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肿瘤干细胞的概念之前提到的很少，那肿瘤也是由肿瘤干细胞一步一步发展而来的吗？

吕万良

肿瘤干细胞

肿瘤

2022-12-02

肿瘤干细胞的概念其实形成是很晚的，到现在里边也有很多乌龙，有的地方是没有干细胞，像肿瘤干细胞，我相信它是有的，只是我们把它叫做肿瘤干细胞。特别是白血病，白血病干细胞肯定临床治疗都用，但是其他疾病还没有干细胞治疗，但是白血病干细胞移植是存在的。肿瘤干细胞概念其实是很晚，它以前不被人认识，包括我早期在学术会讲肿瘤干细胞的时候，学生都不知道我讲的是啥。后来美国抗癌协会其实也认可了肿瘤干细胞概念，但是也有一些乌龙事件，比方心脏干细胞。

现在人类对生物学、对疾病的认识，应该还是比较浮浅的，只看到冰山一角。包括在基因层面，如RNA，过去我们认为它是没有用的，实际上它是有用的，而且功能是不可缺少的。

脂质体的体内命运研究所面临的挑战

顾景凯

脂质体

2022-12-02

1、研究对象复杂，原来我们做小分子药的时候，仅仅关注药物，由于有给药系统，我们就得关注药物、载体粒子和材料。

2、分析方法局限，载体粒子和材料分析困难

3、理论体系不完善，PK等相关理论不再适用

谈一谈一期临床或者零期临床的注意点

刘富鑫

全球临床

临床环节

临床设计

2022-12-15

其实能上一期，基本上药物在动物上安全性和有效性也看到了，但一期我们最主要观察其实是它的安全性跟耐受性。

针对不同的适应症，比如肿瘤和非肿瘤，它临床设计方案上是有差别的，所以核心点是方案设计这块一定要搞清楚。

第二点是一期的时候尽可能收集不同人种的差异，不要放在二三期再去做深度差异，一期就会给指向性你的药物在哪里做会更好。ICH E17提出的新观念，尽可能在早期阶段爬坡阶段就引入不同人种进行考察。ICH还提出要增强患者的多样性，受试者多样性。里面有一点我觉得很好的，对于药效，如果你的药物明显就对健康人没有任何获益的，本来就是试验药物，它有可能会带来一些潜在风险的情况下，其实可以适当的引入患者。引入患者的好处是它本身就是因为疾病本身导致没有药可治，我可以在一期的时候来看它的 PK PD，主要还是安全。这样把你的患者跟健康人进行更多的放大后，可以及早的获得你想得到能不能进到二期的数据。

第三点，还要回归到你药物本身的靶点的机制在哪里，这个靶点的机制决定了你是单一疗法治疗还是末线疗法治疗还是add on，因为像美国很多的药都是add on，它已经有SOC在那放着，我在SOC的基础上，再加上我的疗法让你的基标准法做得更好或者让你的标准方法需要的时间更短，疗效更好。

总之，如果以安全作为最主要核心的指标话，要看你的适应证，要看你怎么爬坡。

零期是用小样本，小剂量，低于15个患者，一般是7到8个患者，给他非常低的剂量，看他的反应，他会尽最早的时候获得人体数据，知道你一期的设计，但是也有人把零期再往前延伸一下动物跟人相互结合的。所以这个对你药物本身的了解或认知。

很多企业在疼痛领域的研发都是想解决传统药物成瘾性的问题，也尝试过NGF、抗体这些方面，但是都失败了。熙源安健做疼痛领域，有什么差异化的策略？

刘富鑫

疼痛领域

2022-12-15

差异化从临床设计上，可能是适应症的差异化，适应人群的差异化，但是往前推应该更多的是分子的作用机上有没有差异化，它在PK上有没有差异化，它的药效上有没有差异化，才能更多地去临床转化。

如果要做差异化，我觉得第一点应该要对疾病有一定的了解。疼痛有两类，一类是伤害刺激疼痛，比如刀割伤、化学物刺激等等，另一类的是神经病因疼痛，如糖尿病足、带状疱疹、HIV等。 2021年的时候，其实国际社会已经对疼痛又加了新的分类，叫可塑性一次性伤害疼痛，第三种疼痛是在前两种疼痛无法解释的情况下产生的新疼痛。

第一种伤害刺激疼痛，它大部分的原因是因为外周伤害感受刺激器受到了伤害刺激，这个伤害刺激可以是炎症、化学物质、机械伤、物理灼伤。当产生刺激的时候，在外周伤害刺激感受器终端就会形成所谓的炎症“汤”，里面包含各种炎症因子，如NGF、TNF、pge2等。所以这些伤害刺激在前端的时候，如果想差异化，就只能是差异化引起这个疾病的病因是什么样子，我的药是不是针对某一种病因能够导致它。

第二种神经类的疼痛，用阿米替林等中枢调控抑制传输的药物。所以要做差异化，其实最先还是要找到差异化这个疾病的分类。

以NGF抑制剂为例，NGF抑制剂其实是个非常大的药物，礼来花了21亿美元，入组18000人，在2021年的时候，FDA 拒绝获批。我看了其中的数据，其实它可以做部分差异化的，如果能把引起RPOA这些人群区分出来是有可能上市的。

做了骨关节痛失败后，又转战做癌症疼痛，礼来做了100患者，里面有两到三个人出现了骨坏死，最终这个项目又停掉了。后面又开发成兽药，最终获批了。

所以差异化我觉得很简单，其实是你要找到最核心的点在哪里，是你的患者可以差异化还是疾病的程度可以差异化还是在前端的靶点就可以差异化，这样你的产品才能做出差异化。

临床异质性很强，同一个疾病，它的发病原因都是不一样的，哪怕有同样的表现，可能不是同样的疾病。比如AD和遗传痴呆症状有重合，但是发病机制不一样，很有可能在一些人群上都可以作为你的靶点来看，但是在药物研发的时候就要把这部分人给区分开，不然就可能失败。

从临床的角度，谈一谈桑枝总生物碱最终能获批，它的价值体现有哪些？

杨红振

全球临床

临床环节

临床设计

2022-12-15

有效、安全、依从性好，这是做临床的三大准则。在糖尿病这块，它的不同靶点的新药，也是按照西药的模式去开发的。

其实我们中药这方面有中药的优势在，西药的单独靶点，它的作用相对会比较强一些，但是它的不良反应也会更多。所以很多时候是疗效和安全的均衡，怎么均衡最好，这是第一点。

第二点，我们很多时候在产品差异化开发的时候要考虑到，我们现在的很多的慢性疾病，实际上它的异质性是特别强的，不管是肿瘤、糖尿病，它的发病特点，发病原因，发病时空的差别实际上都非常大。每一个患者，尽管体现出来的一些症状是类似的，但是可能背后的病因，细节上的差异是非常的。所以从这个角度，用单一靶点的药物针对于异质性很强的疾病，它可能针对部分的患者是有一定疗效的，但是整体上还是有限的。我们通过一些药物的组合，实际上有可能达到更好的疗效。

像桑枝总生物碱三个组合，它实际上是很明确的三个成分组合或者复方。而恰恰每一个都发挥一定的作用，每一个产生的毒性都没这么强，所以从这个角度才真正在临床上能够体现出来，才能真正跟西药比。因为在做三期临床的时候，我们除了跟安慰剂比，也跟西药做了头对头的比较，跟西药比，疗效这块是可以相当，但是安全性比它更好。所以这个结果一出来，不管是CDE还是相关的专家，对这个产品立刻就认可。

因为有不同的成分，所以能够减少单一成分长期服用所造成耐药的情况。其实我们三个成分都是直接从天然的桑枝里提取出来，而且这三个成分的配比都是平移，没有改变。

未来针对异质性很强的慢性疾病，将来组方是大趋势。我们这个产品恰好迎合了这个趋势。