加持下，然后最后能够真正颠覆我们在这一些常见病或者是一些慢性病，在这个治疗领域里发挥了它的很重要的一个作用，这时候其实它的这个商业价值，可能就很容易就能算出来了。

 

那我们作为 BD 的，从这个角度来讲，我们也是在寻找。其实如果我是今天坐在这个想找产品的这个角度来讲，我一定是希望找到一个不管是从技术也好，还是从后边的生产成本，或者说质量控制安全性的角度来讲，能够颠覆现有的这个或者是不能说颠覆，但是一定能够这个显著的提升现有产品或者现有治疗手段的疗效也好或者降低成本也好，或者给病人带来更好的治疗体验也好，你一定要有差异化的卖点。

 

然后只有有了这些，因为基因治疗药物大家可以看到从小分子药到抗体药到基因治疗药物，其实我个人觉得商业模式在这里头显得越来越没有那么重要了。从某种角度来讲，这个产品利益最后会颠覆掉你对商业模式的依赖。那你可能找到一个好的商业模式，但是可能整个的这个销售市场可能在这上头就起的作用就没那么大了，它真正是靠产品、靠医学、靠大夫对你的认同，靠病人的切身的感受，来真正把这个产品，然后最后在商业化上取得成功。

对，这个是一个挺重要的一个问题，也是我们这个领域里边研究的一个热点。那现在我们还是有一些成绩，我们现在基本上是这么来做，由于经过十几年，尤其这十几年它们冷冻电镜还有晶体衍射技术的发展，我们现在已经知道说AAV 衣壳的表面是哪些氨基酸的序列它产生了这个抗体，或者是它的这个 T 细胞表位或者 B 细胞表位我们已经找到了。 所以的话我们现在我们在建库的过程中就已经考虑到这个问题，比如说我们会把这个B细胞的位点，还有这个 T 细胞的位点给它突变掉，或者是我们用其他的靶向性的多肽来覆盖它。那么我们整个在设计过程中就已经把这个因素考虑进去了，然后这是在设计的阶段。

 

那么我们在筛选的阶段，我们也是有自己的方法，现在一个比较经典的一个办法，就是我们把我们这个文库，就是我们这个病毒颗粒的文库与这个人的免疫球蛋白就是共同富裕。因为平常我们病人注射的免疫球蛋白，它通常大概 2000 人采的血而采出来的免疫球蛋白，所以它的多样性还是挺多的。所以的话我们通常会买几个批号的人免疫球蛋白，然后跟我们的文库共同富裕，然后我们再通过用免疫刺株，然后把那些已经被这个先存的这些免疫球蛋白给中和掉的这些，给它去除掉，然后剩下的就是我们这些能够抵抗这些抗体的或者是现存免疫的这些就是新的衣壳。

 

那基本上现在从我们已经研发的这个新出现的衣壳来讲，就是大部分衣壳对抗，就是先存免疫对抗这个中和抗体都已经远远的好过野生型，因为野生型本身它存在于自然界中，刚才咱们也说过，其实像 2 型有 50% - 90% 的人，它都已经有了先存抗体，所以现在就是新型的载体，就是人工改造的载体基本上这方面的表现都非常的优异，对于抵抗先存免疫这一块。

它两个层面起作用。有的病毒本身就有溶瘤性，它就有溶细胞。但是它可能说不仅是溶肿瘤细胞，它对正常细胞它也溶，只是说它做了一些基因改造，然后让它在肿瘤里特定的启动子里的作用下，然后这个病毒才大量的复制，通过这个病毒复制消耗掉肿瘤细胞里头的营养物质，然后导致这个细胞凋亡，这是一方面。

 

第二个像这个腺病毒 p53 ，当年它说的理论是什么呢？它说的是旁观者效应，像这个正常的p53，然后它导致了肿瘤细胞类凋亡这是这一层面。

 

第三个，它可能利用了免疫力功能，比方说白介素、 PD 1 的单抗或者CAR这些分子，它这些总体来说都还是免疫的因素，然后让溶瘤病毒在复制去干肿瘤的过程中，同时表达和释放到血液里头各种免疫细胞因子，从而使得化学区化性免疫调节，然后达到一种这种去杀肿瘤类综合的作用。所以溶瘤病毒我认为它是多个层面上去发挥作用的。