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核药的半衰期

谢少峰

核药

2022-12-09

核素有自己的半衰期，抗体在血液中的排除，它也有一定的时间，所以核素药物总的半衰期是综合核素和靶点抗体或者小分子综合起来的半衰期。

关于核药的多靶点创新，它是怎样的逻辑？

谢少峰

多靶点创新

核药

2022-12-09

核素跟ADC有点不一样，核素也不一定要内吞，因为核素它的路径，可以有几个分子，几十个分子。我们多靶点，其实我们要实现的是在细胞膜表面一些靶点的协同作用。当然要起到我们想要的协同作用。我们是利用结构生物学对各种靶点的认知和甚至于靶点片段的认知来设计有协同作用的抗体。所以我们需要选择能够有相互作用的一些抗体或者片段来设计抗体。

ADC与RDC在靶向性等方面对比

余海华

RDC

ADC

2022-12-09

从分子形式来讲，其实RDC、ADC、PDC或者SMDC，它都是一样的，都是由三个部分组成靶向部分、linker加上它的治疗效果的毒素或者核素也好。虽然形态一样，但是开发的逻辑是完全不一样的。ADC其实经过这么多年的开发，其实上市的品种也不少，它的过程包括靶向，跟核素偶联药物是一样的，它都是递送，最后要结合、内吞、释放，这是ADC药物的过程。核素就有所差异了，因为核素药物的射线它是有距离的，比如α核素，它的距离可能两个细胞左右， β射线可能长一点，五六个细胞，所以这个距离其实给大家带来了一个很好的方便度。

核素药物一定要内吞，它可以结合到肿瘤细胞的表面或者递送到肿瘤内部能达到我们核素射线范畴之内的距离，这样我们的射线就能产生效果，如引起DNA的断裂也好，单键双键等等这系列的后续的反应。所以这是与ADC最大的差异，这样会带来一个好处，未来你选择靶点的时候，其实束缚的地方就变少了。

其实核素的疗效，我觉得大家可能不需要太担心，需要担心的可能是它的毒副作用，你要取得很好的平衡。核素在递送过程中跟ADC不一样，因为ADC不能脱毒素，但是RDC在正常递送过程中它也是会带来效应的，如何平衡它未来在肿瘤或者成像过程中产生效果的同时需要考虑递送过程中带来的不利方面，这是一个考验。

从质量要求上，各方面点评一下LNP相关的内容，现在到什么程度？

顾景凯

LNP

2022-12-02

事实上大家在报的时候都提到了这个问题。LNP的体内命运怎么样？LNP里边有两个外源的脂质，PEG化脂质和可电离脂质。实际上，当时人们一直都关注这两件事，但疫苗领域因为太特殊，过去一代、二代都不需要做药代，三代疫苗恰恰它是用脂质纳米粒的载体，而且这个载体里边更重要的是它有可电离脂质，它可能比我们传统的脂质体、胶束产生的不可预知的毒副反应更多。

现在从披露的数据看，不管是辉瑞还是Moderna，他们仅仅做了静脉给药，肌肉给药做了一点点。我不知道是出于什么考虑，是不是灵敏度不够？反正没有系统做。我们做了将近两年左右，刚刚也有突破。他们两家的外源脂质，单纯做这两种材料还是半衰期差距挺多的。北京键凯的两种材料我们也做了，也是跟他们差距非常大的。这种差异是不是组成LNP的材料带来的差异，包括毒副作用、免疫效果、存在时间等等。

我最希望把像脂质体、胶束那样把LNP弄清楚，LNP现在看可能也是个好事。我们现在做起来，LNP处理起来可能要比脂质体还好处理一点，就是保证LNP粒子的完整性。所以我们现在粒子和材料之间在血里面，现在做得不错。我今天也展示那条曲线了，方法学可行性现在OK了，做粒子动力学没有问题，做材料动力学也没有问题。

另一块是PEG化脂质，PEG化脂质窘境，多了不行，少了不行，有人说最好在5-10分钟，15分钟打完以后掉下来，掉的越多越好。另外还有PEG长度，现在用的都是2000，那能不能再长点或者短点？还有PEG的密度，加的量，有的说2%、3%好，有的说6%好。所有这些事儿，我觉得都是关注到它，一个是转染效率的问题，还有一个是稳定性的问题，第三个可能还有过敏反应的问题等等。

纳米药物在药代或分析里最关注的就是完整性，到底是粒子状态还是材料状态，是包裹在粒子里的API还是跑出来裸的API。我觉得体内命运要搞清确实不容易，我们还得往前走。现在我们反正是在血里面没有问题，组织里做这两种状态没有问题。做PEG化脂质呈插入粒子和掉下来的，加上粒子状态的可得离子质和粒子解聚，或者解组状后变成分子状态。我们现在这两种状态都能做。如果把这些事如果搞清楚了，特别肌肉注射以后，能不能非肝脾靶向。

LNP如果要达到更高的递送效率，更精准的靶向，在LNP设计方面给大家有什么建议？

李亚平

LNP

递送

2022-12-02

LNP看靶向哪个部位，如果是肝内给药，GalNAc的效果远远好于LNP。如果做肿瘤靶向，我认为现在的LNP技术，从肝外的角度还是靠被动靶向，它还是非常有限的，所以要对它进行进一步的修饰或者我们在LNP的表面再进行一些靶向性的修饰，可能能够逐渐提高它的靶向效果。

我们可以把LNP包裹到活细胞里面，外面包裹工程化的细胞膜囊，靶向效果可以得到大幅的提高，最好的结果可以提高27倍。另外，如果要增加渗透性，还需要深入地研究。

LNP，现在做的最成功的是mRNA疫苗，它是肌肉注射并不是静脉给药。我们现在的核酸药物，mRNA疫苗之类的，现在也是一代一代的研究。第一代，用磷脂，从靶向性、释放行为，都受到很大的限制。第二代，在表面弄弄，还是不够的。最近也有接个抗体，现在有人做ADC，把毒素包裹在LNP里面，再和抗体偶联，提高它的靶向性，但是效果还有进一步提高。

所以我觉得LNP如果要肝外给药，静脉给药到达肿瘤组织，提高它的靶向性，可以开发一代二代三代四代，现在仿生也可以到第三代到第四代，今后还能提高多少，需要靠大家共同的努力。