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要实现大幅度提高肿瘤靶向，仿生策略效果会更好

李亚平

仿生策略

肿瘤靶向

2022-12-02

仿生策略有这么几条，第一个是直接用活细胞递送药物，比如单核细胞；第二个是用细胞膜，第三个直接用体内的一些生物材料，比如白蛋白、脂蛋白等等。

肿瘤靶向，第一步是如何到达肿瘤组织，有很多策略像PEG化，被动靶向等等，确实也可以到那去，但是如何进入实体瘤深部也很重要。我们发现如果用仿生策略，它能够进入深部，能够提高十几倍，原来不超过85个微米，现在可以到1000个微米以上。如果不能进入深部，效果会大打折扣。

同样大小，如果用细胞囊泡和纳米颗粒比，囊泡能进入得很深，而纳米颗粒就进不了那么深。囊泡之间它可以发生物质交换，更利于从细胞间隙往里面去，是有什么动力，还要深入的研究，但效果很明显。所以我觉得从精准递送，提高肿瘤靶向性角度，现在目前看来，仿生策略效果会更好。

靶向是一个很困难的事情，现在实际上不存在特异性靶向

吕万良

特异性靶向

2022-12-02

因为它在肿瘤细胞上表达它在正常细胞也是表达的。要做到完全特异性，是做不到的。我们要把原料药的靶向和制剂载体的靶向，这两个靶向的概念要区分一下。

原料药肯定是靶向的。像阿司匹林，它的靶点还是不清晰的，但是它作用很强，所有的药物都是有靶点的，它没有靶点，没有作用靶点它是不能起效的，所以它们的原料药是靶向。

制剂靶向是利用载体的靶向，同时也利用原料药的靶向。载体的靶向没有特异性，但不代表我们不可以作为它肿瘤部位的高表达。我们现在谈的制剂靶向，利用外边包的制剂来进行靶向，就有配体靶向、受体靶向。虽然做不到绝对的特异性，但是它还是有高度的富集，在病变部位还是有富集的，除了肿瘤以外，炎症像弱酸富集在靶向都是可以利用的。

靶向有物理靶向，化学靶向，手动靶向，但多数都是被动靶向。LNP就是典型的被动靶向，过去认为被动靶向没有用，LNP在疫苗上一下子被炒火了，实际上就是个阳离子脂质体。靶向要做到绝对特异性是做不到的，但是能富集还是能做到的。

SNP精准靶向，有多少能到靶器官，多少能进入细胞里面？在释放过程中有多少比例？

李亚平

细胞

2022-12-02

精准递送，靶向递送，到现在为止还是一个相对的。现在的抗肿瘤药物，无论是采用递送系统的，还是小分子直接打的，有一篇综述，我看了最高的都不到2%，大部分都在1%以下。即使加了LNP，想到达肿瘤组织的靶向性也就这个样子。

我们现在的提高是相对。我们最近的研究采用仿生的策略，比如用LY6C活细胞来递送，它有一种天然的趋向性，肿瘤组织对它有招募特性，这种可以把肿瘤组织靶向性提高15倍。如果这个药原来只有零点几，提高15倍也不多。如果把它提高几十倍，我认为现在确实还是梦想，我们精准递送只是在原来的基础上提高多少倍，十几倍已经很好了。而且越是原来靶向效率越低的，提高的倍速就越大，这是精准递送。

国内外说的精准医学，我认为只是比原来有提高。举一个简单例子，难溶性药物的体内递送效力，算是一个世界性的难题。要真正打进血管里面的药，有百分之几十能够达到肿瘤组织，那才是突破。所以本质上就是递送问题，为什么药物带来那么严重的副作用，因为它大部分没有到达真正的作用部位，这也是我们做递送系统的人深深的责任，我们希望在这方面有所突破。

核酸药物有多少比例能进入细胞质？

顾景凯

细胞质

核酸药物

2022-12-02

如果不用递送系统，直接打入mRNA，大概1/100000能到细胞质。

现在新冠和辉瑞，目前认为做的最好的两个LNP，根据它们公开的数据，这个东西能导入到细胞质，翻译成蛋白的量，就是mRNA进到细胞里面大概是1%-2%。mRNA现在的递送效率只有1%-2%，这种效率对于蛋白替代疗法是做不到，还得加1000 倍左右。所以我们要把体内命运搞清，未来是不是能把效率提高，还是1%-2%就是天花板。我们要知道体内命运可能为设计者提供很好的依据来改进。

我们一般都是围绕精准到哪个靶点或者到细胞质内，那在递送过程中它经历了什么，整个靶向性现在做到什么样的程度？

顾景凯

细胞质

递送

靶点

2022-12-02

关于靶向这块，尤其现在我们大部分药物都是跟靶点相互作用的。最早靶向，大家可能都从小分子来做，特别现在有好多小分子靶向药物。过去特别还有一类药，比如像阿司匹林、氯吡格雷、紫杉醇，这类产品事实上也都是跟靶点相互作用的。

当时我们做血药浓度监测，这是最早药代动力学诞生的时候，默认了血药浓度能代表组织或者靶点处或者细胞内的药物浓度。测血药浓度高，就认为在组织或靶点处的药物浓度高。当时由于检测仪器的灵敏度不行，选择性不行，做血药浓度就很不得了。

现在越来越发现好多靶点处起作用的药物，特别是共价结合的，它往往血药浓度和靶点处或细胞内的药物浓度非常大的不相关，也就是非线性的药代动力学。

事实上，靶点处的药物还有很多，比如像紫杉醇，它是微管靶向性药物，共价结合，血里测不到，但是微管处的药物浓度还很高，而且这种药个体差异还大，还有耐药性，人和人之间差距很大，这时候测靶点处药物浓度是最好，但是不现实。

还有一类药，血液循环系统这类药物，比如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞诺、普拉格雷等药也是一样，血药浓度测不到。特别共价抑制剂，血小板更新一次7到10天，我们测氯吡格雷活性代谢产物，可能就测48小时，再也测不到。事实上，在靶点处共架结合的东西还在，它要被清除，都是血小板7-10天更新一次的时候，它才随之而清除。因此我觉得像这类药物，测血药浓度来间接反映靶点处的药物浓度，会带有很大的不相关性。

所以我也想提出个概念，就是靶点药动学或者受体药动学，或者是靶点的占有率，尤其对于作用血液循环系统的移动靶点，未来我们做起来可能会更好，我们实验室也在做工作。

用的同样是氯吡格雷，CYP2C19酶也都没有抵抗，为什么差异会这么大？有的人吃了不好用，有的人吃了出血，所以血药浓度和靶点处的药物浓度关联性是非常重要的，关注靶点处的占有率或者是浓度或者是靶点药动学、靶点药物浓度分析，可能未来对流动型的靶点毒理和药理学支持会非常大的，因为现在不相关联。