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谈一谈HPV疫苗一期、二期、三期，受试者数量和花费

疫苗的一期临床，它主要是安全性的问题，这和药品是类似的。有人做二三十个人，然后做一下初步的安全性观察。一期临床做得复杂一点，包括初步的免源性研究，甚至可能和原研的疫苗，做一个头对头对比，所以一期临床主要是每一个品种还有企业自己，研发策略是什么，一期临床在国内大概四五百万人民币能做的下来。

疫苗的二三期临床经常混在一起，而且设计得好，有时候二期临床的样本，最后也可以放到三期临床里面去统计。有时候二期临床是可以免掉的。比如在国内做3.3类疫苗，更多的企业会把二三期放到一起。

三期临床其实差别很大。大一点的三期就像HPV，观察的时间长，样本量很大，最终是要看保护效率。但是现在也有一些疫苗我们其实观察的终点是免疫原性，样本量要小很多。比如流感、乙肝成人，基本一年以内就能结束，费用会小很多，这就是为什么大家愿意去开发流感类的疫苗，相对来说临床试验要简单很多。

在国内疫苗临床试验有一个特点，尤其是后期二三期临床，主要是在疾控中心做，这和药品还是有区别的。

HPV疫苗女性接种，男性能不能接种？

HPV病毒除了引起女性的宫颈癌以外，还会引起妇科其他的肿瘤，以及会引起男性的一些生殖系统的肿瘤。除此以外还能引起一些消化道的肿瘤，比如说肝门癌、直肠癌等等，还能引起头颈部的肿瘤，比如舌癌、唇癌等等。也就意味着男性实际上也是HPV疫苗合适的接种者，因为HPV疫苗可及性问题，所以优先女性接种，如果能解决可及性问题，男性也要纳入接种范围，事实上全球有39个国家已经把男性的接种纳入了国家计划免疫，另外还有39 个国家把男性HPV疫苗接种是已经被批准了。所以全球有70多个国家是男同志是可以去接种的。

介绍HPV疫苗全球研发情况、技术类型等各方面

a、宫颈癌与HPV

宫颈癌的发病是和HPV高危型感染它是直接相关的或者基本上是100%相关的，这是它的特殊之处。宫颈癌的发病过程它是一个比较长的过程，HPV高危型的感染是最主要的因素。感染分两种，一种是一过性的，另一种是持续感染。宫颈癌是HPV高危型的持续感染导致，在持续感染过程中，它的基因组会发生整合，它会整合到人的基因组，16和17两个基因持续表达会导致癌细胞的转化，会在局部形成增生、癌前病变。癌前病变又分成一二三级。目前一级很多是可逆的，现在可以不用去干预它，到二级其实它已经有一定的危险征兆。

2006年默沙东的HPV四价疫苗上市

b、所有的HPV疫苗都有一个共同的技术，目前为止所有的HPV疫苗它的抗原结构是类似的，利用它主要的结构蛋白L1。它有自组装的天然特性，它可以形成病毒样颗粒或者类病毒颗粒，免疫原性非常强。HPV疫苗科学上其实它的难度不是很高，只要形成VLP，加上佐剂甚至不加佐剂，它本身都可以诱导出来远高于保护性免疫所需要的阈值。一般认为保护性免疫可能需要的中和抗体低度大概在1000左右，现在的疫苗都可以打出来几万甚至几十万的中和抗体，所以HPV疫苗科学上的难度不是很大。

c、HPV疫苗的开发难点

它的主要难度，主要是时间成本、资金成本，当然它也有技术的门槛，因为它的临床试验是需要收集癌前病变，二级以上癌前病变，需要的样本量还是蛮大。所以HPV疫苗以宫颈癌为适应症的临床，它的三期临床试验通常都要做到1万多人，否则可能需要延长时间。本身他的发病要HPV形成持续感染，再有癌腺病变，需要时间，然后又是需要非常大的样本量的长期观察，三期临床一般是4到5年跨度，差不多6亿人民币的投入，还是非常有挑战的。

而且它的临床试验是目前为止所有的疫苗三期临床效力试验里面最复杂的，技术含量最高的，主要是它临床终点的确认，第一要取到组织，第二个要能够测出它的核酸分型，能够在组织里面检测出来高危型HPV的核酸，看似简单，现场操作要求蛮高。

它的产业化投入其实也是蛮大的，如果按照WHO-PQ的标准设计，达到每年2000万级以上的产能，这样一个厂房它的整个投入可能需要至少七、八亿人民币。

从技术上，现在主要是三种表达系统，从抗原端，用的最多的酵母，其次是大肠杆菌，也有杆状病毒，真核系统有利于VLP形成，在真核系统里面酵母产量是做高的。从实验室到产业化规模连续化生产，酵母是整合型的表达，它相对稳定。原核生物看起来简单，但是到后面难度蛮大的，所以这也是在表达系统的选择方面。

对于能够实现保护性的免疫，铝佐剂是足够的。不管是磷酸铝还是氢氧化铝。HPV疫苗未来的发展方向也面临减针的趋势，如果能把三针变成两针甚至一针，佐剂发挥了很大作用。未来新技术尤其是佐剂对于提高疫苗的普及性，让更多的人去接种，同时提高受试者的依从性，佐剂的作用会变得非常明显。

对新冠未来有哪些预判，包括技术、病毒各方面

一方面，作为冠状病毒，它实际上是人畜共患的病原体。意味着哪怕我们实现了清零。那么隔一段时间，动物界可以感染人的冠状病毒又会回到人间来。所以某种程度上，它会是一个周而复始的过程。另外，全球200多个国家和地区，有一些国家没有防疫措施，意味着哪怕一个国家实现清零以后，只要有航班或者物流，就有可能会让病毒又回到这个国家来。所以这是一个艰巨的持久战。病毒在地球上时间比人类更长，所以我们要有敬畏之心，跟病毒要学会如何正确地去相处，而不是完全尖锐对立的状态。

目前的新冠疫苗只能防重症防死亡，不能防感染。不能防感染的疫苗不是好疫苗，也就意味着我们需要持续地去开发能够防感染的疫苗，最大程度上减少所谓无症状感染者的存在，能够去控制病毒的传播。一是大力的开发具有粘膜免疫功能的疫苗，另外一个维度，就是我们能够去开发一些更加广谱的疫苗，减少注射次数，提高防御的持久力。同时考虑病毒在人与动物之间来去，所以我们还是要扩大流行病学调查的领域，另外从生物进化学和结构生物学包括人工智能，能够利用大数据、信息化的手段，能够去预测一下病毒可能往哪方向去发展。

疫苗是不是好疫苗，有哪些评价标准？

第一，安全性。疫苗它是一类特殊的药品，它和其他的药品最大的区别是它的适用人群是健康人群，所以对于安全性要求就更高一些。

第二，有效性。还有它的药效其实和很多其他的药品其实有一点区别，因为疫苗是通过免疫应答发挥它的作用，包括系统的、黏膜的还有抗体、B细胞还有T细胞。它们的作用是不同的，所以它是一个非常丰富体系。

第三，可及性。因为疫苗它涉及人群是一个非常庞大的，人类从生下来，一直到生命的终结，其实都有对应的一些疫苗产品，在各个年龄阶段，去预防不同种类的病源感染以及它所引发的一些疾病。尤其是低收入的国家，他们对于疫苗，尤其是创新型疫苗，他们获得的机会会非常小。

所以作为一款疫苗，这是我们要综合考虑的三个方面

安全性评价：其实疫苗的安全性评价，它和药品相比其实大部分都是类似的，主要的区别在于，疫苗会评价一些可能和免疫病理相关的一些指标，比如过敏、局部刺激、核酸类疫苗还要考虑到它在组织分布，残留等等。新佐剂评价，可能还会考虑到它的生殖毒性，这些可能都要加做。总体上越新的疫苗，它对安全性的评价会更高。对于已经上市的佐剂，只需要做一些常规的指标。

免疫评价，目前它主要用得最多的两个方面，就是中和抗体和特异性T细胞的检测。

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