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关于“做抗生素类的原料药可能用代谢工程可能更合适，在不改变大的前提下”的观点
袁异
原料药
抗生素
2022-12-15
我的想法是在目前已经比较成熟的工艺基础上，通过某些细节上的改变，能够提高它的生产效率，减少不必要的一些代谢物的产生，通过这样的方式去实现我们的优化。我觉得是现有产业上更实际的操作办法。
但是我个人认为合成生物在新的产品开发上，可能更具有一些相关的优势。特别是在传统的工艺还没有完全定型下来的情况下，一开始就能把相关的要求设计进去，把所有的方面考虑到，在产业转型升级过程中，我觉得它在这个过程中能起到非常大的作用，而且能够起到突破性的作用。
如果用合成生物学技术做诺伐他汀中间体有没有可能竞争过原有的技术？
蔡孟浩
药物合成
合成生物学
2022-12-15
如果它已经有天然的菌株能够很高效地生产，已经通过报批上市，占的体量又非常大，像诺伐他汀中间体，海正它在全球市场里已经占得体量又非常大。对于这样的厂家，即使我们用合成生物技术做出来工艺上，有一些优势。但实际上从他后期要去重新申报更改，后续再上市，整个流程下来，他觉得是不合算的。对于这些厂家，他很难下定决心去采用新的方式。
如果是一些没有成熟的产线，从头开始去建生产的工艺体系，他们其实还是有这种意向的。如果它成本能够远远低于现有的体系，他其实还是有决定去做的。如果跟现在现有的体系差不多的情况下，未必能干得过。即使上了这个产线，因为与后端的销售整个渠道相关，他不一定立竿见影就去干这个事。
所以主要围绕的传统的体系，本身用合成生物学替代，也没有那么大的优势去直接对抗，这是一个方面。
从另外一个角度，我觉得合成生物学它的空间还是非常巨大，主要体现在目前一些通过简单的微生物没办法把一些有效的分子合成出来，比如动物来源或者植物来源的，特别中药里，里面很多的核心分子，通过提取方式，有些是很高效的，有些含量还是非常低，这是面临很大的瓶颈问题，所以这个还是值得用微生物的方式把它弄出来。
一个工艺流程上，我觉得也要符合自然的规律，不是非得整个途径全部用全细胞微生物的工程，还是要看中间的过程，如果它就是到中间体那步，非常高效，成本可以压得很低，再往后走，它转不过去效率很低的情况下，那我觉得也可以做到中间体，后续用化学半合成或者煤气化，只要从成本核算上，它能够走得通，我觉得是没问题的。
我觉得合成生物学，对于难合成的不管是小分子还是大分子，它应该还是有更大的空间，还可以再往高端走到细胞治疗、基因治疗里面，因为细胞要编辑、改造这块，传统的生物方法是没有办法去解决的，它必须依赖于新的技术手段去做这个事情。
分享用合成生物技术开发他克莫司、多柔比星这些产品过程及过程中遇到的难点
袁异
药物合成
合成生物学
2022-12-15
这个过程我觉得相对确实比较复杂，涉及到比如菌珠的筛选，某片段如何去改造。
a、菌株方面的障碍：
实际上我们现在做了很大工作，比如在原有的菌株基础上，针对目标产物，进行筛选和改造，改变原先目标产物的产生途径，增加另外所需要的目标产物的表达量，其中的过程相对比较复杂，而且成功的概率也不是很高。因为它在表达的过程中，一方面它复杂性比较高，分子结构也比较复杂。你要通过某些途径把它所需要的目标产物表达出来，通常就会遇到表达量比较低，达不到我们所需要的产业化要求。在很多的工作当中，我们面临的主要问题。
菌株有时候它的筛选量比较大，而且各方面的稳定性有可能不是很好。真正应用到生产当中，会遇到一些问题。在设备还有人力的这有限的情况下去做，确实也有一定的难度。
b、工业化生产的障碍：
有些菌株从原先的碳源改变了它的消耗途径。如果现在要消耗甲醇、乙醇这类东西，它实际上会跟我们之前传统的生产设施会有一定的冲突。用甲醇这种原料，要有防爆的需求，通常传统的发酵工厂不涉及防爆的要求。所以在实现这个过程中，又涉及到整个产业配套，设备改造方面的需求。而这方面我觉得障碍相对会比较大，因为在已有的基础上去改变它就会涉及到很多复杂的问题。
用生物合成技术的好处，如果能做到一定的表达量，能够缩短它正常所需要的周期时间，通常能实现这几个方面，我觉得优势还是能体现出来。
从小试到放大生产的过程中，我觉得也是比较关键的问题。很多情况是在规模小的时候表达非常好，但是一旦放大生产后，它无法表达出来。
c、监管方面的障碍：
最终我觉得还是涉及到不管是药品还是保健品、食品，最终还是涉及到监管的需求，国家审批对于这种方式改变的可接受程度还是有一定的障碍。主要体现在，一方面通过不同类型的酵母表达还是通过大肠菌表达，在审批的过程中，天然菌和微生物表达出来的产品，他们在审批过程中是一定的限制。作为药物的途径，他们对其他方式表达出来的产品，不一定会审批。第二个障碍，我们市场上已经成熟的这产品，如果突然去改变它生产的方式、工艺和途径，面临着我们要完全推翻以前所做的生产工艺。而对于制剂客户，上游原料的改变，也就意味着他们所有的东西也要改变。
所以从以后长远来讲，我个人认为如果我们能够在一些新的产品开发上能够更多地去利用生物合成技术，不涉及原有工艺的变更，这样可能会更好一点。对于食品还有其他的方面，在安全性有保证的情况下，我觉得还是有一定前途的。
合成生物学产业化技术
郭美锦
药物合成
合成生物学
2022-12-15
a、高性能微生物菌株开发
菌种筛选自主创新及装备，是绿色生物制造的核心；
筛选过程关键参数快速检测，是提高菌种选育效率的重要手段；
人工智能大数据优化控制，是菌种高通量筛选的必由之路。
以前我们认识一个高层菌株的时候，做的组学，都是静态并且没有时序性。往往我们得到一个高层菌株的时候，非常麻烦。天津科技大学做了组学数据可视化分析与代谢通路可视化程序的开发，不仅可以将化合物信息标注，所对应的酶及反应信息绘制出来;能直观的反应组学数据在代谢通路图中的动态变化。所以我们用动态的方法开发会更好。
b、高通量选育技术与装备：
以孔板、微流控等为主要的高通量筛选技术的具有瓶颈，第一个，菌种筛选，现有微流控过程检测通量低，难以高效筛选；第二个，微-小型反应器多参数在线检测缺乏，难以实时感知；第三个，理性技术:大数据及智能优化控制严重缺失，难以理性筛选。
所以我们围绕存在的问题需要进行新技术开发，其需要具备的特点是，第一，微液滴全芯片监控技术，多源光谱协同传感技术；第二，超高通量微流控芯片，多参数微-小反应器系统；第三，大数据处理和分析赋能高鲁棒性，精准筛选模型。通过“眼”“手”“脑”三方面来进行高通量筛选。
分享毕赤酵母细胞工厂构建及药物合成应用
蔡孟浩
毕赤酵母细胞
药物合成
2022-12-15
a、巴斯德毕赤酵母发现历史：
最早是在1920年的时候，法国科学家第一次发现了这种类型的酵母。1956年美国科学家Herman Phaff在加州的一个橡树里，分离到了4株酵母的菌株。上个世纪60年代，日本科学家Koichi Ogata发现能以甲醛作为唯一碳源的酵母就称之为甲醛酵母。1970年代，美国Phillips Petroleum Company成功开发了培养基及方法用巴斯德毕赤酵母高密度培养生产饲料用单细胞蛋白(SCP)。
1980年代初，Phillips Petroleum Company 与 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Inc.(SIBIA)开始联合开发毕赤酵母表达系统
SIBIA公司的研究人员Ellis等1985年首次成功分离了甲醇氧化酶（AOX1）基因及其启动子，这个启动子也是目前在我们行业领域内包括制药、食品、农业等做表达系统里面最常用的非常强的启动子体系。1985年，Jim Cregg等首次报道用巴斯德毕赤酵母作为宿主表达外源蛋白成功。
1995年，Yuzo Yamada等将其重新归类于新属 Kormagataella。2005年，Cletus P Kurtzman将Komagataella分类于多个种，原来的巴斯德毕赤酵母随即被重新鉴定为其实是两个种。
b、巴斯德毕赤酵母特性：
首先它密高密度生长，能支撑它能够产生足量的蛋白。从工业的应用角度，培养基很简单，下游的分离纯化是非常方便，发酵工艺也很成熟，发酵放大的整体也非常方便。从遗传的角度，整合型表达，外源基因遗传稳定。具有蛋白磷酸化、糖基化等翻译后修饰功能和高效、严谨的启动子系统，不管它在细胞内去生产蛋白，还是把蛋白分泌到细胞外，都有非常强的表达能力，可以用于不同的需求。巴斯德毕赤酵母是应用最为广泛的外源蛋白真核表达系统。
c、巴斯德毕赤酵母在不同领域的应用：
首先巴斯德毕赤酵母它已经被美国的FDA认定为一般认可安全菌株，它可以用于药品和食品重组表达领域的应用，所以这也是非常有利的认定，可以拓展它的应用范围。毕赤酵母官网介绍，已经有5000多个外源蛋白，70多个商业化产品，300多个工厂许可证，20多个治疗用生物制品。
毕赤酵母现在有20多个上市的药物，特别是在2020年2月，丹麦的灵北公司第一次报道了FDA获批的抗偏头痛药物，这个药物是一个单克隆抗体。单克隆抗体绝大部分是用动物细胞的方式来生产，这次获批后引起了酵母领域的轰动，单克隆抗体完整分子可以用酵母形式来生产。
第二个引起广泛关注的上市获批的产品，在食品领域用毕赤酵母产生了大豆血红蛋白，用于人造肉里，让它具备肉味。
其实很多产物合成的路径也打通，这就意味着这个酵母它可以很好地去利用廉价的甲醛碳源，合成一系列的大分子酶，复杂结构的生物材料，还有一些化学品，包括一些大宗的药物分子等。因为甲醇它本身也有很高的还原度，整体的还原程度要比葡萄糖多出50%，这对于小分子化合物的合成是非常有利的。
从大宗的食品和生物药的制造，它如果用甲醇，呈现的劣势就更加明显一些，但是如果我们把它用到化工领域，大宗的化学品，一些生物基材料，包括大宗的原料药的分子等，它的成本优势、还原度、来源广泛的优势就体现的会更多。所以我们要根据具体情况进行分析。
d、毕赤酵母在食品和生物药领域存在的问题：
首先甲醇其实是易燃易爆的化学品，在大规模应用的时候涉及到防爆设计问题。第二个它从调控机制上是不太清楚的，它实际上对细胞本身而言还是有一些毒性的。从另外一个角度上，它整体的改造和调控非常困难。
e、毕赤酵母新型表达系统的设计：
基于这些问题，我们希望把它改造成能够按照我们人为的想法和模式更容易控制的新的表达体系。
一代系统里可以实现无甲醇的体系。一代系统，我们虽然实现了无甲醇，但是它实际上表达能力上还是没有野生型的高，又做了一系列的改造。
二代系统，无甲醇强诱导型底盘，用了很典型的合成生物学的遗传线路设计的理念，把它的转录因子还有启动子做了一系列的改造，从而通过人工招募的方式，来启动外源基因的表达。突破了甲醇启动子的碳源阻遏，实现灵活调控。
二代系统依旧存在一个问题，把它表达能力的上限提高提到了很高的水平，但实际上把它渗漏表达的底线也给它拉升了。这对宿主不友好的蛋白，菌在生长的时期，产物已经在合成了，这样菌就会长不起来，整个发酵过程就会失败。
三代系统，自定义信号强诱导底盘。
从合成生物学整个领域上，它有非常大的想象空间，也有巨大的开发潜力。不管是在学术领域，还是在真正的产业界里，其实它都会有非常大的空间。
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